生酮饮食抗肿瘤机制的研究进展

张杰，袁保辉，俞伟男，缪明永

徐州医科大学附属淮安医院

聊城大学临床营养研究中心

第二军医大学基础医学部　

　　生酮饮食最早用于脑部疾病的治疗，如脑胶质瘤、癫痫等。近20年研究表明机体内慢性炎症反应、高血糖与肿瘤发展密切相关。运动或限制饮食可降低血糖水平、升高血酮浓度，同时降低炎症反应，而高脂、低糖的生酮饮食方式可模拟运动或禁食产生的生理状态，这使生酮饮食用于治疗代谢性疾病成为可能。随着肿瘤代谢与肿瘤营养相关研究的不断深入，越来越多的证据表明细胞代谢在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用，加上多种新的实验手段的使用以及信号通路研究的突破，许多研究者认为肿瘤代谢改变或许是肿瘤治疗的新靶点，因而生酮饮食用于肿瘤治疗也逐渐成为研究者近年来关注的焦点。肿瘤细胞依赖葡萄糖作为主要能量来源，而肿瘤患者本身需要摄入更多脂肪和蛋白质，据此，提供足够脂肪和蛋白质、限制葡萄糖的生酮饮食理论上可以治疗肿瘤。生酮饮食利用肿瘤细胞线粒体缺陷、葡萄糖依赖等特征，通过抑制炎症、加强免疫反应、提高抗氧化应激能力、调节相关信号通路蛋白表达等多种途径抑制肿瘤生长，改善患者生活质量，延长患者生存期，同时还能够增强放化疗的敏感性。这些机制为生酮饮食用于肿瘤治疗提供理论基础，但尚有部分机制未完全明确，仍需进一步基础研究及临床研究证实。

通讯作者：缪明永（[e-mail]）

通讯作者：俞伟男（[e-mail]）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(2):216-220.

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　　肿瘤是全球面临的最主要健康问题之一，目前包括手术、放疗和化疗等在内的传统肿瘤治疗方法因疗效有限、副作用大和并发症多而受到诸多限制。瓦尔堡效应的发现为肿瘤治疗提供了新方向。近年来，肿瘤代谢和肿瘤营养逐渐成为基础与临床的研究热点，肿瘤细胞最主要的能量来源是葡萄糖，随着瘤体的迅速增大，能量供应不足以满足增殖需要，因而肿瘤细胞通过生成新生血管、提高葡萄糖转运速度、加快糖酵解等方式增加能量摄入，这种由基因突变和线粒体缺陷导致的代谢异常是肿瘤细胞区别于机体正常细胞最为显著的能量代谢特征【1】，因而减少碳水化合物可以选择性切断肿瘤细胞的能量供应，从而破坏瘤体微环境，达到抑制肿瘤生长的目的【2】。

　　生酮饮食是一种高脂低糖、合理配比蛋白质及其他营养素的配方饮食，临床上最早用于脑部疾病（如癫痫）的治疗，随着对生酮疗法的深入研究以及诸如糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的发病率不断攀升，许多学者将生酮饮食与代谢性疾病的治疗联系在一起，而肿瘤被认为是一种代谢性疾病，代谢重编程是肿瘤细胞得以迅速增殖的关键机制之一【3,4】，因而生酮饮食渐渐应用于肿瘤治疗，并取得了一定效果。越来越多的证据表明，当酮体作为主要能量来源时，正常细胞能够获得足够其生存的能量，而肿瘤细胞因无法利用酮体而使其自身生长代谢受到抑制，虽然临床上采用生酮饮食治疗肿瘤的研究仍然有限，但是大量基础研究已证实了生酮饮食的抗肿瘤疗效【5】，这表明生酮饮食可能是肿瘤代谢调节治疗的潜在治疗策略。本文就生酮饮食抗肿瘤机制作一综述。

　　1　生酮饮食概述

　　生酮饮食由高脂肪（总能量65%～90%）、适量蛋白质和低碳水化合物（总能量低于10%）组成，同时添加机体生长发育和正常生理活动所需的多种维生素和矿物元素等物质，机体通过肝脏氧化分解脂肪酸生成中间代谢产物酮体：乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮，从而模拟类似运动或禁食引发的生理状态，最初用于癫痫的治疗【6】。生酮饮食目前有四种类型【7】：传统类型即长链甘油三酯饮食、中链甘油三酯饮食、改良的阿特金斯饮食、低血糖指数饮食。近年来，越来越多报道表明，单纯生酮饮食能够抑制肿瘤生长【8,9】、延长患者生存期【10】、提高患者生活质量【11】，同时增强放化疗敏感性【12,13】，目前已用于多种动物肿瘤模型及临床病例的干预及辅助治疗。

　　2　生酮饮食抗肿瘤机制研究进展

　　2.1　减少葡萄糖供给

　　大量研究表明，由于线粒体结构及功能紊乱或缺陷导致肿瘤细胞内糖酵解作用大大增强，葡萄糖消耗量明显增加，多种分子参与肿瘤能量代谢，其中葡萄糖转运载体1（GLUT1）的作用最为关键【14】，GLUT1在多种肿瘤中表达明显增高，这对肿瘤细胞获取葡萄糖以满足迅速增殖尤为重要【14,15】。生酮饮食干预使机体能量供应由葡萄糖代谢转为脂代谢，从而阻断了瓦尔堡效应。一些肿瘤细胞由于线粒体缺少酮体利用关键酶，使得脂代谢为主导的能量供应无法满足肿瘤的能量需求，从而达到选择性饥饿肿瘤细胞的目的，见图1。此外，肿瘤细胞有氧糖酵解导致多种侵袭性肿瘤放疗敏感性降低，但是放疗与生酮饮食联用时抗肿瘤效果明显提高【12,13】。因此，肿瘤高度依赖葡萄糖和高糖酵解是生酮饮食发挥作用的重要条件之一，临床上实施生酮饮食时，必须进行葡萄糖依赖性相关指标检测，如PET-CT影像和肿瘤组织GLUT1表达等【14】。此外，转酮醇酶样蛋白-1（TKTL-1）是一种独立的肿瘤标志物，被认为由转酮醇酶基因突变而来，它可提高肿瘤细胞糖代谢水平【16】，特别在肿瘤细胞能量代谢向有氧糖酵解转变过程中发挥重要作用【17】，Jansen等【18】通过监测78例肿瘤患者TKTL-1表达水平发现，肿瘤增殖、转移以及有氧糖酵解能力与TKTL-1水平密切相关，生长速度越快、侵袭能力越强的肿瘤可能需要更高水平的糖酵解供能，同时他们也发现生酮饮食能够影响TKTL-1表达，而严格坚持生酮饮食的患者生活质量均得到明显改善。

图1　酮体的分解代谢

　　2.2　线粒体酮体代谢酶缺陷

　　线粒体是细胞内能量储存和供应的场所，有氧条件下，正常细胞通过氧化磷酸化产生ATP为细胞活动提供能量，所以有“动力工厂”之称。大多数肿瘤细胞，尤其是胶质瘤细胞，线粒体内膜破坏导致酮体代谢相关酶类低表达或缺失，在有氧条件下只能通过糖酵解产能，而不是选择氧化磷酸化这种效率更高的产能方式。当葡萄糖供应不足时，脂肪酸进入肝脏细胞线粒体基质，经生酮酶作用产生酮体，随后释放入血以满足机体能量需求，而大部分肿瘤细胞由于线粒体内膜破坏，缺乏ATP酶复合物及其他相应酶类，导致酮体利用率低下【5】。Chang等【19】检测了22例恶性胶质瘤患者糖酵解及酮体代谢相关酶表达，结果发现17例恶性胶质瘤线粒体酮体代谢关键酶β-羟丁酸脱氢酶（BDH1）和琥珀酰CoA转硫酶（OXCT1）基因表达非常低，这表明生酮饮食对恶性胶质瘤有较好疗效，与肿瘤细胞线粒体酮体利用关键酶缺陷导致无法利用酮体密切相关。此外，大量研究表明，多种肿瘤线粒体DNA突变率明显增加，其编码的蛋白存在异常表达，这可能与线粒体内活性氧簇增加有关【12】。活性氧簇可以损伤肿瘤细胞线粒体内膜、增加线粒体DNA突变和酮体代谢相关酶缺陷，从而导致肿瘤细胞无法有效利用酮体供能。

　　2.3　氧化应激

　　氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，导致大量活性氧簇产生，活性氧簇包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等，正常生理条件下，细胞内存在高效的氧化-还原体系不断调节相关酶类水平以防止氧化水平过高引起氧化损伤，而几乎所有肿瘤细胞均存在细胞内氧化-还原体系失衡，这对于肿瘤发生是至关重要的。同时，肿瘤细胞通过转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）介导的细胞抗氧化通路生成多种高水平的抗氧化剂以防止氧化应激诱导细胞死亡【20】。尽管如此，肿瘤细胞耐受活性氧簇能力非常脆弱，当通过外源性途径进一步提高机体活性氧簇水平时可产生细胞毒性【21】。Poff等【22】通过生酮饮食联合高压氧疗治疗小鼠肿瘤模型发现，这种代谢疗法能够明显降低瘤体增长速度，延长生存期，血中β-羟丁酸水平明显增高，β-羟丁酸与高压氧联用时可显著增加VM-M3细胞活性氧簇水平，但是单用酮体干预后，细胞内活性氧簇水平并没有明显改变。肿瘤细胞线粒体相关蛋白的异常表达导致线粒体呼吸链活性氧簇生成增多，增多的活性氧簇进一步增强肿瘤细胞对葡萄糖代谢的依赖性。因此，生酮饮食分别通过糖代谢和脂代谢两个途径增强肿瘤细胞内氧化应激。一方面，高脂、低糖的饮食方式降低了肿瘤细胞通过磷酸戊糖途径合成NADPH的能力；另一方面，脂肪酸氧化分解必须通过线粒体氧化磷酸化途径。然而，由于肿瘤细胞线粒体电子传递链损伤或缺陷将导致更多电子漏出，使超氧阴离子容易获得电子生成活性氧簇。因此，当给予生酮饮食时肿瘤细胞内将进一步增加活性氧簇【12】。

　　2.4　抑制胰岛素/IGF-1-PI3K-Akt-mTOR信号通路

　　胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一个由人类基因IGF-1编码的蛋白质，在正常细胞生长及肿瘤细胞发生、发展中均有重要作用，IGF-1及其受体可见于肿瘤恶性表型的多个方面，IGF-1受体可能为肿瘤潜在的治疗靶点【23】。胰岛素或游离IGF-1与特异性酪氨酸激酶受体结合能够激活胰岛素/IGF-1-PI3K-Akt-mTOR信号通路，从而改变细胞代谢方式：主要表现为糖酵解和谷氨酰胺分解增强，蛋白质、脂类和核酸合成增强，从而促进肿瘤细胞增殖及侵袭作用【24】。同时该信号通路的激活能够通过抑制胞内过氧化物酶增殖体激活受体α（PPARα）降低生酮作用【25】。相反，生酮饮食、限制碳水化合物和能量等可降低ATP/AMP水平而激活LKB1-AMPK-PPARα信号通路来抵消这一效应。AMPK一方面直接或间接抑制mTORC1，另一方面协同PPARα降低糖、脂和谷氨酰胺代谢关键酶表达，抑制糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪合成，从而特异性杀伤肿瘤细胞【26,27】，见图2。

图2　生酮饮食方式抗肿瘤分子机制

　　2.5　抗炎作用

　　很多基础、临床和流行病学的研究已经证实，炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素【28】，由各种细菌、病毒、寄生虫等微生物或者异物所导致的感染，伴随着迁延的炎症反应被认为是特定肿瘤发病的重要诱因。近年研究显示，血液中酮体水平（尤其是β-羟丁酸）在炎症中起着至关重要的调节作用。McDaniel等【29】检测了mTOR信号通路相关蛋白表达后发现，给予生酮饮食后肿瘤pS6和pAkt水平降低。这一结果说明生酮饮食能够抑制mTOR信号通路，而mTOR受抑制能够减少炎症反应，显著降低肿瘤生长速度。含NACHT，LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）控制胱天蛋白酶-1激活和巨噬细胞促炎因子白介素-1β（IL-1β）和白介素-18（IL-18）的释放【30】。体内外研究发现，β-羟丁酸能够减少单核细胞NLRP3炎症小体介导的IL-1β和IL-18释放，减轻炎症反应。因此生酮饮食抗肿瘤效应与β-羟丁酸抑制NLRP3炎症小体介导的炎症反应有关【31】。临床实验研究发现，含不同种类脂肪酸的生酮饮食均有抑制肿瘤生长作用，但存在一定差异，单不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸均可抑制炎症反应【32,33】，其中二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）在免疫炎症反应中起着至关重要的作用，两者可下调核因子-κB（NF-κB）表达，促进PPARγ的释放【34,35】，一方面，活化的NF-κB能调节众多炎症反应有关的基因转录，从而下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子水平【36】。另一方面，PPARγ是一类配体激活的核转录因子超家族成员，在肿瘤中起重要的调节作用，它可抑制NF-κB的表达，进而减少炎症介质和促炎因子的释放。

　　2.6　增强免疫

　　肿瘤患者免疫功能（先天免疫和后天免疫功能）失调在肿瘤发生、发展与结局中起决定性作用。研究表明，生酮饮食抑制肿瘤作用机制，除了减少葡萄糖能量供应、抗炎和氧化应激之外，在调节免疫功能方面也发挥了重要作用。Lussier等【37】在胶质瘤小鼠模型研究中发现，生酮饮食可以增强小鼠先天性和后天性免疫功能，主要表现为肿瘤反应性CD8T细胞增加细胞因子表达和增强细胞溶解作用，CD4T细胞浸润增加；同时发现生酮饮食可以显著减少胶质瘤细胞免疫抑制受体（CTLA-4）及其配体表达。因此，治疗性生酮饮食一方面通过增强T细胞免疫功能，另一方面抑制肿瘤细胞表达免疫抑制受体及其配体，从而增强抗肿瘤免疫反应。最近一项研究表明，肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸通过调节髓系抑制性细胞和NK细胞功能抑制肿瘤免疫反应，而生酮饮食减少了乳酸的产生，从而间接发挥抗肿瘤免疫反应【38】。

　　3　小结与展望

　　传统肿瘤治疗方法的不断发展与优化一定程度上提高了患者的生存期，然而由于严重的不良反应限制了这些方法的广泛应用。研究发现，肿瘤糖代谢异常活跃，脂肪酸从头合成和过度积累等与正常细胞不同的代谢特征是导致肿瘤恶性增殖和转移的代谢基础。因此，纠正或干扰肿瘤细胞代谢的靶向疗法是抗肿瘤潜在有效治疗策略之一【39,40】，已有一些研究成果用于临床治疗【41】。生酮饮食通过转变机体能量供应模式，干扰肿瘤生长信号通路，抑制炎症和调节免疫等机制抑制肿瘤生长、增殖和转移，为肿瘤治疗提供了一种几乎无副作用的有效方法。由于肿瘤细胞存在高度代谢异质性和可塑性，因此肿瘤代谢疗法在不同类型肿瘤治疗中存在较大的疗效差异。最近研究发现，肝癌细胞在无血清培养基中能够通过调控mTORC2-AKT-SP1激活OXCT1的转录表达，从而促进酮体供能【42】；还有研究发现，当阻断糖酵解来抑制肿瘤细胞生长时，肿瘤细胞通过活化mTORC1而绕行糖酵解的阻断部位，使代谢物进入磷酸戊糖途径后再回归到糖酵解途径中，从而使靶向瓦尔堡效应抗肿瘤治疗效果不佳，而联合抑制糖酵解和mTORC1信号通路可以很好控制肿瘤细胞生长【43】。因此，选用生酮饮食疗法时必须了解肿瘤代谢状况，如通过PET-CT，以及GLUT1和TKTL-1表达等来判断肿瘤对葡萄糖依赖性，通过检测OXCT1、BDH1表达或突变来判断肿瘤酮体代谢状况。在明确了肿瘤细胞对葡萄糖高度依赖而又有酮体代谢缺陷时，实施生酮饮食疗法才能起到良好疗效。同时，生酮饮食应当与包括靶向代谢疗法、化疗和放疗等结合开展靶向联合疗法，这是基于肿瘤代谢基础的一种肿瘤治疗新型策略，亟待开展相关的基础与临床研究。

参考文献

1. Vidali S, Aminzadeh S, Lambert B, et al. Mitochondria: the ketogenic diet--a metabolism-based therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2015;63:55-59.

2. Lu CL, Qin L, Liu HC, et al. Tumor cells switch to mitochondrial oxidative phosphorylation under radiation via mTOR-mediated hexokinase II inhibition--a Warburg-reversing effect. Plos One. 2015;10(3):e0121046.

3. De Nicola GM, Cantley LC. Cancer's fuel choice: new flavors for a picky eater. Mol Cell. 2015;60(4):514-523.

4. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab. 2016;23(1):27-47.

5. Smyl C. Ketogenic diet and dancer-a perspective. Recent Results Cancer Res. 2016;207:233-240.

6. Hartman AL, Vining EP. Clinical aspects of the ketogenic diet. Epilepsia. 2007;48(1):31-42.

7. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: history and potential mechanism. Redox Biol. 2014;2:963-970.

8. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger rg. et al. Inhibition of neuroblastoma tumor growth by ketogenic diet and/or calorie restriction in a CD1-Nu mouse model. Plos One. 2015;10(6):e0129802.

9. Klement RJ, Champ ce. Otto C, et al. Anti-tumor effects of ketogenic diets in mice: a Meta-analysis. Plos One. 2016;11(5):e0155050.

10. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, et al. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. Plos One. 2013;8(6):e65522.

11. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, et al. Metabolic reprogramming induced by ketone bodies diminishes pancreatic cancer cachexia. Cancer Metab. 2014;2:18.

12. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, et al. Ketogenic diets enhance oxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3905-3913.

13. Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes. 2016;9:143.

14. Chaudhari A, Haversen L, Mobini R, et al. ARAP2 promotes GLUT1-mediated basal glucose uptake through regulation of sphingolipid metabolism. Biochim Biophys Acta. 2016;1861(11):1643-1651.

15. Healy ME, Chow JD, Byrne FL, et al. Dietary effects on liver tumor burden in mice treated with the hepatocellular carcinogen diethylnitrosamine. J Hepatol. 2015;62(3):599-606.

16. Sun W, Liu Y, Glazer CA, et al. TKTL1 is activated by promoter hypomethylation and contributes to head and neck squamous cell carcinoma carcinogenesis through increased aerobic glycolysis and HIF1αstabilization. Clin Cancer Res. 2010;16(3):857-866.

17. Langbein S, Zerilli M, Zur Hausen A, et al. Expression of transketolase TKTL1 predicts colon and urothelial cancer patient survival: Warburg effect reinterpreted. Br J Cancer. 2006;94(4):578-585.

18. Jansen N, Walach H. The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker TKTL1: a case series in general practice. Oncol Lett. 2016;11(1):584-592.

19. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Ketolytic and glycolytic enzymatic expression profiles in malignant gliomas: implication for ketogenic diet therapy. Nutr Metab (Lond). 2013;10(1):47.

20. Milder JB, Liang LP, Patel M. Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet. Neurobiol Dis. 2010;40(1):238-244.

21. Schieber M, Chandel NS. ROS function in redox signaling and oxidative stress. Curr Biol. 2014;24(10):453-462.

22. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, et al. Non-toxic metabolic management of metastatic cancer in VM mice: novel combination of ketogenic diet. ketone supplementation, and hyperbaric oxygen therapy. Plos One. 2015;10(6):e0127407.

23. Haisa M. The type 1 insulin-like growth factor receptor signalling system and targeted tyrosine kinase inhibition in cancer. J Int Med Res. 2013;41(2):253-264.

24. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674.

25. Sengupta S, Peterson tr. Laplante M, et al. mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing. Nature. 2010;468(7327):1100-1104.

26. Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Peroxisome proliferator activated receptor alpha ligands as anticancer drugs targeting mitochondrial metabolism. Curr Pharm Biotechnol. 2013;14(3):342-356.

27. Klement RJ, Champ CE. Calories. carbohydrates. and cancer therapy with radiation: exploiting the five R's through dietary manipulation. Cancer Metastasis Rev. 2014;33(1):217-229.

28. Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.

29. Mc Daniel SS, Rensing NR, Thio ll. et al. The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Epilepsia. 2011;52(3):e7-e11.

30. Lamkanf M, Dixit VM. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell. 2014;157(5):1013-1022.

31. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, et al. The ketone metaboliteβ-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015;21(3):263-269.

32. Mocellin MC, Camargo CQ, Nunes EA, et al. A systematic review and Meta-analysis of the n-3 polyunsaturated fatty acids effects on inflammatory markers in colorectal cancer. Clin Nutr. 2016;25(2):359-369.

33. Hao GW, Chen ys. He DM, et al. Growth of human colon cancer cells in nude mice is delayed by ketogenic diet with or without omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. Asian Pac JCancer Prev. 2015;16(5):2061-2068.

34. Forsythe ce. Phinney SD, Fernandez ML, et al. Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammatio. Lipids. 2008;43(1):65-77.

35. Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, et al. Ketogenic diet-induced peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation decreases neuroinflammation in the mouse hippocampus after kainic acid-induced seizures. Exp Neurol. 2011;232(2):195-202.

36. Nandivada P, Fell GL, Pan AH, et al. Eucaloric ketogenic diet reduces hypoglycemia and inflammation inmice with endotoxemia. Lipids. 2016;51(6):703-714.

37. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, et al. Enhanced immunity in a mouse model of malignant glioma is mediated by a therapeutic ketogenic diet. BMC Cancer. 2016;16:310.

38. Husain Z, Huang Y, Seth P, et al. Tumor-derived lactate modifies antitumor immune response: effect on myeloid-derived suppressor cells and NK cells. J Immunol. 2013;191(3):1486-1495.

39. Hensley CT, Faubert B, Yuan Q, et al. Metabolic heterogeneity in human lung tumors. Cell. 2016;164(4):681-694.

40. Davidson SM, Papagiannakopoulos T, Olenchock BA, et al. Environment impacts the metabolic dependencies of Ras-driven non-small cell lung cancer. Cell Metab. 2016;23(3):517-528.

41. Franco J, Balaji U, Freinkman E, et al. Metabolic reprogramming of pancreatic cancer mediated by CDK4/6 inhibition elicits unique vulnerabilities. Cell Rep. 2016;14(5):979-990.

42. Huang, Li T, Wang L, et al. Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress. Cell Res. 2016;26(10):1112-1130.

43. Pusapati RV, Daemen A, Wilson C, et al. mTORC1-dependent metabolic reprogramming underlies escape from glycolysis addiction in cancer cells. Cancer Cell. 2016;29(4):548-562.