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学术来源于生活
加拿大玛格丽特公主癌症中心的Sumaiyah K. Rehman教授近年来致力于研究乳腺癌和粘膜乳头状室囊膜瘤的发生与发展。随着研究的深入Sumaiyah K. Rehman教授渐渐发现，癌细胞在经历化疗和靶向药物治疗阶段时，经常会呈现耐受状态，以至于以上的治疗手段对某些患者并不十分有效。
为此，他试图寻找癌细胞对化疗药物和靶向药物耐受的原因及机制，希望通过干预此耐受现象从而增加癌症的治愈率和患者的生存率。
近日，Sumaiyah K. Rehman教授以第一作者在世界顶级期刊Cell中发表了“Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy”一文，发现了癌细胞利用持续药物耐受性以逃避化疗和靶向药物追击的发生机制，并找到了对应的干预措施！
大多数动物在恶劣环境中可进入休眠和滞育等生存方式，通过减少能量消耗保守生存。那么发生耐药持久性的癌细胞是否就是通过进入类似休眠的状态，才得以在化疗引起的压力环境中低调生存呢? 非遗传过程驱动的药物耐受性被公认为是癌症治疗成功的主要障碍，它同时也是肿瘤非遗传异质性领域的关键角色，主要表现为癌细胞静止或缓慢循环。
首先，作者为确定标准化疗手段对异种移植肿瘤生长的影响，使用了免疫缺陷小鼠(非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷)来源的结直肠癌样本，建立了一个可产生耐药持久性状态的肿瘤稳健模型，并采用最大耐受剂量对小鼠进行标准化疗方案治疗结直肠癌。
在小鼠接受治疗的8周内，肿瘤大小始终保持稳定，然而当治疗停止时，肿瘤开始恢复再生，并且再生的肿瘤对再次进行的治疗依然敏感。这种现象模拟了医生在临床中常见且难治愈的肿瘤病例。
作者尝试用克隆动力学来探讨体内耐药持久性状态的发生过程，并采用条形码策略来跟踪肿瘤内的单个细胞，结果发现化疗诱导的肿瘤细胞耐药持久性状态与克隆复杂性没有关联。
那么，观察到的克隆产量变化是否得以归因于某些克隆具有的选择性生长优势呢?为了解决这个问题，作者利用数学模型进行分析发现，肿瘤细胞具有形成耐药持久性的同等能力，还可以随时进入或退出耐药持久性状态!
作者为了深入了解化疗药物诱导耐药持久性状态的基础机制，对癌细胞进行了RNA测序。根据实验结果发现，当肿瘤细胞发生耐药持久性现象时，有1,165个基因发生上调，同时伴随928个的基因下调。
这些改变导致了耐药持久性细胞可被化疗药物诱导为可逆状态，但与经典的不可逆耐药性无关，肿瘤细胞也因此具备了进入耐药持久性状态生存的等强能力，这促使作者继续深入研究肿瘤细胞是如何利用进化保守机制，在化疗暴露环境所带来的压力中得以生存。
耐药持久性诱导的下调通路和关键细胞的生长过程均再现了胚胎发育暂停现象，也被称为滞育，这是一种在不利环境条件下发生的短暂发育停滞现象。作者的发现证实了化疗药物诱导的耐药持久性处于可逆状态，同时与胚胎滞育具有广泛的转录相似性。
接下来，作者使用化疗药物处理CRC肿瘤细胞，以便在体外研究耐药持久性现象的生物学变化。
实验结果表明，体外与体内实验均发生了相似的滞育囊胚现象，即体外化疗药物处理的培养物在耐药持久性状态下也通过缓慢循环使肿瘤细胞进入类滞育状态，以抗衡化疗带来的生存压力。
为了寻找耐药持久性现象形成的特定通路，以便找到对应的干预措施，选用了RNA-seq的实验方法寻找其形成机制。
作者发现在滞育样的耐药持久性状态下，肿瘤的mTOR通路呈显著下调趋势，且mTORC1/2抑制剂能够显著抑制癌细胞的生长，但细胞凋亡没有增加。当mTOR抑制剂停止使用后，癌细胞又开始恢复生长，这一发现表明mTOR通路参与了癌细胞的耐药持久性。
作者还发现处于类滞育耐药持久性状态肿瘤细胞的自噬基因显著上调，且多种自噬途径介质的基因表达显著增加。这些数据表明，癌细胞的滞育样耐药持久性状态依赖于自噬基因的上调，可喜的是，自噬抑制剂可抑制此类现象。
由于在动物模型中提取的急性淋巴细胞白血病、前列腺癌和黑色素瘤癌细胞均类似于滞育样耐药持久性状态的肿瘤，为区分不同耐药状态的肿瘤，作者随后对这些癌细胞进行了预后分层，通过自噬评分高与低对患者进行分类，对于那些高滞育或高自噬评分的患者认定为难治性肿瘤细胞。
至此，作者发现了肿瘤细胞的另一狡猾技能—“休眠”，即肿瘤细胞面对化疗突袭时，耐药持久性这一发育保守程序开始激活，使肿瘤细胞在此恶劣环境中滞育，并得以生存，等到“敌人”放松警惕时，再伺机出动！
不过利用抑制自噬的小分子化合物可以瓦解癌细胞，随后再利用化疗药物就能够彻底抑制癌细胞的繁殖！
以上就是这篇文章的简单介绍，其实临床中很多治疗手段都来源于生活，动物通过休眠可以抵御寒冷，科学家就想到癌细胞对化疗不敏感时是否也利用了类似的生存方法，找到了治疗顽固癌细胞的又一有效策略，可见科技来源于生活，同时造福于人类。
作者的这一力作也提示我们要留意生活，或许很多疑难杂症并不像人们想象的那样难以治愈！
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