2017年5月，牛津大学出版社旗下美国《国家癌症研究所杂志》将正式发表旧金山加利福尼亚大学、新墨西哥州立大学、加利福尼亚太平洋医疗中心、戴维斯加利福尼亚大学、华盛顿州集团医疗协作组织起草的国家癌症研究所乳腺癌监测联盟（BCSC）研究报告，明确了女性年龄、体重、绝经状态、雌激素受体亚型对乳腺癌风险的影响。
某些乳腺癌细胞有一种特殊受体，能够结合雌激素，促进乳腺癌细胞生长。雌激素受体阳性乳腺癌细胞有能够结合雌激素的受体，而雌激素受体阴性乳腺癌细胞则无该受体。利用激素疗法进行一级预防能够阻断雌激素在乳腺组织中的效应，因此乳腺细胞就不会接收来自雌激素的信号而生长繁殖。激素疗法能够降低个体患雌激素阳性乳腺癌的风险，因此明确哪些女性患某种乳腺癌亚型的风险较高，对于利用激素疗法进行干预尤为重要。
既往很多研究都检测了乳腺癌发生风险因素在乳腺癌总体发病风险中的作用，其中某些检测雌激素受体乳腺癌亚型风险因素的研究规模较小，而且研究结果不一致。
本研究共入组1279443位参与乳腺癌监测联盟（BCSC）的35～74岁女性（其中分别有14969位、3617位发生雌激素受体阳性、阴性浸润性乳腺癌），检测了常见的乳腺癌风险因素在个体患雌激素受体阳性和阴性乳腺癌中所发挥的关键作用。该大规模前瞻研究根据女性的年龄和绝经状态分析与雌激素受体阳性和阴性相关的流行病学风险致病因素。
结果发现：雌激素受体阳性女性发生乳腺癌的风险较高。对于40岁女性，与之前未活检者相比，雌激素受体阳性、阴性的非增生性病变风险分别为1.53、1.26倍，增生性无异型病变风险分别为1.63、1.41倍，增生性异型（非典型）病变风险分别为4.47、0.20倍（95%置信区间分别为：1.30～1.81、0.90～1.76、1.23～2.17、0.78～2.57、2.88～6.96、0.02～2.51）。对于35、40、50岁女性，雌激素受体阳性与阴性相比，良性增生风险较高（沃尔德检验P值分别为：0.04、0.04、0.06）。
超重（体重身高指数≥25kg/m²）或肥胖（体重身高指数≥30kg/m²）女性，患雌激素受体阳性、阴性乳腺癌的风险也较高。绝经前或绝经期的肥胖或超重女性，患雌激素受体阴性乳腺癌的风险相对较高。在绝经前或绝经期女性中，雌激素受体阴性与阳性相比，体重指数的相关性更强（肥胖II/III级与正常体重的风险比分别为：1.52、1.21，95%置信区间分别为：1.19～1.94、1.08～1.36）。体重身高指数高也增加了绝经后激素使用者（沃尔德检验P值：0.15）和非使用者（沃尔德检验P值：0.08）的雌激素受体阳性和阴性乳腺癌风险。
一级亲属的乳腺癌家族史、良性乳腺疾病以及乳腺密度都会增加个体患雌激素受体阳性和阴性侵袭性乳腺癌的风险，但是这种疾病发病风险因年龄而发生变化。所有年龄的种族或民族均与雌激素受体亚型有相关性（P＜0.001）。
既往研究结果表明，超重或肥胖的绝经前女性个体患绝经前乳腺癌的风险不会增加，因为对体重的测定往往与诊断时间非常接近。本研究发现，肥胖或超重的绝经前女性个体在未来10年患乳腺癌的风险较高，而且患雌激素受体阴性乳腺癌的风险更高，此类乳腺癌往往难以治疗。
超重或肥胖的绝经期女性循环雌激素水平增加，这会促进乳腺肿瘤生长，而绝经前的超重或肥胖女性血液胰岛素或胰岛素样生长因子水平较高，同时机体慢性轻度炎性程度也较高，肥胖所致相关机制可能是女性乳腺癌风险增加的主要原因。
应当鼓励超重或肥胖的（绝经前、绝经期或绝经后）女性减肥，进行日常规律锻炼，保持理想体重，对于有效降低个体乳腺癌风险至关重要。
乳腺活检发现良性增生病变，往往患雌激素受体阳性乳腺癌的风险较高，利用本研究开发的风险模型，能够计算患者的5年乳腺癌发病风险，如果大于3%，或许就应当采取一定预防措施，例如激素疗法。
本研究为深入研究乳腺癌发病机制提供了新的线索，也为明确雌激素受体阳性和阴性乳腺癌发病风险增加因素提供了新的线索，同时为未来开发新型疗法预防或阻断乳腺癌发生提供了新的线索和希望。
J Natl Cancer Inst. 2017 May;109(5):djw276.
Risk Factors That Increase Risk of Estrogen Receptor-Positive and -Negative Breast Cancer.
Kerlikowske K, Gard CC, Tice JA, Ziv E, Cummings SR, Miglioretti DL; Breast Cancer Surveillance Consortium.
University of California, San Francisco, San Francisco, CA; New Mexico State University, Las Cruces, NM; California Pacific Medical Center Research Institute, San Francisco, CA; University of California, Davis, Davis, CA; Group Health Research Institute, Group Health Cooperative, Seattle, WA.
BACKGROUND: Risk factors may differentially influence development of estrogen receptor (ER)-positive vs -negative breast cancer. We examined associations with strong, prevalent risk factors by ER subtype.
METHODS: Of 1 279 443 women age 35 to 74 years participating in the Breast Cancer Surveillance Consortium, 14 969 developed ER-positive and 3617 developed ER-negative invasive breast cancer. We calculated hazard ratios (HRs) using Cox regression and compared ER subtype hazard ratios at representative ages or by menopausal status using Wald tests. All statistical tests were two-sided.
RESULTS: For women age 40 years, compared with no prior biopsy, ER-positive vs ER-negative HRs were 1.53 (95% CI = 1.30 to 1.81) vs 1.26 (95% CI = 0.90 to 1.76) for nonproliferative disease, 1.63 (95% CI = 1.23 to 2.17) vs 1.41 (95% CI = 0.78 to 2.57) for proliferative disease without atypia, and 4.47 (95% CI = 2.88 to 6.96) vs 0.20 (95% CI = 0.02 to 2.51) for proliferative disease with atypia. Benign disease proliferation risk was stronger for ER-positive than ER-negative cancer for women age 35 years (Wald P = .04), age 40 years (Wald P = .04), and age 50 years (Wald P = .06). Among pre/perimenopausal women, body mass index (BMI) had a stronger association with ER-negative than ER-positive cancer (obese II/III vs. normal weight: HR = 1.52, 95% CI = 1.19 to 1.94; vs 1.21, 95% CI = 1.08 to 1.36). Increasing BMI similarly increased ER-positive and ER-negative cancer risk among postmenopausal hormone users (Wald P = .15) and nonusers (Wald P = .08). Associations with ER subtype varied by race/ethnicity across all ages (P < .001) and by family history of breast cancer and breast density for specific ages.
CONCLUSIONS: Strength of risk factor associations differed by ER subtype. Separate risk models for ER subtypes may improve identification of women for targeted prevention strategies.
PMID: 28040694
PII: djw276
DOI: 10.1093/jnci/djw276
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