2017年2月13日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所、墨尔本大学、皇家墨尔本医院、彼得·麦卡伦癌症中心的研究报告，利用先进的细胞学、生物信息学、成像技术，发现一种长寿命的乳腺干细胞亚型与妊娠期间乳腺生长有关，能够对卵巢激素（孕激素和雌激素）产生应答，与一种高风险三阴性乳腺癌有相关性。
本研究是一项为期20年计划一部分，该计划旨在揭示乳腺如何从干细胞发展以及乳腺癌如何从干细胞和乳腺组织中发生，通过定义具有不同功能的干细胞亚型，在早期发现乳腺干细胞的基础上开展。
当观察与这些干细胞相关的基因时，可以区分干细胞亚型。既往乳腺干细胞研究已经发现具有不同功能的干细胞亚型，本研究观察了这些干细胞表达的基因，发现根据两个编码基因（TSP8、LGR5）表达情况可以对干细胞亚型进行区分，根据这两个蛋白在细胞表面的表达水平，可以将干细胞分为三个不同的亚型。
四次穿膜蛋白（tetraspanin，TSP）是一种蛋白质超家族，其名称来自tetra＋span＋protein的组合。该超家族成员很多，如质膜中CD9、CD18、CD81和CD151等；也存在于溶酶体膜中，如溶酶体相关膜蛋白。
富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体（leucine rich repeat G-protein coupled receptor，LGR）是一种富含亮氨酸重复序列、与三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。富含亮氨酸重复序列存在于血小板表面多种糖蛋白（如CD42a、CD42b、CD42c）和Toll样受体（TLR）胞外区，参与蛋白质与蛋白质间相互作用，介导血小板黏附、活化和凝血，参与固有免疫。G蛋白偶联受体含有7个穿膜区，是迄今发现的最大的受体超家族，其成员有1000多个，与配体结合后通过激活所偶联的G蛋白，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。
本研究利用包括三维成像在内的先进技术发现三个亚型干细胞定位于乳房的不同位置，发挥的功能也不同。
本研究对TSP8和LGR5都高表达的干细胞亚型进行了重点研究，这群细胞位于乳房的乳头附近区域，这些干细胞在正常情况下处于休眠状态，终生保持在原地，但是当受到孕激素和雌激素的刺激时，就会被唤醒，迅速生成新的乳腺细胞。
本研究还发现TSP8和LGR5高表达的干细胞与三阴性乳腺癌的密封蛋白低表达亚型存在许多类似之处。
密封蛋白（claudin）是一种构成紧密连接的小分子穿膜蛋白，分子量为20～27kDa。上皮细胞顶端侧面质膜中的封闭蛋白和密封蛋白在细胞间构成密封连接。两膜之间不留空隙，使胞外物质不能通过。密封蛋白低表达型乳腺癌具有三阴性乳腺癌的普遍特征，还具有高浸润性、高度转移能力的特征。
与其他类型乳腺癌相比，密封蛋白低表达亚型的三阴性乳腺癌治疗后的复发风险很高，导致患者预后较差。
本研究结果能够用于深入理解长寿命的干细胞如何形成癌症，为乳腺癌患者找到更好的治疗方法。
Nat Cell Biol. 2017 Feb 13. [Epub ahead of print]
Identification of quiescent and spatially restricted mammary stem cells that are hormone responsive.
Fu NY, Rios AC, Pal B, Law CW, Jamieson P, Liu R, Vaillant F, Jackling F, Liu KH, Smyth GK, Lindeman GJ, Ritchie ME, Visvader JE.
The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria 3052, Australia; The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia; The Royal Melbourne Hospital and Peter MacCallum Cancer Centre, Parkville, Victoria 3050, Australia.
Despite accumulating evidence for a mammary differentiation hierarchy, the basal compartment comprising stem cells remains poorly characterized. Through gene expression profiling of Lgr5+ basal epithelial cells, we identify a new marker, Tetraspanin8 (Tspan8). Fractionation based on Tspan8 and Lgr5 expression uncovered three distinct mammary stem cell (MaSC) subsets in the adult mammary gland. These exist in a largely quiescent state but differ in their reconstituting ability, spatial localization, and their molecular and epigenetic signatures. Interestingly, the deeply quiescent MaSC subset (Lgr5+Tspan8hi) resides within the proximal region throughout life, and has a transcriptome strikingly similar to that of claudin-low tumours. Lgr5+Tspan8hi cells appear to originate from the embryonic mammary primordia before switching to a quiescent state postnatally but can be activated by ovarian hormones. Our findings reveal an unexpected degree of complexity within the adult MaSC compartment and identify a dormant subset poised for activation in response to physiological stimuli.
PMID: 28192422
DOI: 10.1038/ncb3471
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