浸润性乳腺癌治疗新希望

　　许多浸润性乳腺癌细胞表面有很多人类表皮生长因子受体2（HER2），这将导致癌细胞不受控制地生长扩散。有多种抗体如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以识别HER2，这在乳腺癌治疗中已经使用多年。然而，有些情况下这些抗体不能杀死癌细胞。相反，癌细胞可以使自己处于休眠状态，这样癌细胞在任何时间里都可以自由生长复制。为什么有时抗体治疗对乳腺癌细胞无效呢？

　　2016年6月3日，英国《自然·通讯》杂志在线发表瑞士苏黎世大学的研究报告，发现了为什么这些抗体只是减缓肿瘤的生长，而不能杀死癌细胞。HER2同时使用数个信号通路传递给癌细胞进行生长和分裂，但到目前为止抗体只能阻止其中一个信号通路，而其他信号通路仍然可以继续工作。最重要的开放通路会通过中央枢纽RAS蛋白质重新激活HER2发出的生长信号，随后抗体就失去效果，癌细胞继续扩散。

　　该研究已经发现有效解决方案，可关掉癌症细胞HER2同一时间内释放的所有信号。该研究设计了一种蛋白质化合物，以特定方式同时结合自身到两个HER2之间并改变其空间结构，这种受体弯曲阻止任何传输到癌细胞内部的生长信号，最后导致癌细胞死亡。另一个优点是该蛋白质选择性作用于癌细胞，这可确保有效杀死癌细胞但健康细胞完好无损。例如，新型蛋白质化合物会遏制小鼠肿瘤细胞生长但对小鼠健康无害。

　　这种非常有效的新型蛋白质化合物活性成分由几个重复蛋白质组成，易于生产，生物化学实验室正在开发和创造非常相似的新药，并尽快通过临床试验在患者中测试这种新药功能。因此，既然已经确定了HER2相关癌细胞的致命点，那么未来治疗浸润性肿瘤类型的乳腺癌会更有希望。

Nat Commun. 2016 Jun 3;7:11672.

Intermolecular biparatopic trapping of ErbB2 prevents compensatory activation of PI3K/AKT via RAS-p110 crosstalk.

Tamaskovic R, Schwill M, Nagy-Davidescu G, Jost C, Schaefer DC, Verdurmen WP, Schaefer JV, Honegger A, Plückthun A.

University of Zurich, Winterthurerstr. 190, Zurich 8057, Switzerland.

Compensatory mechanisms, such as relief of AKT-ErbB3-negative feedback, are known to desensitize ErbB2-dependent tumours to targeted therapy. Here we describe an adaptation mechanism leading to reactivation of the PI3K/AKT pathway during trastuzumab treatment, which occurs independently of ErbB3 re-phosphorylation. This signalling bypass of phospho-ErbB3 operates in ErbB2-overexpressing cells via RAS-PI3K crosstalk and is attributable to active ErbB2 homodimers. As demonstrated by dual blockade of ErbB2/RAS and ErbB3 by means of pharmacological inhibition, RNA interference or by specific protein binders obstructing the RAS-p110α interaction, both routes must be blocked to prevent reactivation of the PI3K/AKT pathway. Applying these general principles, we developed biparatopic designed ankyrin repeat proteins (DARPins) trapping ErbB2 in a dimerization-incompetent state, which entail pan-ErbB inhibition and a permanent OFF state in the oncogenic signalling, thereby triggering extensive apoptosis in ErbB2-addicted tumours. Thus, these novel insights into mechanisms underlying network robustness provide a guide for overcoming adaptation response to ErbB2/ErbB3-targeted therapy.

PMID: 27255951

DOI: 10.1038/ncomms11672