乳腺癌保乳术后放疗磁共振定位的作用

金梦，侯晓荣，张福泉

北京协和医学院中国医学科学院北京协和医院

　　近年来，随着磁共振定位和放疗设备的临床开发和应用，越来越多的研究开始关注磁共振的良好软组织分辨能力，力图探索磁共振影像在乳腺癌患者放疗中潜在的应用价值。本文就磁共振影像在乳腺癌保乳术后放疗中的研究进展进行综述，以期为未来研究提供一定思路和参考。

通信作者：张福泉，[e-mail]

原文参见：中华放射肿瘤学杂志. 2019;28(7):547-550.

　　多项随机对照研究及荟萃分析结果证实，保乳治疗局部复发率和远期生存率与根治术无明显差别，但患者生活质量大为提高【1,2】，因此已成为早期乳腺癌的标准治疗模式【3】。保乳术后放疗不仅可以有效降低局部复发率，还可转化为生存获益【3】。常用的治疗方案是保乳术加术后全乳放疗，对于具有局部复发高危因素的患者还需瘤床补量【3,4】，从而进一步降低复发率。此外，对于预后良好的早期乳腺癌患者，也可进行部分乳房加速照射，仅照射瘤床及邻近乳腺组织。研究显示部分乳房加速照射的局部控制与全乳照射并无区别，但可明显缩短治疗时间、减少正常组织受量【5】。

　　一、乳腺癌保乳术后放疗靶区的确定

　　1、全乳靶区的确定

　　全乳放疗是应用时间最长、疗效最为肯定的放疗方式。对于高风险患者，全乳放疗更是保乳手术后不可替代的治疗方法。目前，尚无全乳靶区确定与勾画的标准化方法。通常基于CT模拟定位扫描图像，进行全乳靶区的勾画。但是在CT扫描的图像中，乳腺和非腺体组织之间缺乏明确的界限【6】。因此，临床中常根据查体、触诊、骨性及血管等解剖标记来辅助范围的确定。

　　2、瘤床靶区的确定

　　不论全乳照射时的瘤床补量，还是部分乳房加速照射，都需要准确确定瘤床的范围。具体方式包括通过术中放置手术夹标记、术后血清肿、术后切口瘢痕或术前影像学辅助。临床上主要采用术中放置手术夹标记确定瘤床。研究肯定了手术夹可以作为定位参考标记物，可以提高术腔的可视性【7,8】，弥补单纯影像学的不足。尽管多数研究推荐在手术区域放置4～6个手术夹【8,9】，但不同机构和医师的手术夹放置的数量不甚相同，甚至可能不放置【7】。因此，需要统一、规范的手术夹放置数目和位置的标准以提高瘤床确定的准确性。同时我们不能忽视手术夹与基于血清肿或影像学定义的靶区存在差异【10-12】，以及手术夹可能发生游走问题【13】，放疗医师可能无法仅依靠手术夹完全勾画术腔各种复杂形状【14】。对基于血清肿确定瘤床，值得注意的是术后血清肿随时间变化差异明显，需要化疗者可能错过其最佳呈现时间，部分患者因采用全层缝合的方式而血清肿不明显、甚至缺乏，这些因素都可能导致瘤床确定不准确。术后切口瘢痕和术前影像学可一定程度上辅助瘤床确定，但是采用环乳晕的美容切口并不能反映原始肿瘤位置，术前影像学与术后瘤床位置亦存在差异。总而言之，临床实践中应参考手术夹、术后血清肿、手术瘢痕和术前影像学等因素综合确定瘤床靶区。探索成像效果更佳的影像学方式或能辅助瘤床靶区的精确定位。

　　3、保乳术后放疗靶区的影响因素

　　1）缝合方式

　　保乳手术缝合术腔的方式主要包括全层缝合和表面缝合。尽管全层缝合止血效果更好，手术后感染风险和纤维化程度降低【15】。但全层缝合可能阻碍CT图像上瘤床的可视化，而血清肿的缺乏将导致靶区勾画的变异性增加【16】。相比之下，表面缝合方式可能由于血清肿的产生而提高不同放疗医师确定瘤床的一致性，但是很可能引起靶区体积增大，因而放疗相关并发症增加【14】。

　　2）图像采集时间

　　无论采取何种模拟定位方式，保乳术后模拟定位与手术的时间间隔影响术腔的识别，为瘤床的确定增加了难度。研究发现不同模拟定位成像方式所示的术腔存在较大差异，即使同种成像方式在术后不同时间所展现的术腔也是多变且复杂的【11,17】，其最大的变化发生在术后极短时间内【18】。因此，需要进一步的研究探索各种影像学模式引导的瘤床定位和靶区勾画的最佳时间，以及手术与放疗的时间间隔对治疗效果的影响。

　　3）观察者间变异

　　除了上述客观因素外，靶区和周围有风险器官勾画中的观察者间变异性是放疗中的潜在误差的来源【19】。研究发现观察者间的不一致率接近50%【20】，这意味着观察者间变异性已经逐步发展成为限制靶区勾画准确性的主要因素【10】。因此，进行靶区勾画时，应该制定统一的勾画标准和培训观察者【19】，接着由经验丰富的放疗医师严格遵守勾画指南参与勾画。

　　二、CT模拟定位的不足

　　CT模拟定位是目前最常应用的定位方式。其优势主要在于获取图像方便、花费时间短、基于CT勾画靶区的指南和技术完善等，这一优势对于需要治疗患者数量较多的机构来说显得尤为重要。然而，CT图像的局限性也显而易见。首先，CT并非诊断乳腺疾病的手段，其不具备重复和准确地识别乳腺的能力。其次，CT软组织分辨率低，尤其在致密型乳腺、术腔小或手术和放疗时间间隔较长的患者中显影不良【12,21】。而且CT成像的肿瘤-正常组织对比度不足，二者使得瘤床和正常组织的勾画存在不确定性。加之即使经验丰富的放疗医师对于以CT为基础的靶区勾画也易产生观察者间变异性【6,21】，尤其是在没有手术夹或血清肿等定位标记存在的情况下【10】，上述局限均不利于精确放疗的实现。最后，CT应用时应考虑辐射风险，虽然单次CT扫描的风险极小，但是在放疗前的计划验证和位置验证及治疗中的图像验证需重复CT成像可能使相应风险增加【22】。

　　三、磁共振模拟定位的优势

　　现有研究已经肯定了磁共振影像在乳腺癌筛查和术前诊断中的价值，也证实了磁共振影像在识别乳腺肿瘤方面优于CT，这也为其在乳腺放疗中的潜在作用提供了依据【23】。磁共振影像具有良好的软组织识别能力，可清晰显示乳腺的各层次结构，应用不同磁共振影像序列可以辨别乳腺腺体组织、脂肪组织和纤维结缔组织，也可以识别血清肿的异质性和不规则性【11】。尤其是T2序列可以更好地区分血清肿和致密乳腺实质【20】。因此，MR图像上可更准确地勾画瘤床和全乳靶区，从而进一步提高局部控制率和减少正常组织放射损伤【23,24】。与此同时，磁共振影像应用非电离技术而无辐射，并且能够多平面、多序列和多参数成像。磁共振影像不仅能够提供精确的解剖信息，通过特定的磁共振影像技术，还可以获得诸如肿瘤内水分子、灌注、代谢状态和缺氧等功能信息【24,25】。这些信息可能有助于放疗中的乳腺组织和瘤床的识别。

　　四、磁共振影像的研究与临床应用

　　目前，磁共振影像已经成熟应用于头颈部肿瘤的放射治疗中，越来越多的研究开始关注磁共振影像在乳腺癌术后放疗中的潜在应用价值【22】，探索了磁共振影像在靶区勾画方面的应用潜能【26-29】。

　　近来研究着重于探索乳腺癌保乳术后放疗中磁共振影像和CT的价值，主要比较二者在瘤床识别和勾画方面的作用。最近的研究肯定了磁共振影像在引导乳腺癌保乳术后的靶区勾画方面的优势。通过比较CT和磁共振影像引导的靶区勾画的体积和术腔可视化评分，研究者发现T2序列的术腔可视化评分远高于CT或T1序列【20】。由此推论，对于难以观察到术腔的患者来说，CT扫描基础上增加磁共振影像可能有助于改善瘤床的定位。Huang等【24】在常规磁共振影像序列基础上，加用短时间反转恢复序列和磁共振动态增强扫描序列，指出不同序列磁共振影像的应用可以提高基于CT的术腔的可视性和准确度。更为深入的是，Al-Hammadi等【30】发现，在没有放置手术夹的患者中，与CT相比，磁共振影像改善了术腔的可视性，降低了观察者间变异性并提高了靶区勾画的准确性；同时发现对于CT和磁共振影像两种定位方式来说，适形度指数和精确度指数随着术腔可视化评分的增加而增加。可见观察者间的一致性直接依赖于术腔的可视化能力，而磁共振影像在这方面更具优势。一项纳入更多例样本的研究印证了这一结论，并且提出CT无法准确显示瘤床真实形状和体积的原因，可能在于CT识别的瘤床中可能包括一部分正常组织，从而导致了基于CT勾画的瘤床体积增加及观察者间变异性升高【31】。另一研究指出CT勾画体积大于磁共振影像的原因是后者能够更加清楚地显示瘤床【32】。

　　然而，一些研究发现利用磁共振影像不能改进乳腺癌保乳术后放疗中的靶区勾画【28,29】。研究表明增加术后磁共振影像和术前CT及磁共振影像，并未降低CT引导的瘤床勾画的观察者间变异性【16,28】。Kirby等【27】报道了融合CT-磁共振影像大于CT勾画的瘤床体积，而二者的临床靶区和计划靶区并无显著差异。Giezen等【26】认为虽然CT和磁共振影像具有相似的术腔可视性，但是在术腔可视化评分较低的情况下，CT的优越性高于磁共振影像。最近的一项研究没有发现基于CT和磁共振影像产生的计划靶区和有风险器官剂量的差异【33】。这样截然相反的结论可能由于研究中样本量小，不同研究中磁共振影像分辨率和选用序列存在差异，以及各研究对瘤床的定义不同有关。此外，尽管观察者接受过统一的培训并使用相同的指南，但与磁共振影像相比，他们依然更习惯于或更熟悉利用CT上手术夹勾画靶区，从而造成偏倚【26】。同时，在所有已报道的没有发现磁共振影像益处的研究中，术腔边缘都有手术夹的存在，由此可见，在没有其他定位标记辅助的情况下，磁共振影像的优势大为增加。不同研究间结果差异显著，尽管部分研究没有发现磁共振影像在乳腺癌保乳术后放疗中的优越性，但磁共振影像潜在价值和临床应用前景不容小觑。

　　五、磁共振影像应用的困难与挑战

　　1、患者体位的选择

　　无论采取何种定位方式，保乳术后患者放疗中面临的其中一个难题是体位的选择。患者放疗时通常采用仰卧位，而行乳腺磁共振影像扫描的最佳体位是患者取俯卧位保持乳腺悬垂置于特制的线圈中。俯卧位乳腺磁共振影像可以将呼吸所引起的乳房运动最小化【34】，并且展现出足够的对比度和空间保真度【34】。Batumalai等【35】发现患者体位还可能影响观察者间变异性，无论基于CT还是磁共振影像，仰卧位比俯卧位勾画一致性低。同样重要的是，患者体位可能影响有风险器官剂量，最近的一项研究显示俯卧位可以降低平均肺部受量，但平均心脏剂量和对侧乳房剂量高于仰卧位【33】。患者体位还会影响线圈的选择和线圈与患者的相对位置，从而影响定位图像质量。因此，首先应确定放疗各种体位中乳腺磁共振影像可行性，从而为实际工作中确定最佳体位提供依据。

　　2、乳房表面变形

　　乳腺组织可能受呼吸和重力的影响产生变形的问题，而仰卧位行磁共振影像时放置在患者乳房上的表面线圈同样可引起这一问题。乳腺表面变形可以引起放射治疗剂量分布变化，造成正常组织损伤。Ahn等【34】认为俯卧位磁共振影像可以克服这一难题，而Giezen等【26】表明可利用在5°斜坡仰卧位行乳腺磁共振影像防止乳房变形。部分研究通过使用线圈桥来支撑表面线圈来消除乳房变形的问题【36,37】。另两项研究分别选择柔软可弯曲的线圈和塑料泡沫以解决这一问题【30,31】。

　　3、磁共振影像扫描仪

　　标准磁共振影像扫描仪的孔径固定，而其窄孔尺寸限制了磁共振影像模拟定位。为解决这一问题，有研究采用宽孔MR模拟定位机并设计了新的磁共振影像方案【30,37】，有研究则选择改变患者体位如倾斜患者以完成磁共振影像模拟定位和放射治疗【26】。虽然开放式磁共振影像模拟定位机可能有助于解决这一问题，对患者体位的限制较少。但是，开放式MR系统信噪比低，可能受几何失真的影响，并且不是所有机构易于获得该设备【36】。

　　4、成本与时间

　　相对于CT扫描，磁共振影像扫描成本较高，且花费时间较长，研究发现增加T1和T2序列使治疗时间平均延长16分钟【11】。这增加了患者治疗过程中保持同一姿势的时间，给年龄较大的患者增添了难度。同时，因定位时间较长而无法采取屏气技术，呼吸运动对磁共振图像质量的影响问题有待解决。此外，部分患者因体内存在如心脏起搏器等仪器或金属植入物而无法行磁共振影像扫描。并且利用磁共振影像制定计划难度较大，尤其是MR图像缺少电子密度信息而无法直接用于剂量计算，大规模临床应用面临困难。

　　六、小结

　　现有研究提出了磁共振模拟定位在早期乳腺癌保乳治疗患者中的潜在作用和发展前景，肯定了磁共振成像在靶区确定方面的价值和优势。然而，就乳腺癌而言，磁共振模拟定位大规模临床应用尚面临诸多困难，暂不能取代目前临床中常用的标准计算机断层扫描在放疗中的地位。未来还需大样本量的多中心前瞻性研究进一步比较计算机断层扫描和不同序列的磁共振成像在早期乳腺癌保乳治疗中的作用与价值，以及不同成像方式对患者放疗效果和相关并发症的影响，以期挖掘出磁共振成像在乳腺癌保乳术后放疗中的更多潜能，并制定磁共振成像为基础的相关勾画标准以保证放疗医师的操作规范性。

参考文献

1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(16):1233-1241. DOI: 10.1056/NEJMoa022152

2. Blichert-Toft M, Nielsen M, During M, et al. Long-term results of breast conserving surgery vs.mastectomy for early stage invasive breast cancer: 20-year follow-up of the Danish randomized DBCG-82TM protocol. Acta Oncol. 2008;47(4):672-681. DOI: 10.1080/02841860801971439

3. Darby S, McGale P, Correa C, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10，801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804):1707-1716. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61629-2

4. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007;25(22):3259-3265. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)71156-8

5. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):987-1001. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.031

6. Struikmans H, Wárlám-Rodenhuis C, Stam T, et al. Interobserver variability of clinical target volume delineation of glandular breast tissue and of boost volume in tangential breast irradiation. Radiother Oncol. 2005;76(3):293-299. DOI: 10.1016/j.radonc.2005.03.029

7. Kirwan CC, Al Sarakbi W, Loncaster J, et al. Tumour bed clip localisation for targeted breast radiotherapy: compliance is proportional to trial-related research activity: tumour bed clip localisation in breast radiotherapy. Eur J Surg Oncol. 2014;40(2):158-162. DOI: 10.1016/j.ejso.2013.11.016

8. Dzhugashvili M, Pichenot C, Dunant A, et al. Surgical clips assist in the visualization of the lumpectomy cavity in three-dimensional conformal accelerated partial-breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(5):1320-1324. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.04.089

9. Association of Breast Surgery at BASO. Surgical guidelines for the management of breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2009;35:S1-S22. DOI: 10.1016/j.ejso.2009.01.008

10. van Mourik AM, Elkhuizen PH, Minkema D, et al. Multiinstitutional study on target volume delineation variation in breast radiotherapy in the presence of guidelines. Radiother Oncol. 2010;94(3):286-291. DOI: 10.1016/j.radonc.2010.01.009

11. Whipp EC, Halliwell M. Magnetic resonance imaging appearances in the postoperative breast: the clinical target volume-tumor and its relationship to the chest wall. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(1):49-57. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.12.021

12. Petersen RP, Truong PT, Kader HA, et al. Target volume delineation for partial breast radiotherapy planning: clinical characteristics associated with low interobserver concordance. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(1):41-48. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.01.070

13. Madeley CR, Kessell MA, Madeley CJ, et al. Radiographer technique: does it contribute to the question of clip migration? J Med Imag Radiat Oncol. 2015;59(5):564-570. DOI: 10.1111/1754-9485.12327

14. Yang TJ, Tao R, Elkhuizen PH, et al. Tumor bed delineation for external beam accelerated partial breast irradiation: a systematic review. Radiother Oncol. 2013;108(2):181-189. DOI: 10.1016/j.radonc.2013.05.028

15. Indelicato D, Grobmyer SR, Newlin H, et al. Association between operative closure type and acute infection, local recurrence, and disease surveillance in patients undergoing breast conserving therapy for early-stage breast cancer. DOI: 10.1016/j.surg.2006.12.011

16. den Hartogh MD, van den Bongard HJ, Davidson MT, et al. Full-thickness closure in breast-conserving surgery: the impact on radiotherapy target definition for boost and partial breast irradiation. A multimodality image evaluation. Ann Surg Oncol. 2014;21(12):3774-3779. DOI: 10.1245/s10434-014-3801-8

17. Whipp E, Beresford M, Sawyer E, et al. True local recurrence rate in the conserved breast after magnetic resonance imaging-targeted radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(4):984-990. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.026

18. Prendergast B, Indelicato DJ, Grobmyer SR, et al. The dynamic tumor bed: volumetric changes in the lumpectomy cavity during breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(3):695-701. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2008.08.044

19. Wong EK, Truong PT, Kader HA, et al. Consistency in seroma contouring for partial breast radiotherapy: impact of guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(2):372-376. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.05.066

20. Jacobson G, Zamba G, Betts V, et al. Image-Based Treatment Planning of the Post-Lumpectomy Breast Utilizing CT and 3TMRI. Int J Breast Cancer. 2011;2011:246-265. DOI: 10.4061/2011/246265

21. Landis DM, Luo W, Song J, Bellon JR, et al. Variability among breast radiation oncologists in delineation of the postsurgical lumpectomy cavity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67(5):1299-1308. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.11.026

22. Metcalfe P, Liney GP, Holloway L, et al. The potential for an enhanced role for MRI in radiation-therapy treatment planning. Technol Cancer Res Treat. 2013;12(5):429-446. DOI: 10.7785/tcrt.2012.500342

23. Di Leo G, Trimboli RM, Benedek A, et al. MR imaging for selection of patients for partial breast irradiation: a systematic review and Meta-analysis. Radiology. 2015;277(3):716-726. DOI: 10.1148/radiol.2015142508

24. Huang W, Currey A, Chen X, et al. A comparison of lumpectomy cavity delineations between use of magnetic resonance imaging and computed tomography acquired with patient in prone position for radiation therapy planning of breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;94(4):832-840. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.12.014

25. Clauser P, Mann R, Athanasiou A, et al. A survey by the European society of breast imaging on the utilisation of breast MRI in clinical practice. Eur Radiol. 2018;28(5):1909-1918. DOI: 10.1007/s00330-017-5121-4

26. Giezen M, Kouwenhoven E, Scholten AN, et al. MRI-versus CT-based volume delineation of lumpectomy cavity in supine position in breast-conserving therapy: an exploratory study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82(4):1332-1340. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.05.008

27. Kirby AM, Yarnold JR, Evans PM, et al. Tumor bed delineation for partial breast and breast boost radiotherapy planned in the prone position: what does MRI add to X-ray CT localization of titanium clips placed in the excision cavity wall? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):1276-1282. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.028

28. DEN Hartogh MD, Philippens ME, VAN Dam IE, et al. Post-lumpectomy CT-guided tumor bed delineation for breast boost and partial breast irradiation: can additional pre-and postoperative imaging reduce interobserver variability? Oncol Lett. 2015;10(5):2795-2801. DOI: 10.3892/ol.2015.3697

29. Mast M, Coerkamp E, Heijenbrok M, et al. Target volume delineation in breast conserving radiotherapy: are co-registered CT and MR images of added value? Radiat Oncol. 2014(9):65. DOI: 10.1186/1748-717X-9-65

30. Al-Hammadi N, Caparrotti P, Divakar S, et al. MRI reduces Variation of contouring for boost clinical target volume in breast cancer patients without surgical clips in the tumour bed. Radiol Oncol. 2017;51(2):160-168. DOI: 10.1515/raon-2017-0014

31. Jolicoeur M, Racine ML, Trop I, et al. Localization of the surgical bed using supine magnetic resonance and computed tomography scan fusion for planification of breast interstitial brachytherapy. Radiother Oncol. 2011;100(3):480-484. DOI: 10.1016/j.radonc.2011.08.024

32. Pogson EM, Delaney GP, Ahern V, et al. Comparison of magnetic resonance imaging and computed tomography for breast target volume delineation in prone and supine positions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;96(4):905-912. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.08.002

33. Dundas K, Pogson EM, Batumalai V, et al. The impact of imaging modality (CT vs. MRI) and patient position (supine vs. prone) on tangential whole breast radiation therapy planning. Pract Radiat Oncol. 2018;8(3):e87-e97. DOI: 10.1016/j.prro.2017.07.007

34. Ahn KH, Hargreaves BA, Alley MT, et al. MRI guidance for accelerated partial breast irradiation in prone position: imaging protocol design and evaluation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;75(1):285-293. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.063

35. Batumalai V, Koh ES, Delaney GP, et al. Interobserver variability in clinical target volume delineation in tangential breast irradiation: a comparison between radiation oncologists and radiation therapists. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011;23(2):108-113. DOI: 10.1016/j.clon.2010.10.004

36. Batumalai V, Liney G, Delaney GP, et al. Assessment of MRI image quality for various setup positions used in breast radiotherapy planning. Radiother Oncol. 2016;119(1):57-60. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.02.024

37. Paulson ES, Erickson B, Schultz C, et al. Comprehensive MRI simulation methodology using a dedicated MRI scanner in radiation oncology for external beam radiation treatment planning. Med Phys. 2015;42(1):28-39. DOI: 10.1118/1.4896096