临床药物遗传学实践联盟：他莫昔芬治疗指南

　　编者按：他莫昔芬相当于一种弱雌激素，能与体内雌激素受体结合，而且具有选择性结合作用，即与雌激素竞争结合雌激素受体，从而发挥抗雌激素作用，属于作用较弱的抗雌激素药物，被细胞色素CYP2D6生物转化后，其代谢产物4-羟基他莫昔芬（4HT）和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（安多昔芬）与他莫昔芬相比，二者的抗雌激素作用均高于母体药物他莫昔芬。在人类内，4HT浓度低，通常＜5ng/mL，而安多昔芬浓度比4HT高10倍。CYP2D6是负责将他莫昔芬代谢产物N-去甲基他莫昔芬转化为安多昔芬的关键酶，由于CYP2D6的遗传多态性，使安多昔芬的浓度表现出显著差异。因此，CYP2D6酶活性低的患者，或联合有效的CYP2D6抑制剂，当使用他莫昔芬治疗时，安多昔芬浓度显著降低。既往研究表明，他莫昔芬的效果与CYP2D6代谢减少或安多昔芬浓度降低相关。中国乳腺癌患者超过一半为绝经前，并且以中等代谢者居多，因此患者安多昔芬体内水平较低，他莫昔芬疗效较差。因此使用他莫昔芬之前，检测分析CYP2D6基因型及其相应代谢类型以预测他莫昔芬疗效，对于中国乳腺癌患者内分泌治疗至关重要。

　　2018年1月31日，美国临床药理学与治疗学会《临床药理学与治疗》在线发表美国梅奥医院、斯坦福大学、圣路易斯华盛顿大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、佛罗里达莫菲特癌症中心、芝加哥大学、密苏里大学堪萨斯城分校、田纳西圣裘德儿童研究医院、荷兰莱顿大学、鹿特丹大学、乌得勒支大学、德国斯图加特临床药理学研究所、图宾根大学、日本东京国家癌症中心联合起草的临床药物遗传学实践联盟（CPIC）指南：他莫昔芬疗法与CYP2D6。

　　他莫昔芬被CYP2D6生物转化为4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（安多昔芬），二者的抗雌激素作用均高于母体药物他莫昔芬。既往早期乳腺癌他莫昔芬辅助治疗研究表明，具有特定CYP2D6基因多态性或接受强效CYP2D6抑制剂患者的安多昔芬浓度较低、疾病复发风险较高。本文总结了文献证据，并且提供了根据CYP2D6基因型进行他莫昔芬治疗的推荐意见：

• CYP2D6代谢超快者（活性评分>2.0）避免使用中等强度CYP2D6抑制剂，初始治疗推荐标准剂量他莫昔芬（每天20mg）。推荐类别：强

• CYP2D6代谢正常者（活性评分1.5～2.0）避免使用中等强度CYP2D6抑制剂，启动治疗推荐标准剂量（他莫昔芬，每天20mg）。推荐类别：强

• 注：以下与正常代谢者相比，安多昔芬浓度较低，乳腺癌复发、无事件和无复发生存风险较高。

• CYP2D6代谢正常或中等者仍有争议（活性评分1.0，无*10等位基因）考虑激素疗法（绝经后女性：芳香酶抑制剂；绝经前女性：芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制剂；无论CYP2D6基因型如何，这些方法都优于他莫昔芬）；如果芳香酶抑制剂有禁忌证，考虑FDA批准的较高剂量他莫昔芬（每天40mg）；避免使用任何强度CYP2D6抑制剂。推荐类别：可选

• CYP2D6代谢正常或中等者仍有争议（活性评分1.0，有*10等位基因）考虑激素疗法（绝经后女性：芳香酶抑制剂；绝经前女性：芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制剂；无论CYP2D6基因型如何，这些方法都优于他莫昔芬）；如果芳香酶抑制剂有禁忌证，考虑FDA批准的较高剂量他莫昔芬（每天40mg）；避免使用任何强度CYP2D6抑制剂。推荐类别：中

• CYP2D6代谢中等者（活性评分0.5）考虑激素疗法（绝经后女性：芳香酶抑制剂；绝经前女性：芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制剂；无论CYP2D6基因型如何，这些方法都优于他莫昔芬）；如果芳香酶抑制剂有禁忌证，考虑FDA批准的较高剂量他莫昔芬（每天40mg）；避免使用任何强度CYP2D6抑制剂。推荐类别：中

• CYP2D6代谢不良者（活性评分0）推荐激素疗法（绝经后女性：芳香酶抑制剂；绝经前女性：芳香酶抑制剂＋卵巢功能抑制剂；无论CYP2D6基因型如何，这些方法都优于他莫昔芬；根据目前所知，他莫昔芬改为阿那曲唑尚未增加复发风险；如果芳香酶抑制剂有禁忌证，可以考虑FDA批准的较高剂量他莫昔芬（每天40mg）；注：较高剂量他莫昔芬虽然可以提高安多昔芬浓度，但是无法使其恢复正常）。推荐类别：强

　　对于暂时无法检测CYP2D6的患者，以上指南推荐意见的思路和策略可供临床医师参考。

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Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy.

Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, Schwab M, Province M, Whirl-Carrillo M, Symmans WF, McLeod HL, Ratain MJ, Zembutsu H, Gaedigk A, van Schaik RH, Ingle JN, Caudle KE, Klein TE.

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Tamoxifen is biotransformed by CYP2D6 to 4-hydroxytamoxifen and 4-hydroxy N-desmethyl tamoxifen (endoxifen), both with greater antiestrogenic potency than the parent drug. Patients with certain CYP2D6 genetic polymorphisms and patients who receive strong CYP2D6 inhibitors exhibit lower endoxifen concentrations and a higher risk of disease recurrence in some studies of tamoxifen adjuvant therapy of early breast cancer. We summarize evidence from the literature and provide therapeutic recommendations for tamoxifen based on CYP2D6 genotype.

PMID: 29385237

DOI: 10.1002/cpt.1007