乳腺癌瘦素信号通路研究进展

王林，王维，赵曼，黄嫄

西安市第一医院

西安市儿童医院

　　肥胖患者体内高浓度的瘦素（瘦蛋白、脂肪细胞激素）与其乳腺癌高发病率、恶性程度以及不良预后密切相关。瘦蛋白与乳腺癌细胞上的瘦蛋白受体结合可激活多条信号通路，促进癌细胞增殖，抑制其凋亡，诱导血管生成，进而促进乳腺癌发生发展。深入研究乳腺癌中的瘦蛋白信号通路，不仅对乳腺癌的诊断有指示作用，亦可为乳腺癌患者提供有效的生物治疗靶点。本文就瘦蛋白影响乳腺癌发生发展的主要信号通路及目前的研究进展做一综述。

通讯作者：王林（[e-mail]）

原文参见：现代肿瘤医学. 2017;25(18):3026-3028.

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　　流行病学研究发现，肥胖是一个全球性的健康问题。肥胖不仅可以诱发代谢性疾病（如糖尿病），而且与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，包括乳腺癌【1-3】、直肠癌等，研究表明患者体重的增加与其乳腺癌的高发生率，高恶性程度及其不良的预后呈正相关【2】。肥胖被看作为一种以脂肪细胞分泌大量性质各异的细胞因子为特点的炎性过程，过剩的脂肪合成分泌大量活性肽，称为脂肪因子（激脂激素），包括脂联素（脂连蛋白）和瘦素（瘦蛋白、脂肪细胞激素），瘦素主要由白色脂肪组织分泌，是重要的脂肪来源的细胞因子，加之瘦素受体广泛表达于乳腺肿瘤细胞而备受关注【4】。临床研究发现，随着女性体内瘦素水平的增加，其罹患高恶性低分化乳腺癌的机率随之增加，此类患者往往预后不良【1-3】。瘦素以其促血管，促炎症等相关特性在肥胖所致的乳腺癌发生中起重要作用，值得注意的是瘦素可以通过激活多条信号通路，从而与癌基因、细胞因子、生长因子的交互作用进一步增强。深入研究瘦素信号在乳腺癌发生发展中的作用对于乳腺癌的早期诊断及有效治疗意义深远。

　　1　瘦素及其受体的结构和功能

　　瘦素是由瘦素基因编码的167个氨基酸组成的分泌蛋白质，瘦素基因的缺乏导致病态肥胖、食欲过盛、体温过低、胰岛素抵抗，并可致不孕不育【5】。瘦素在调节啮齿类动物和人类能量代谢、生长繁殖、自身免疫中起重要作用【6-8】，瘦素结合瘦素受体，诱导胞外区形成同性二聚体从而执行功能信号，其分子的两个螺旋结构H1、H3是结合瘦素受体的主要区域【9】，N末端对于瘦素与瘦素受体的结合亦是必不可少的【10】。瘦素受体属于I类细胞因子受体超家族成员，此家族成员由于缺乏自身磷酸化的能力，其活化需要辅酶的帮助，瘦素结合瘦素受体诱导其结构发生变化而募集JAK，而反过来使瘦素受体磷酸化继而激活STAT。瘦素受体包括6个亚型，其长型受体具有胞内信号转导的能力，而短型受体缺乏此功能【11】。瘦素和瘦素受体结合所激活的信号通路包括经典的JAK/STAT3、MAPK/ERK1/2、PI3K/AKT信号途径以及非经典的PKC、JNK、p38信号途径。负调控因子SOCS- 3可与JAK酪氨酸残基结合抑制瘦素受体的磷酸化从而抑制瘦素的信号转导【12】。尽管瘦素所诱导的胞内信号存在于正常外周组织，但是肥胖女性体内高水平的瘦素可增加其信号传导，因此高循环瘦素水平是乳腺癌及其他癌症形成的危险因素之一。

　　2　瘦素及其受体在正常乳腺发展中的作用

　　瘦素最早是由胎盘分泌的，其分泌能影响胎儿的生长，来自乳腺分泌的瘦素亦对胎儿的生长发育有重要作用【13】。通过聚合酶链反应（PCR）、免疫组化等实验手段分析乳腺组织、培养的乳腺上皮细胞及存在于母乳中的乳腺上皮细胞均能证明正常乳腺组织中有瘦素及瘦素受体的表达。无论瘦素还是瘦素受体对于正常乳腺的发育都是不可或缺的【14】。

　　3　瘦素及其受体在乳腺癌组织中的表达及作用

　　免疫组化等手段检测表明瘦素及瘦素受体在80%乳腺癌恶性组织中有表达【15,16】。临床研究发现，随着女性体内瘦素水平的增加，其更易患高恶性低分化乳腺癌，且预后不良的几率大大增加【17】。恶性程度越高的乳腺癌，其瘦素受体的表达亦越高【18】。脂肪组织占据乳腺90%的体积，可分泌包括瘦素在内的大量脂性因子，瘦素可通过旁分泌促进乳腺癌细胞的侵袭、转移、新生血管生成及上皮细胞间质转化【19,20】，亦可募集肿瘤微环境中的巨噬细胞继而加速乳腺癌的发展【21】，实际上脂肪组织可作为效应器官影响患癌风险及肿瘤行为【22】。

　　4　乳腺癌中的瘦素信号途径

　　瘦素通过和瘦素受体结合激活多种经典及非经典信号通路，这些通路的激活与瘦素促进乳腺癌的增殖、转移、血管形成等一系列行为密切相关。

　　4.1　JAK/STAT3信号通路

　　雅努斯激酶（JAK）为非受体型蛋白酪氨酸激酶，在细胞因子受体超家族成员的信号转导中发挥重要作用（雅努斯为罗马神话中代表开始与结束的两面神，因为JAK具有两个几乎一样的转移磷酸基团结构区，其中一个结构区表现出激酶活性，而另一个结构区调控第一个激酶的活性）。信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）为细胞生长的重要调节因子，在胚胎发育、细胞存活与增殖中起重要作用，分子水平上STAT3作为转录因子调节许多与细胞增殖相关基因如c-myc、细胞周期蛋白D1、p21waf1、Bcl-xL的表达【23】。瘦素诱导的JAK/STAT3信号通路激活及STAT3的磷酸化被看作是乳腺癌中瘦素信号的引发点。

　　4.2　PI3K/AKT信号通路

　　磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）是催化磷脂酰肌醇的磷酸化，形成3-磷酸磷脂酰肌醇的酶，参与信号转导，对细胞的存活和增殖起重要的作用。蛋白激酶B（ARK）是通过磷酸肌醇被募集到质膜而被激活的一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。胞内AKT信号调控细胞的生长与增殖，参与包括细胞凋亡和糖类代谢在内的多种生物过程。瘦素所诱导的PI3K/AKT信号途径的激活在包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞生长存活，运动增殖，以及血管生成等行为上起重要作用【24】，PI3K/AKT信号途径亦被报道和肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）行为有关【25】。

　　4.3　MAPK/ERK信号通路

　　丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）是细胞受激发后因发生磷酸化而被激活的一类丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，包括ERK、JNK和p38，可使某些关键性转录因子发生磷酸化而诱导新基因的表达。胞外信号调节激酶（ERK）是包括神经生长因子、血小板生长因子、表皮生长因子等多种细胞因子的下游蛋白，ERK信号在肿瘤侵袭、转移过程中起调节及放大性信号的作用。研究表明，经瘦素激活的MAPK/ERK信号途径参与乳腺癌细胞增殖分化、形态维持、骨架构建、细胞凋亡和恶变等多种生物学行为，在乳腺癌的发生发展中起重要作用【24】。

　　4.4　SOCS3信号通路

　　细胞因子信号传送阻抑物3（SOCS3）是对白介素-6和其他细胞因子应答而迅速被诱导的蛋白质家族，在胞内信号转导途径中起JAK的负反馈调节子作用，本家族的所有蛋白质都含有一个中心SH2域结构，与JAK结合蛋白相似或相同。SOCS3蛋白可结合JAK酪氨酸残基抑制瘦素受体的磷酸化，因此SOCS3信号通路是一种抑制瘦素信号转导的途径【12】。Banks等报道SOCS3信号可被瘦素诱导的MAPK、STAT3等信号分子抑制。

　　4.5　RhOA/LIMK1/丝切蛋白信号通路

　　LIMK1可使丝切蛋白磷酸化，Ratke等研究显示瘦素可诱导LIMK1/丝切蛋白磷酸化水平增加，且LIMK1参与瘦素诱导的细胞迁移【26】。Liang等研究表明瘦素可诱导RhOA-ROCK信号通路激活，在转录和翻译水平上调节LIMK1和丝切蛋白含量【27】，进而诱导肿瘤细胞的增殖。

　　此外，乳腺癌中的瘦素信号通路与包括Wnt、Notch、胰岛素样生长因子（IGF）、核因子κB（NF-κB）、缺氧诱导因子（HIF）、雌激素受体（ER）在内的其他信号途径均有交互联系，共同促进乳腺癌的发生发展。

　　5　瘦素及其瘦素受体在乳腺癌临床诊断治疗中的意义

　　应用免疫组织化学染色分析大量的临床乳腺癌组织样本，结果表明瘦素及瘦素受体的表达水平与患者乳腺癌恶性程度呈正相关【15,16】，因此瘦素及瘦素受体可被视为临床上乳腺癌诊断的分子标志。由于瘦素和瘦素受体结合激活胞内信号通路是其发挥促癌作用的关键，因此应用瘦素或瘦素受体抑制剂，阻止二者绑定不失为治疗乳腺癌的一种治疗策略。

　　已有文献报道，应用多肽蛋白PEG-LPrA2抑制瘦素受体的作用可以显著降低荷人乳腺癌MDA-MB-231细胞移植瘤小鼠肿瘤的生长以及瘤内血管的形成【28】。

　　6　总结与展望

　　乳腺组织分泌的大量瘦素在乳腺癌发生发展中具有多效性，不仅具有促进癌细胞增殖，抑制凋亡的作用，而且具有诱导血管生成，促乳腺癌细胞转移能力。瘦素对乳腺癌的作用是通过与其受体瘦素受体结合激活多条信号通路而实现的，深入研究瘦素信号通路，探寻其与乳腺癌发生发展的内在联系，寻求有效的靶向药物切断瘦素介导的信号通路，将为预防肥胖患者乳腺癌的发生和控制肿瘤发展奠定基础。

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