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临床工具集｜2021
激素抵抗概述
G蛋白耦联受体类GPCRs
途径缺陷
编/译：陈康
1. 促肾上腺皮质激素ACTH
概述。
人类促肾上腺皮质激素受体(优选称为MC2R)基因，以及相关的促黑素细胞激素受体基因位于染色体18p11.2上。它也是五个相关受体家族(MC1R至MC5R)中的一个。MC1R的突变导致各种皮肤和毛发异常，以及对黑色素瘤和其他皮肤癌的易感性增加，MC3R和MC4R导致早发性严重肥胖。
内在缺陷
家族性糖皮质激素缺乏症
临床。这种罕见的家族性疾病的特征是常染色体隐性遗传、皮肤和粘膜色素沉着过度以及糖皮质激素不足的迹象，但一般来说，盐皮质激素功能保持不变。从生物化学角度来看，这表现为低血糖和低钠血症，没有高钾血症。
机制。已开发出一种遗传分类系统，将受影响的个体分为三种亚型:家族性糖皮质激素缺乏症(FGD)1型由MC2R基因突变引起，FGD 2型定位于21q22.1，由黑素细胞受体辅助蛋白突变引起，而FGD 3型似乎与8q上的一个位点相关。其他最近涉及到FGD的基因包括NNT，MCM4和TXNRD2。
3A综合征（Triple Asyndrome）
临床。这是另一种罕见的、家族性的、常染色体隐性形式的原发性肾上腺皮质功能不全，其临床特征为FGD，还伴有贲门失弛缓症(achalasia，下食管括约肌不能松弛，导致吞咽困难)、乳糜泻(无眼泪)、神经病(上、下运动神经病、感觉障碍、自主神经病和精神发育迟滞混合)，以及在一些患者中的手掌和脚底角化过度。贲门失弛缓症和乳糜泻可能是由潜在的或相关的自主神经病变引起的。
机制。该缺陷基因被发现并被命名为ADRACALIN或AAAS(肾上腺功能不全、失弛缓症、乳糜泻和神经系统疾病)，其编码为一种WD蛋白ALADIN。
2. 抗利尿激素ADH
概述。
抗利尿激素或精氨酸加压素的抗利尿作用是通过cAMP依赖性受体V2介导的，而其血管收缩作用是通过磷脂酰肌醇依赖性受体V1介导的。作为对多动症的反应，含有功能性水通道(也称为水通道蛋白-2)的细胞内小泡被插入收集导管的通常不透水的顶膜，从而增加水的渗透性。水通道蛋白-2基因位于染色体12q 12–q13。
内在缺陷(专门内容介绍)
3. 钙感受器
概述
钙敏感受体基因位于染色体3q 21–3q 24，编码1，078个氨基酸的细胞表面蛋白，在甲状旁腺和肾脏中表达。该受体调节PTH的分泌和肾小管对钙的再吸收，以响应血清钙浓度的波动。
内在缺陷。
功能缺失突变导致常染色体显性遗传的良性高钙血症（benign hypercalcemia），也称为家族性低尿钙高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcemia）。受影响的个体通常无症状，血清钙浓度终生轻度至中度升高，尿钙排泄量低。更罕见的是，这些突变可能导致严重的新生儿甲状旁腺功能亢进(neonatalhyperparathyroidism，在6个月大之前出现)，伴有明显的症状性高钙血症；如果不进行甲状旁腺切除术，这种情况可能会致命。当两者都存在于同一个家族中时，前者表现为杂合子，后者表现为同一遗传缺陷的纯合子。在功能上，这些突变表现为在预期的高钙血症水平下抑制PTH浓度失败，以及尽管高钙血症，但肾对钙的再吸收过高。关于钙敏感受体相关内容可见公众号内链接：罕见病原理｜2021钙敏感/信号异常和疾病（ADH、BS-V、FHH和NSHPT）**
4. 促肾上腺皮质激素释放因子
（Corticotropin-releasing factor）
概述。
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体的基因位于染色体7p21-p15和17q12–q22。促肾上腺皮质激素释放因子激活垂体促肾上腺皮质激素受体调节促肾上腺皮质激素分泌。
内在缺陷。
尚未有关于CRF受体基因与CRF抗性相关的疾病携带突变的报道。
外在缺陷。
抑郁症患者表现为假性库欣状态，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴出现可逆功能障碍，基础血清皮质醇水平升高，对地塞米松对皮质醇分泌的负反馈作用产生抵抗，脑脊液中CRF水平升高。此外，抑郁个体对给予的CRF表现出迟钝的血清皮质醇反应，这与CRF抵抗的存在一致，其临床意义尚不清楚。下丘脑性闭经的女性也可能出现CRF抗性。
5. 卵泡刺激素FSH
概述。
FSH受体基因位于染色体2p21-p16上，由10个外显子组成，最后一个外显子与促黄体生成素和促甲状腺激素受体基因一样，编码受体的整个跨膜和胞内结构域。FSH在卵巢中激活该受体刺激卵泡发育，在睾丸中通过支持细胞刺激精子发生。
内在缺陷。
FSH受体基因突变并不常见。患有FSH受体基因失活突变的女性比那些患有LH受体基因突变的女性具有更严重的表型(即，她们具有无反应的卵巢细胞和几乎完全缺失的女性性类固醇生成，导致发育不良的第二性征、闭经和不孕——通常被称为“抗性卵巢综合征（resistantovary syndrome）”)，以及血清促性腺激素水平升高和卵泡成熟停滞(但不是缺失)。受影响的男性通常是男性化的，睾丸较小，表明精子发生缺失或不良，同时伴有血清促卵泡激素中度升高、血清黄体生成素正常或轻度升高以及睾酮水平正常。对促卵泡激素的抵抗也不同程度地出现在PHP-IA中。
6. 促性腺激素释放激素GnRH
概述。
人GnRH受体基因位于染色体4q21.2上，由三个外显子组成。GnRH与其受体的结合通过Gq/G11蛋白刺激磷脂酶C和细胞内钙的活性。GnRH激活垂体促性腺激素细胞上的受体，刺激黄体生成素和卵泡刺激素的分泌。
内在缺陷。
影响GnRH受体的功能缺失突变是常染色体隐性、正常嗅觉、孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（isolated hypogonadotropic hypogonadism）的最常见原因，占病例的16-40%。大多数是以常染色体隐性方式遗传的复合杂合失活错义突变。受影响的个体要么没有青春期的迹象，青春期发育不完全，男性睾丸小，女性闭经，和/或不育。正如所料，脉冲GnRH治疗无效，而促性腺激素治疗可以诱导女性排卵。
7. 生长激素释放激素(GHRH)
内在缺陷。
这种缺陷最初报道来自印度和巴基斯坦Sindh血缘亲属的两个可能相关的个体群，以及另一个来自巴西的个体群，被描述为非畸形、成比例侏儒症；无小阴茎和低血糖；和小头畸形，与隐性遗传生长激素缺乏症有关，但生长激素基因正常。这些患者患有GHRH受体基因的无义突变，预计编码一种严重截短的GHRH蛋白，该蛋白缺乏跨越结构域和G蛋白结合位点。在生长激素缺乏的“典型”患者中没有发现生长激素释放激素受体基因突变。
8. Kisspeptin (KiSS-1)
概述。
最近的研究揭示了视紫红质家族的孤儿受体GPR54受体(位于19p13.3号染色体上)和kisspeptin(其同源配体)在青春期激活中的作用，它们各自的mRNAs在下丘脑和GnRH神经元中共同定位，通过kisspeptin对促性腺激素的GnRH依赖性激活，以及在青春期时下丘脑KiSS-1和GPR54mRNAs的增加。
内在缺陷。
据报道，几个大的血亲家族含有GPR54的失活突变，导致性腺功能减退和性激素低，从而导致受影响个体缺乏自发性青春期发育。
9. 黄体生成素LH
概述。
黄体生成素LH/绒毛膜促性腺激素CG受体基因位于染色体2p21。黄体生成素激活该受体刺激卵泡和睾丸间质细胞产生性腺类固醇。
内在缺陷。
黄体生成素受体基因的失活突变是罕见的，在男性中可能以46，XY男性假两性畸形(继发于胎儿LH/人CG失能不能诱导足够的胎儿男性化)与睾丸间质细胞发育不全一起出现，或以男性化不足和小阴茎为特征的较温和的表型出现。受影响的女性表现原发性闭经。对LH的抵抗也在PHP-IA患者中发现。
10. 甲状旁腺素PTH
概述。
甲状旁腺激素和PTHRP的受体，也称为1型PTH/PTHRP受体，已定位于染色体3p22-p21.1。甲状旁腺激素受体的激活动员了骨中的钙，并增加了肾对钙的再吸收，关于甲状旁腺激素抵抗的更详细信息可见：
内在缺陷
假性甲状旁腺功能减退症(Pseudohypoparathyroidism，PHP)
11. 促甲状腺素释放激素TRH
概述。
TRH受体基因位于染色体8q23上。TRH激活垂体促甲状腺激素上的这些受体导致促甲状腺激素分泌。
内在缺陷。
一些患者被描述为中枢性甲状腺功能减退症，在服用合成TRH后，促甲状腺激素和催乳素反应完全消失。对这些受试者中TRH受体基因的分子分析揭示影响TRH细胞结合和下游信号传导的突变。
12. 促甲状腺激素TSH
概述。
TSH受体基因已被定位到染色体14q31上，有两个片段。TSH受体主要与α-Gs偶联，导致cAMP途径的刺激，cAMP途径介导TSH对甲状腺生长和甲状腺激素分泌的影响。
内在缺陷。
已报道大量TSH受体基因的杂合或纯合功能缺失突变。目前的表型范围从正常甲状腺高促甲状腺激素血症，到尽管甲状腺原基已经发育并正常迁移至中颈部，但为先天性甲状腺功能减退症(伴有严重的甲状腺发育不良)。遗传方式为常染色体隐性遗传。对促甲状腺激素的抵抗出现在PHP-1A患者中，而在PHP-1B患者中很少出现。
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