未来乳腺癌临床研究：机遇与挑战

金锋，毛晓韵

中国医科大学附属第一医院

　　乳腺癌治疗的进步得益于乳腺癌临床研究结果，乳腺癌临床实践的不断转化前行引领着乳腺癌治疗的方向。“真实世界证据”是国际上提出的一个较新的概念，意在利用传统随机对照研究以外的与临床相关的多样化数据，真实世界证据源于真实大数据，根植于现实的临床实践，是于常规随机对照研究之外收集的临床相关真实数据。在现实中，真实世界研究与临床随机对照研究各有优势，临床随机对照研究常被认为是用于确定疗效的研究金标准，真实世界研究是经过认真设计并运用真实世界数据来回答问题的研究方法。真实世界研究的范围更广，更具有代表性，能够真实地反映研究现状，在临床随机对照研究的背景下对复杂的现实数据进行分析，是临床随机对照研究的重要和有意义的现实补充。二者结合，带来的不只是机遇，还有挑战。这种结合将有助于多学科合作，精准优化治疗策略，提高乳腺癌治疗疗效，是未来乳腺癌临床研究的风向。

原文参见：中华肿瘤防治杂志. 2019;26(2):71-74.

　　寻找抗肿瘤效果证据最有效且安全的途径是临床研究，乳腺癌临床研究的目的就是研究乳腺癌治疗的有效性与安全性。19世纪末，Halsted发现乳腺癌淋巴结转移，从而开拓了经典乳腺癌根治术【1】。100多年以来乳腺癌手术方式经历了很大改变，正是源于美国和欧洲进行了一系列具有划时代意义的乳腺癌相关临床研究【2-4】。其改变了乳腺癌的临床实践，使乳腺癌从单一手术治疗模式过渡到今天所广泛接受的“手术越做越小辅以综合治疗”模式，建立了乳腺癌规范治疗。

　　临床随机对照研究是目前临床上应用广泛的研究，用随机分配的方法，将差不多的研究对象分别分配到研究组和对照组，在一致的环境和条件下同步研究和观察研究效应，并用客观的效应指标对结果进行科学的测量和评估。质量可靠、设计规范的随机对照研究有最高等级的循证医学证据，有严谨设计的随机对照研究能有效减少各种混杂因素的影响，结论通常更为可靠，是临床研究的标准方法。众多指南的制定和临床实践治疗方案的选择都参考随机对照研究结果，随机对照研究研究通常也是新药上市的必要条件，但随机对照研究在实际临床研究中耗资巨大、耗时费力，且需要足够大的样本。美国食品药品管理局认为旧的临床实践大大提高了研究成本，这种更注重标准的操作程序而非临床科学研究，耗资巨大且无实质质量的提高【5】。2016年美国提出《21世纪治愈法案》，进行新适应证的批准，改革药物审批程序，满足上市后的研究要求，让真实世界研究取代传统临床研究进行扩大适应证的批准。但部分业内人士认为，这项富有争议的法案会加快药物审批速度，同时也降低了药物评定的科学性。美国食品药品管理局在《新英格兰医学杂志》上发表文章，在呼吁21世纪治愈法案的同时向外界展示美国食品药品管理局认为的真实世界研究【6】。这篇文章指出，随机对照研究以其对无关变量的控制、标准化的结果生成形式和专业化人员的持续监察，在产生科学证据方面拥有巨大优势。随机对照研究通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，无法确定在真实临床实践中的可推广性，且出于对控制变量的设计，随机对照研究很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，为了依从研究方案往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。同样，源于英国医药产业界协会和英国医学科学院发布的会议报告《真实世界证据》也对其定义，“真实世界证据是传统随机对照研究以外与临床相关的多样化数据”，但这并非在讲真实世界证据就是随意的数据。美国食品药品管理局认为目前的争议主要来自于对真实世界研究定义的误读。真实世界研究主要起源于临床流行病学研究，在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）基础上，根据患者实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性，是基于临床真实情况采取的一种非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，其得出的结果具有很强的外部有效性。真实世界研究并不等于不采用干预性研究和随机化的研究设计，这种“非干预性”数据来源需要精心设计，真实世界研究用于审批仍要遵循严格的科学基础。

　　随机对照研究常被认为是用于确定疗效的研究金标准，真实世界研究是经过认真设计并运用真实世界数据来回答问题的研究方法，其不仅研究患者给药情况、服务使用情况、成本、合并症及自然病史等一系列有意思的问题，还观察不同背景患者对于治疗的不同反应。在疗效评估上，通过量化一系列临床指标（包括住院时间在内的医疗服务利用率等指标，以量化治疗疗效），评估治疗是否有助于改善临床医生工作，深入了解患者及医疗保险支付方认为有意义的医疗行为。在药物安全性评估上，随机对照研究或因中小规模研究人群对于罕见不良反应检测可能会受限制，真实世界研究有更广泛的入组标准，能对大规模入组人群进行短期或长期监测，从而检测到罕见的不良反应【7】。随机对照研究用于临床主要用于药物或器械的批准，目的在于最大限度提高内部有效性。真实世界研究主要是观察医疗实践反映实际治疗，平衡内部和外部有效性，研究医疗实践在“真实世界”条件下的作用情况，即在“真实世界”中预防、诊断、治疗和监测健康状况。不可否认的是，真实世界研究给未来的临床研究带来了机遇。真实世界研究并非要取代随机对照研究的地位，相反，真实世界研究是随机对照研究的补充证据。真实世界研究采用了大样本、宽纳入和少排除、长期随访，以及注重真实世界的外部有效性和安全性，更贴近于现有的临床实践，将循证医学结果在临床实践中再次提取，发现差异并进一步分析，验证不同治疗的可行性与有效性，真实世界研究正在起步。

　　2012年Chitnis等【8】一项比较赖诺普利、福辛普利、卡托普利和依那普利对心力衰竭患者死亡率影响的真实世界研究，共入组13994例服用7种血管紧张素转化酶抑制剂类药物的临床心力衰竭患者，其中69.50%（97293例）接受赖诺普利、21.79%（30503例）接受福辛普利、8.41%（11775例）接受卡托普利、0.30%（423例）接受依那普利的治疗，以卡托普利为参照，比较不同血管紧张素转化酶抑制剂治疗的粗略死亡率。不同用药患者年龄构成比是不一样的，<65岁组在卡托普利组占22.34%，在依那普利组占31.21%，在福辛普利组占27.19%，在赖诺普利组占26.24%。从随机对照研究角度来看，多数患者为男性（98.49%）、白人（56.31%），中西部地区患者占32.03%。因此，样本数据不均衡且影响因素众多，不同组患者还服用各种心血管疾病药物，很多患者会直接出组。当研究者采用多项逻辑回归模型分析的方法进行研究和标准化权重评估，结果显示各治疗组间构成比相近，数据有可比性。最终研究结果表明，赖诺普利和福辛普利较卡托普利和依那普利更能降低心力衰竭患者死亡风险。多重倾向性分析方法的应用，为真实世界数据提供了有效的方法和思路。倾向评分匹配是当数据对象杂乱无章时，先根据数据的复杂程度将数据分类、分层，将匹配的数据分到2个研究组中去，即在从对照组中选出与处理组某一个体倾向性评分值相同或相近的个体进行配对，作为控制混杂的分析方法更为贴近现实【9,10】。传统研究是先随机化对象，真实世界研究是事后将对象随机化。一项发表于《美国医学会杂志》的关于666例未接受动脉导管未闭筛查婴儿和847例接受动脉导管未闭筛查婴儿比对研究【11】，入组的两组婴儿在很多因素上并不匹配。一组婴儿年龄更小，女婴居多且未用过激素。作者用倾向评分匹配从原始队列中创建了605对匹配的婴儿，将这些差异因素排除在研究之外，匹配后使得研究结果更为准确。在另一项研究中入组了3789330例女性，分析妊娠期抗抑郁药的使用与新生儿持续性肺动脉高压之间的关系【11,12】。通过这种统计学方法对差异进行调整后得出，在怀孕后期应用抗抑郁药物会增加新生儿持续性肺动脉高压的风险。尽管这种绝对风险不高，却比过去研究中所说的风险要高一些。倾向评分匹配与倾向评分分层相比可以最大限度地减少倾向偏倚。以上真实世界研究结果显示，将真实世界研究应用于临床研究后，得到数据更容易，但对真实数据背后的挖掘和正确解读显得更为重要。

　　一项源于复旦大学附属肿瘤医院的关于激素受体阳性且HER2阴性转移性乳腺癌的回顾性真实世界研究结果显示，75例使用依维莫司＋内分泌治疗的激素受体阳性且HER2阴性转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.9个月（95%置信区间：4.6～7.2），中位总生存暂未达到。客观缓解率为9.0%（95%置信区间：2.0～16.0），临床获益率为38.8%（95%置信区间：26.8～50.8），不良反应为口腔炎（57.1%）、疲劳（25.7%）、感染（24.3%）和高血糖（21.4%），3级以上的不良反应为口腔炎（9.3%）和血小板减少（5.7%），入组患者未出现治疗相关死亡【13】。这项没有对照的真实世界研究只是真实反映了依维莫司＋内分泌治疗激素受体阳性且HER2阴性转移性乳腺癌患者预后和安全性相关的数据，提供了与中国转移性乳腺癌内分泌治疗联合依维莫司安全有效的第一手真实数据，为即将到来的依维莫司注册临床研究提供关于中国患者的参考资料。这项探索性回顾性研究的局限性包括潜在的数据缺失、信息偏倚和小样本，由于晚期乳腺癌患者治疗模式的复杂性难以进一步进行剂量效应分析，对于其生活质量评估目前国外临床研究也没有数据可比对，但这是依维莫司用于中国人群的首次真实数据资料。该研究结果提示，依维莫司＋内分泌治疗激素受体阳性且HER2阴性转移性乳腺癌对于中国人群是安全和有效的。另一项源于意大利的多中心针对HER2阳性转移性乳腺癌使用T-DM1的回顾性真实世界研究中，23个肿瘤中心250例患者参与了这项研究，平均随访时间15个月，T-DM1使用的平均时间为4个月，中位无进展生存为6个月，中位总生存为20个月，总客观缓解率为9.0%（95%置信区间：2.0～16.0），临床获益率为60.9%。患者是否应用帕妥珠单抗的总生存和无病生存差异无统计学意义，但二线T-DM1治疗后，用过帕妥珠单抗的患者总生存为3个月，无病生存为12个月，没用过帕妥珠单抗的患者总生存为8个月，无病生存为26个月。将T-DM1作为三线用药，是否用帕妥珠单抗的患者总生存和无病生存差异无统计学意义，认为在HER2阳性转移性乳腺癌解救治疗上，一线使用帕妥珠单抗，二线使用T-DM1会有较好的无进展生存，值得进一步探究【14】。另一项关于年轻女性乳腺癌患者新辅助化疗的真实世界研究结果表明，年轻女性乳腺癌（≤40岁）较非年轻女性乳腺癌患者（>40岁）的病理完全缓解率更高（37.4%比26.3%，P<0.001），特别在激素受体阳性且HER2阴性和三阴性乳腺癌中更为明显【15】。在真实世界研究的临床数据中，除了激素受体阳性且HER2阴性年轻女性乳腺癌患者，新辅助化疗后的病理完全缓解可提高患者无进展生存。一项国内使用曲妥珠单抗的早期乳腺癌研究表明，国内早期HER2阳性患者使用曲妥珠单抗与当地经济情况相关【16】。发生乳腺癌转移后50.8%的患者使用曲妥珠单抗一线治疗，在经济发达地区>10%复发转移患者二次进展后仍使用曲妥珠单抗，在经济不发达地区40%乳腺癌患者在整个治疗中都没用曲妥珠单抗。抗HER2治疗真实世界研究中所观察到的结果是，无论早期辅助还是复发转移，使用曲妥珠单抗是可以改善患者无病生存和复发转移的无进展生存。但另外一种现象是曲妥珠单抗使用地区差异大，存在“该用没用和该停没停”，这对于指导临床有重要的参考和指导。

　　真实世界研究数据源于真实世界，以往的随机对照研究在于除去影响因素，而现在的真实世界研究重点在于避开影响因素。任何一种治疗都是在复杂的现实世界中起作用，未来的乳腺癌临床研究存在机遇和挑战。真实世界研究是观察性研究，有太多的变量和影响因素，需要在后期对临床实践证据的总结、分析和解读，需在排除诸多干扰因素并结合前期随机对照研究研究结果后，才能得出更为真实有效的结论，这是未来乳腺癌临床研究的方向。

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