免疫肠内营养对老年晚期肺癌化疗患者营养状况的影响

刘苏瑶，王峻，毛圆，樊卫飞

许菊青，王琳，杨舒　　　　

江苏省老年医院

　　目的：探讨免疫营养对老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）化疗患者的疗效。

　　方法：选取我院收治的老年晚期NSCLC患者91例，分为免疫增强型肠内营养干预组（Ⅰ组29例，日常饮食＋整蛋白膳食纤维肿瘤型肠内营养乳剂1000ml/d）、常规肠内营养干预组（Ⅱ组32例，日常饮食＋整蛋白膳食纤维型肠内营养混悬液1000ml/d）和对照组（Ⅲ组30例，日常饮食）。化疗前1天及化疗后1个月、2个月、3个月，检测体重、体重指数、上臂围、白蛋白、血红蛋白、患者主观整体评定（PG-SGA）等。记录并比较三组患者化疗期间肺部感染、乏力、恶心、呕吐、腹泻、便秘等不良反应差异。

　　结果：91例老年晚期NSCLC患者均完成至少3周期化疗。三组患者化疗后上臂围、白蛋白、血红蛋白等营养状况指标较化疗前下降，PG-SGA评分较化疗前上升，差异具有统计学意义。其中，第Ⅲ组患者营养指标恶化趋势明显高于其他两组，而Ⅰ组上臂围、血红蛋白下降趋势小于Ⅱ组，Ⅰ组PG-SGA评分增加趋势小于Ⅱ组，差异具有统计学意义。

　　结论：化疗可以使老年晚期NSCLC患者的营养状况恶化。和常规饮食相比，补充肠内营养液可以维持体重，减缓营养状况的恶化。免疫增强型肠内营养相比与标准肠内营养，可以更好地改善上臂围、PG-SGA评分，减少化疗期间出现肺部感染的概率，因此认为免疫增强型肠内营养效果更好。

通讯作者：王峻（[e-mail]）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(2):179-184.

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　　肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中、晚期，5年生存率很低。晚期NSCLC以化疗为主，可延长患者生存期和缓解症状。

　　肿瘤患者及老年人群均存在不同程度营养不良。体重下降是肿瘤患者的独立危险因素。肿瘤恶液质是终末期恶性肿瘤患者的重要转归，营养不良的原因主要是肿瘤恶液质，放化疗又可使其进一步恶化【1】。

　　现阶段应用最广泛的恶性肿瘤营养筛查工具为：营养风险筛查2002（NRS 2002）和患者主观整体评定（PG-SGA）。编者按：营养筛查工具包括营养风险筛查工具（NRS 2002）和营养不良筛查工具（包括PG-SGA），营养风险筛查工具以临床结局为终点，营养不良筛查工具以营养不良为终点。

　　现己有大量研究证明了肠内营养能够改善患者营养状况，维持其消化道形态及功能，且并发症少，操作方便，经济实惠，能够改善肿瘤患者的营养状况和提高其生活质量【2,3】。然而，肿瘤可引起机体代谢紊乱、免疫力下降，造成感染的发生率和死亡率上升。现代营养疗法的意义已不只是维持氮平衡、保持体重，更重要的是提供细胞所需的营养底物，保证正常代谢的进行，改善组织、器官的功能与结构，即营养免疫【4】。目前应用于临床的、具有免疫药理作用的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）、核苷和核苷酸、膳食纤维和短链脂肪酸等【5,6】。免疫营养的作用机制在于纠正机体蛋白质-能量营养不良；提高和改善机体免疫功能，降低感染性并发症；保护肠道屏障和免疫功能，防止肠黏膜萎缩、通透性增加，细菌和内毒素移位；以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减少有害的炎性反应，减少多器官功能衰竭的发生【7,8】。为了进一步验证其有效性，对比免疫增强型肠内营养和常规肠内营养对化疗期间老年晚期NSCLC患者营养状况影响及可能出现的不良反应，进行了如下研究。

　　1　对象和方法

　　1.1　研究对象

　　2013年1月至2016年3月于江苏省老年医院肿瘤科住院的老年晚期NSCLC化疗患者。纳入标准：①组织学或细胞学诊断为NSCLC患者；②按照美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期（第7版）临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③年龄60岁以上；④预期生存时间≥3个月；⑤计划后续在我院化疗＞3个周期，包括手术和非手术患者；⑥可口服或管饲补充肠内营养；⑦依从性良好，理解并资源自愿参加本研究。所有患者均签署知情同意书。排除标准：①完全性肠梗阻或严重消化道麻痹；②严重呕吐或腹泻；③接受肠外营养；④无营养疗法组患者出现严重营养障碍，需进行肠内或肠外营养；⑤大量胸腹水和严重水肿；⑥患者认知能力差，无法回答问题或填写问卷。

　　1.2　研究方法

　　1.2.1　采用NRS2002、PG-SGA，筛查有营养风险、营养不良患者，进行营养疗法。以下为营养不良评估参考指标：①体重指数＜18.5；②白蛋白＜35g/L；③血红蛋白低于正常值：男性血红蛋白值＜120g/L，女性血红蛋白值＜110g/L；④PG-SGA评分≥4分；⑤PG-SGA定性评价：B＋C（A营养良好；B可疑或中度营养不良；C重度营养不良）【9】。

　　肿瘤患者的代谢情况差异较大，总体上肿瘤患者处于高代谢状态，能量需求比正常人群高。研究对象的每日总能量供给标准为25～30kcal/kg。以整蛋白膳食纤维肿瘤型肠内营养乳剂为例，如患者以整蛋白膳食纤维肿瘤型肠内营养乳剂为唯一营养来源，推荐剂量为20～30ml/kg/d，即26～39kcal/kg/d，平均剂量为1500ml/d（1950kcal/d），如患者以整蛋白膳食纤维肿瘤型肠内营养乳剂补充营养，根据患者需要，推荐剂量为400～1200ml/d，即520～1560kcal/d。另外，以整蛋白膳食纤维型肠内营养混悬液为唯一营养来源的患者，一般患者给予2000ml/d（2000kcal/d）即可满足机体对营养成分的需求，高代谢患者可用到4000ml/d（4000kcal/d）以适应机体对能量需求的增加，或使用能量密度为1.5kcal/ml的产品。本研究的患者于住院化疗期间通过营养液口服或管饲补充营养，推荐剂量为肠内营养制剂1000ml/d【10】。

　　1.2.2　记录及实验分组记录资料包括：患者姓名、性别、年龄、身高、体重、体重指数、上臂围、肿瘤类型、分期、手术与否、是否初次化疗、白蛋白、血红蛋白、PG-SGA评分【11】。完成基线资料的收集后，将入组的91例存在营养风险患者分成三组。Ⅰ组：免疫增强型肠内营养组，共29例，采用日常饮食＋含谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸的免疫增强型肠内营养制剂（整蛋白膳食纤维肿瘤型肠内营养乳剂1000ml/d）；Ⅱ组：常规肠内营养组，共32例，采用日常饮食＋常规的肠内营养制剂（整蛋白膳食纤维型肠内营养混悬液1000ml/d）；Ⅲ组：对照组，共30例，采取日常饮食。

　　晚期NSCLC化疗患者治疗选择根据其病理类型及基因情况而定。表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变阳性的患者建议进行表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗【12-13】。携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的患者建议进行克唑替尼治疗【14】。上述基因表达阴性的非鳞癌患者建议采用培美曲塞或其他含铂两药联合方案化疗，在化疗基础上联合血管内皮抑素或贝伐珠单抗治疗。鳞癌患者的标准治疗是除培美曲塞以外的其他含铂两药联合方案化疗，可以联合血管内皮抑素或西妥昔单抗【15-17】。

　　化疗期间，研究者记录患者每周期化疗前后的体重、体重指数、上臂围、白蛋白、血红蛋白。记录化疗期间出现乏力、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肺部感染等不良反应。患者完成3个周期化疗后，再次完成PG-SGA评估。

　　1.3　统计学处理

　　EXCEL2007双人录入数据，核查并纠错。数据处理使用SPSS 22.0统计软件。正态分布资料以x±s表示，用配对样本t检验完成患者化疗前后相关营养指标比较，3组之间均数比较用方差分析，进而采用最小显著性差异法检验（LSD）和学生-纽曼-科伊尔斯（SNK）检验完成各组间差值的两两比较；分类变量之间率的比较采用卡方检验，α=0.05为检验的显著性水准。

　　2　结果

　　2.1　本研究91例老年晚期NSCLC化疗患者均完成至少3周期化疗，治疗依从性良好。其中男46例，女45例，腺癌61例，鳞癌30例，Ⅲ期患者50例，Ⅳ期患者41例，年龄60～83岁，NRS2002≥3分（有营养风险），既往未接受过放化疗。通过卡方检验，三组患者性别、职业、疾病构成、年龄等差异均无显著性，即资料有可比性，见表1。

表1　NSCLC患者基本资料和病理学资料比较（%）

　　2.2　采用配对样本t检验比较患者化疗前后营养指标变化。对照组患者化疗后体重、体重指数较化疗前下降，而另外两组患者化疗前后体重、体重指数差异无显著性。91例患者化疗后上臂围、血红蛋白等营养状况指标较化疗前均下降，PG-SGA定量评价较前上升，结果有显著性差异，见表2。

表2　NSCLC患者化疗前后营养指标变化（x±s）

　　2.3　三组数据间通过LSD及SNK检验两两比较，Ⅲ组上臂围、血红蛋白、PG-SGA等营养指标恶化趋势明显高于其他两组，而Ⅰ组上臂围、血红蛋白下降趋势小于Ⅱ组，各组差值均数间的差异有统计学意义，见表3。

表3　3组患者化疗前后营养指标差值的比较（x±s）

　　2.4　对比三组患者化疗期间出现的不良反应。对91例患者化疗期间出现的不良反应进行统计分析，得出三组患者化疗期间均出现乏力、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肺部感染等不良反应。Ⅲ组发生肺部感染、乏力的比例高于其他两组，Ⅰ组肺部感染发生比例小于Ⅱ组。其余恶心、呕吐、腹泻、便秘等症状差异无显著性，见表4。

表4　化疗前后不良反应的比较（%）

　　3　讨论

　　本研究显示，对于老年晚期NSCLC化疗患者，和常规饮食相比，补充免疫增强型肠内营养液或标准肠内营养液，可以维持患者的体重，改善上臂围、血红蛋白、PG-SGA等指标，减缓营养状况的恶化。而相比于标准肠内营养，运用免疫增强型肠内营养可以更好地改善上臂围、血红蛋白、PG-SGA等指标。同时，免疫增强型肠内营养可以减少患者肺部感染等并发症、改善其生活质量。因此三种营养方式笔者更为推荐的是化疗期间联合免疫增强型营养疗法。

　　目前应用于临床的、具有免疫药理作用的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3 PUFA、核苷和核苷酸、膳食纤维和短链脂肪酸等。谷氨酰胺是人体中最重要的氮源物质。谷氨酰胺是肠上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞的重要代谢底物，充足的谷氨酰胺对于维持肠屏障结构和功能的完整性、促进淋巴细胞分化增殖、增强巨噬细胞的吞噬能力及杀伤细胞活性至关重要【18】。研究表明，富含谷氨酰胺的肠内营养制剂可降低创伤患者肺炎、细菌感染、脓毒血症的发生率【19,20】。谷氨酰胺还可以减轻肿瘤患者因化疗引起的肠道黏膜损伤【21,22】。

　　精氨酸主要在肾脏合成，部分来自瓜氨酸代谢。精氨酸对免疫系统有重要影响，高浓度精氨酸能促进多种激素如生长激素、胰岛素、抗利尿素和儿茶酚胺等的产生。精氨酸的免疫调节机制与其代谢产物一氧化氮关系密切。一氧化氮是体内多种组织和细胞的重要生物信使，对多种免疫细胞具有调节作用。巨噬细胞内产生的一氧化氮可调节T淋巴细胞表型，促使辅助T细胞Th1向Th2转化，降低促炎细胞因子的生成，增加白介素-4、白介素-10的表达，同时精氨酸酶代谢途径得以增强，产生的鸟氨酸可代替精氨酸发挥多种药理学效应。一氧化氮可削弱多形核粒细胞的黏附能力，增强自然杀伤细胞（NK）活性，激活外周血单核细胞，介导巨噬细胞凋亡。低剂量一氧化氮有促T淋巴细胞有丝分裂的作用。临床研究也发现，每日膳食中补充精氨酸可增强细胞活性。补充精氨酸强化的肠内营养，可明显降低严重营养不良患者感染等并发症发生率和病死率【23,24】。

　　ω-3 PUFA是近年来研究的热点。ω-3 PUFA常见于深海鱼类，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，ω-3 PUFA可影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，影响细胞运动、受体形成、受体与配体的结合等，从而减少细胞因子的产生和释放，改善肺、肝脏、肠的血供和氧代谢。因此，ω-3 PUFA在细胞水平诱导的改变较为持久，是有效的免疫调理营养素。过去几十年来，医学研究人员证实了服用PUFA能有效降低冠心病死亡率，近年来研究发现，ω-3 PUFA具有抗肿瘤、抗恶液质作用，它通过改变二十烷代谢诱导细胞分化，延缓肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤新生血管生长，降低核因子（NF）-κB活性，减少各种促增殖因子的表达【25-27】。

　　然而，免疫营养素并非抗癌药物，功能多具有双向性【28】。营养疗法除能改善患者的营养状况，也有促肿瘤生长的风险，如精氨酸是一种人体必需氨基酸，可以维持氮平衡，具有免疫刺激和胸腺刺激作用，可增强巨噬细胞吞噬功能，增强自然杀伤细胞溶解肿瘤细胞，还可通过一氧化氮途径抑制肿瘤生长。肝癌、黑色素瘤、直肠癌、前列腺癌是常见精氨酸缺陷肿瘤，但有研究表明，过量补充精氨酸可能导致这类肿瘤的生长。对休克、多器官功能不全、严重脓毒症的重症患者进行免疫营养可能会加重病情，使死亡率上升，这类患者不应接受免疫营养。免疫营养在肿瘤患者中应用前景广泛，但仍存在悬而未决的问题--目前尚缺乏足够的循证医学依据及其分子研究机制【29】。对于使用免疫营养前后免疫功能的评估，国内外还未有完全统一的评价指标，对于肿瘤个体化、合理配比、使用时间等也是需要进一步细化解决的问题，如针对不同类型的肿瘤及肿瘤分期，合理使用免疫营养的依据，探索最佳组合方式、剂量及长期疗效，微生态制剂的选择等，都有待进一步研究完善。

　　目前国内外关于消化系统肿瘤及上消化道手术应用肠内营养有较多报道，提示早期应用肠内免疫营养制剂可以减少感染性并发症，缩短住院时间，提高患者生活质量【30-32】。晚期胰腺癌的表现是恶液质、营养不良、显著的体重减轻和食物摄取减少。临床数据表明，对胰腺癌患者进行免疫营养，起到了维持患者营养状况，预防或减轻恶液质，减少并发症，恢复生活质量等作用【33-35】。而关于晚期肺癌患者的相关研究多只有小样本研究，且因为医学伦理学的限制，随机对照研究样本的营养状况都属于较好或稍差的状态，没有包含存在营养问题肿瘤患者的所有样本，因此进一步完善实验设计、扩大样本量及延长观察时间很有必要，如在研究结束后长期随访患者，比较干预方式的长期作用，甚至对死亡率、生存期的影响可能会更有意义。

　　随着研究的深入、免疫营养药理学机制的阐明以及更多新的特殊营养素的发现，相信免疫营养将在肿瘤患者的治疗中发挥更安全、更有效的作用。

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