磁共振功能成像对乳腺癌新辅助化疗疗效的评价作用

孙赛花，周纯武，李静

国家癌症中心　

中国医学科学院

北京协和医学院

附属肿瘤医院　

　　乳腺癌是女性常见疾病之一，其死亡率已跃居我国女性恶性肿瘤的第一位。因此，乳腺癌早期发现、早期诊断和早期治疗已经成为乳腺疾病的工作重点。新辅助化疗是局部进展期乳腺癌的标准治疗方案，磁共振成像在乳腺癌新辅助化疗疗效评估方面优于超声、X线和临床检查。磁共振不仅能进行结构成像，也可进行功能成像。磁共振动态增强成像、扩散加权成像、灌注成像及磁共振波谱等功能技术在乳腺癌疗效评估中的应用受到广泛关注。

通信作者：周纯武，[e-mail]

原文参见：协和医学杂志. 2017;8(2-3):95-99.

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　　乳腺癌是女性常见恶性肿瘤和引发女性死亡的主要病因之一，在我国，其发病率呈逐年上升和年轻化趋势，而死亡率已跃居女性恶性肿瘤的第一位【1-2】。新辅助化疗（NAC）是局部进展期乳腺癌的标准治疗方法【3】，可以缩小肿瘤体积，降低临床分期，从而提高保乳手术的机率。化疗疗效与长期预后相关，病理完全缓解患者具有更长的无病生存期和总生存期，预后较好【4-5】。磁共振成像（MRI）在评估NAC疗效方面优于超声、X线和临床检查【6-8】。随着MRI高场强设备的使用、成像技术的改进和发展以及乳腺专用线圈的应用，使乳腺MRI的图像质量大大提高。乳腺MRI检查也从结构成像发展到功能成像，如磁共振动态增强成像（DCE-MRI）、灌注成像（PWI）、扩散加权成像（DWI）及磁共振波谱（MRS）等，这些功能成像技术能提供乳腺癌形态学以外分子扩散、药代动力学、组织微循环、病理生理学等生物学信息，使MR功能成像在乳腺癌疗效预测及评估应用受到广泛关注。

　　一、磁共振动态增强成像的疗效评价作用

　　DCE-MRI是一种无创性功能成像方法，利用静脉注射对比剂的同时行连续多层扫描，以获得组织或肿瘤增强的时间-信号强度曲线（TIC），直接从毛细血管水平反映肿瘤内血流动力学变化，为研究肿瘤微循环变化提供了新的途径。

　　DCE-MRI的定量分析是指通过DCE-MRI连续动态扫描得到多组图像，将图像代入Tofts数学模型以计算得到定量参数，主要包括容量转移常数（K）、速率常数（Kep）和血管外间隙容积比（Ve）3个参数，反映对比剂在组织或组织间隙分布的变化，进而反映血液供应及循环情况。定量分析最常用的是Tofts双室模型，第一室指血管内间隙，第二室指血管外细胞外间隙，注入的对比剂转运于两室之间。

　　肿瘤的发生、发展及转归与肿瘤血管的生成密切相关，微血管密度和内皮生长因子是反映肿瘤血管生成的重要因素【9】。DCE-MRI的定量分析能够反映肿瘤的血流灌注、微血管渗透性等血流动力学情况，提供更加准确的生物学信息。Ah-See等【10】发现化疗2个周期后患者的K，Kep明显减低，以K预测疗效的诊断效能最佳，而病变直径并没有显著变化。Tudorica等【11】比较了化疗一个周期后定量DCE-MRI参数（K、Kep、Ve）与形态学指标（肿瘤体积与最大径）评价病理完全缓解方面的价值，发现定量DCE-MRI参数能够早期预测疗效，诊断效能优于肿瘤体积与最大径。应用抗血管药物后，反应组肿瘤血管变化先于肿瘤大小发生变化，尤其是早期K，Kep减低，可能与不成熟血管及高通透性血管减少或化疗所致早期血管收缩有关。此外，不同分子分型的乳腺癌往往具有不同的病理特点【12】和生物学行为，对于化疗的敏感性亦不相同【13】，从而影响疗效的评估。Yoo等【13】对276例接受NAC的局部进展期乳腺癌患者研究发现，与管腔A型乳腺癌相比，三阴型与人表皮生长因子受体2（HER2）过表达型对化疗更敏感，达到的病理完全缓解率更高。Drisis等【14】认为化疗中K值能很好地预测三阴型及HER2过表达型乳腺癌的疗效，但不能预测雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性患者的疗效。这说明不同分子分型的乳腺癌可能有着不同的K值【15-16】，提示了该值潜在的生物学标记物的意义。

　　二、扩散加权成像的疗效评价作用

　　DWI主要依靠水分子的布朗运动，能够从分子水平反映人体的空间构成信息及病理生理状态下各组织成分水分子的功能变化，进而检测出与组织含水量改变有关的形态学及生理学早期改变。

　　乳腺癌病灶生长活跃，细胞繁殖旺盛，细胞密度高，细胞外容积减少；同时由于生物膜的限制和大分子物质对水分子的吸附作用增强，限制了恶性肿瘤内水分子的扩散运动，导致恶性病变的表观扩散系数（ADC）明显减低【17】。而化疗药物能够诱导肿瘤细胞凋亡和坏死，从而降低病灶内细胞密度，增大细胞外间隙，出现ADC值升高。

　　Sharma等【18】研究DWI的ADC值、病灶容积及直径在乳腺癌NAC过程中的变化，发现治疗前癌灶的ADC值低于对侧正常乳腺组织的ADC值，在治疗过程中ADC值逐渐升高，化疗一个周期后ADC值在反应组和无反应组间差异显著，而此时的肿瘤体积和最大径的变化在两组间尚无显著差异，即治疗中ADC值的改变早于形态学改变，可以用于早期疗效评价。ADC值的变化与乳腺癌的分子亚型具有一定相关性。Liu等【19】分析176例不同分子亚型乳腺癌患者化疗前及化疗后的ADC值，发现分子亚型对于疗效预测有一定影响，化疗前只有三阴型乳腺癌的病理完全缓解组与病理非完全缓解组间ADC值差异显著，其他分子亚型并无显著差异。而化疗后乳腺癌各个亚型内病理完全缓解组与病理非完全缓解组间ADC值均有显著差异。

　　多b值DWI原理为通过扫描一系列b值，经过基于体素内不相干运动（IVIM）理论的双指数模型分析，将水分子弥散和血液灌注分离。一方面，其能准确测量水分子弥散，得到纯扩散系数（D值）。另外，也能反映出病变血流灌注信息，无需对比剂的条件下即能得到相应的灌注参数，灌注相关扩散系数（D*值）及微血管内容量分数（f值）。Che等【20】分析了28例乳腺癌患者化疗前及化疗2个周期后的IVIM模型参数，发现化疗前f值能够区分病理完全缓解组及病理非完全缓解组，化疗2个周期后的D值及f值均能够预测疗效。IVIM模型有增加ADC值预测化疗疗效的可能性，但目前将IVIM模型应用到乳腺癌NAC的疗效评价与预测中的研究较少，仍需进一步研究和证实。IVIM参数受呼吸采集方式、拟合算法、肿瘤异质性诸多因素影响【21-23】，可重复性较差。

　　三、灌注成像的疗效评价作用

　　PWI主要有两种：一是使用外源性示踪剂，即对比剂首过磁共振灌注成像法，以动态磁敏感对比增强灌注成像（DSC-PWI）最常用；二是使用内源性示踪剂，即利用动脉血中水质子作为内源性示踪剂的动脉自旋标记（ASL）法，由于无需注射对比剂，安全无创，因而有着较好的临床应用潜力。DSC-PWI应用了T2*对磁场微变化的敏感性原理，当顺磁性对比剂首次进入毛细血管床时，充满对比剂的毛细血管与周围组织之间的磁场发生变化，破坏了自旋相位的一致性，出现信号强度值的改变，从而得到对比剂通过组织时的时间信号强度曲线。其中局部组织血容量、血流量、平均通过时间及时间-信号强度曲线首过斜率等均是反映组织灌注情况的主要指标。以上指标在脑部的应用较广泛，但有关乳腺癌NAC疗效评价方面的应用，国内外相关文献报道较少。

　　Ah-See等【10】研究了NAC前及2个周期后T1WIDCE-MRI的参数（K、Kep、Ve、对比剂最大浓度）及T2*WIDCE-MRI的参数（相对血容量、相对血流量、平均通过时间）在疗效评估方面的价值，发现化疗前所有参数不能预测疗效，但化疗2个周期后K、Kep、对比剂最大浓度、相对血容量、相对血流量均能够预测病理反应。张绪良等【24】分析了33例患者NAC前和后的肿瘤体积、癌灶退缩率、PWI的最大信号衰减率疗效评估价值，发现化疗一个周期后MR灌注参数最大信号衰减率在有效组和无效组间差异明显，而此时肿瘤体积及瘤灶退缩率两组间差异并不显著。

　　四、磁共振波谱技术的疗效评价作用

　　MRS通过测定不同化合物在强磁场作用下所产生的不同化学位移峰值，间接对机体中多种化合物或代谢产物进行定量或半定量分析。其中，最常用的是H-MRS。采集方式有单体素及多体素两种，目前乳腺MRS多采用单体素成像技术，其优点为采集时间短，波谱分辨率高，但不能同时检测多个病灶。恶性肿瘤区域胆碱峰值显著升高，与细胞增生活跃有关，所以胆碱复合物通常被认为是恶性肿瘤的标志物【25】。经NAC有效治疗后，肿瘤细胞受损，增殖活性下降，代谢生长显著缓慢，细胞进入凋亡、坏死，细胞密度降低，MRS谱线上的胆碱峰随之降低。

　　Meisamy等【26】研究表明，乳腺癌灶内的总胆碱（tCho）含量在第一次化疗24h后明显降低，且Cho浓度的变化在反应组与无反应组间差异显著。Tozaki等【27】认为化疗2个周期后Cho信号的下降率能够区分反应组与非反应组，而此时乳腺癌灶的消退率并不能够预测疗效。若以40%～50%的Cho信号下降率为阈值，MR波谱的阳性预测值为89%，阴性预测值为100%。化疗前反应组与无反应组间Cho浓度大致相仿，化疗1～2个周期后，反应组Cho水平平均降低50%，肿瘤最大径缩小约18%；无反应组Cho水平平均降低14%，肿瘤最大径缩小约15%。Cho及其代谢物含量反映了细胞的代谢水平，其主要参与细胞膜运输及扩散功能；作为活性代谢物的游离Cho在正常组织中浓度较低，Cho含量升高反映细胞膜合成增加或细胞增殖加快。早期tCho水平降低可能原因是细胞增殖的抑制和化疗的细胞毒性作用。另外，早期代谢变化比肿瘤大小变化更显著【27-28】，提示其可作为早期预测化疗疗效的指标。

　　五、结语

　　目前，MR功能成像技术在评价乳腺癌NAC疗效方面越来越重要。DCE-MRI可通过病灶的形态特征、定量分析诸多参数对乳腺癌NAC进行疗效评价，技术的进步使得DCE-MRI的定量分析参数更加细化精确，可以反映病灶在化疗过程中的血流动力学变化，提供更加准确的生物学信息。DWI测量活体组织水分子的扩散受限情况，得到ADC值，对NAC疗效进行评价，新技术多b值DWI能够将水分子弥散和血液灌注分离，使得其能准确地测量水分子弥散，得到纯扩散系数，也反映出病变血流灌注的信息，但其重复性差，在乳腺癌疗效评估方面的应用尚需进一步研究。PWI评估病灶内的血流灌注情况，此技术在乳腺癌疗效评估方面的研究并不多，主要成熟应用于脑部缺血性病变。MRS通过测量瘤体内代谢物的变化进行疗效评价，能够真实反映肿瘤的生理病理变化。随着MRI硬件及软件的进一步发展，MR功能成像在乳腺癌化疗疗效评估中的应用前景将更加广阔。

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