由于雌激素受体（ER）阳性乳腺癌经常发现PIK3CA突变激活，而PIK3CA是编码磷脂酰肌醇-3-羟激酶α（PI3Kα）的基因，故PI3Kα抑制剂对PIK3CA突变激活的ER阳性乳腺癌患者有效。但是，PI3Kα抑制剂耐药使该疗法效果受到限制。使用PI3Kα抑制剂后，发现各种受ER调节的基因表达增加，需要联合ER抗体抑制这些基因表达，因此ER抗体联合PI3Kα抑制剂用于治疗ER阳性乳腺癌患者疗效较好。然而，为什么PI3Kα抑制剂会激活ER依赖性转录的强大代偿性增加？
2017年3月24日，美国科学促进会《科学》杂志正式发表纽约斯隆凯特林癌症中心、旧金山加利福尼亚大学、波士顿达纳法伯癌症研究所、以色列内盖夫本古里安大学的研究报告，发现了抑制PI3Kα后导致ER激活的染色质机制。
该研究发现ER阳性乳腺癌细胞株使用PI3Kα抑制剂后，有更多ER结合在染色体上，从而增强下游基因转录。原来，使用PI3Kα抑制剂后，造成一定程度的染色质结构变化，使更多DNA暴露出来，从而结合更多转录因子。造成该染色质结构变化的原因是组蛋白H3第4赖氨酸甲基转移酶（KMT2D）活性增强，其作用是去除染色质特定位点的甲基，从而使DNA从组蛋白绑定解开部分，以供转录因子结合转录基因。此类KMT2D原本受到PI3Kα信号通路AKT蛋白的抑制，当使用PI3Kα抑制剂后，AKT活性下降，从而使KMT2D功能增强。此外，如果通过基因编辑方法抑制KMT2D，能够抑制ER所调控的基因表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
该研究揭示了抑制PI3Kα信号通路对乳腺癌细胞基因组的结构调整，阐明了KMT2D促进癌细胞增殖生长以及对PI3Kα抑制剂耐药的分子机制，为下一步新的治疗方案提供了理论基础。
美国科学促进会（AAAS）创建于1848年9月20日，是世界最大的非营利科学组织，下设21个专业分会，所涉包括数学、物理学、化学、天文学、地理学、生物学等自然科学学科，现有265个分支机构和1000万成员。代表科学研究最高学术水平之一的《科学》杂志是该会的出版物，世界许多重大研究成果都是首先在《科学》上发表并影响全世界。
Science. 2017 Mar 24;355(6331):1324-1330.
PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D.
Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; University of California-San Francisco, San Francisco, CA, USA; Ben-Gurion University of the Negev, Beer-Sheva, Israel; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.
Activating mutations in PIK3CA, the gene encoding phosphoinositide-(3)-kinase α (PI3Kα), are frequently found in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer. PI3Kα inhibitors, now in late-stage clinical development, elicit a robust compensatory increase in ER-dependent transcription that limits therapeutic efficacy. We investigated the chromatin-based mechanisms leading to the activation of ER upon PI3Kα inhibition. We found that PI3Kα inhibition mediates an open chromatin state at the ER target loci in breast cancer models and clinical samples. KMT2D, a histone H3 lysine 4 methyltransferase, is required for FOXA1, PBX1, and ER recruitment and activation. AKT binds and phosphorylates KMT2D, attenuating methyltransferase activity and ER function, whereas PI3Kα inhibition enhances KMT2D activity. These findings uncover a mechanism that controls the activation of ER by the posttranslational modification of epigenetic regulators, providing a rationale for epigenetic therapy in ER-positive breast cancer.
PMID: 28336670
DOI: 10.1126/science.aah6893
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