临床综述｜2021下丘脑错构瘤**

CK注：部分资料来源：

doi: 10.1016/j.clineuro.2020.10607

临床综述｜2021

下丘脑错构瘤

下丘脑错构瘤是发生于胎儿发育期间的下丘脑先天性非侵袭性非肿瘤性异位组织；其包含正常的神经元和胶质细胞，包括少突胶质细胞和纤维星形胶质细胞，但分布异常。根据病变位置识别出两种解剖亚型。I型为连接下丘脑后部和第3脑室的下丘脑内病变；出现在乳头体附近，通常与痴笑性癫痫(the gelastic seizures)发作有关。第II型是下丘脑旁或有蒂病变，位于下丘脑前部、灰结节或垂体柄附近，仅附着于第三脑室底；通常与促性腺激素释放激素(GnRH)释放增加引起的性早熟体征有关。下丘脑错构瘤通常会发展为一个致残过程，表现为多种癫痫类型（最典型的各种类型的癫痫发作；痴笑性癫痫/the gelastic seizures）、认知障碍（cognitive impairment）和精神症状、性早熟（precocious puberty）和行为改变（behavioral changes）。

疾病的历史

Trousseau在1873年第一次描述“笑的压力（pressure to laugh”）”或痴笑性（gelastic）癫痫发作的现象。1957年晚些时候，Daly和Mulder创造出痴笑性癫痫发作（gelastic seizure）这一术语来描述两例以大笑（laughter）为主要癫痫发作类型的患者。在1971年，Gascon和Lombroso定义了痴笑性癫痫发作(GS)的特征:“刻板复发的发作性大笑（stereotypic recurrence of ictal laughter），与环境不符（inadapted to context），伴有与癫痫发作相匹配的其他体征和发作性/发作间期脑电图异常（associated with other signs compatible with seizure and with ictal/interictal EEG abnormalities）”。自从Breningstall描述这方面的病理学特征以来，对下丘脑错构瘤（HH）、痴笑性癫痫（GS）和孤立性中枢性性早熟（CPP）之间的联系引起了极大的兴趣。

流行病学

下丘脑错构瘤是一种罕见疾病，儿童中的患病率约为1/50,000-1/1,000,000，男性患儿略占优势(约1.3：1)，无地域差异，也与民族无关。未发现明确的相关母体风险因素或胎儿暴露因素。

病因和病理生理

下丘脑错构瘤表现为散发性疾病，与先天性畸形或家族史无关。近95%的病例为散发性，仅5%的病例与Pallister-Hall综合征相关，表现为手、足(多指和并指)、喉(会厌裂)、肛门和下丘脑的形态异常。该综合征与在细胞内音速刺猬（sonic hedgehog）途径中表达转录因子的GLI3基因突变有关。散发性错构瘤患者多大40%可有体细胞突变，而多达25%的病例中出现GLI3体细胞突变。

癫痫发作和认知、行为障碍

下丘脑错构瘤由于内在致痫因素而引起痴笑性癫痫发作。尽管一些研究得出结论，这些病变中的小神经元具有引起去极化的固有膜能力，但导致癫痫发生的分子病因尚不十分清楚。

与之前接受的认为癫痫发生完全是一种皮层现象（strictly a cortical phenomenon）的学说（doctrine）相反，最近的神经生理学和功能神经影像学研究表明，下丘脑错构瘤（HH）本身可引起痴笑性癫痫发作（GS）和哭泣性癫痫发作（DS）。这一假设得到了来自不同研究的几个重要发现的支持，在痴笑性癫痫发作（GS）期间，发作性放电（Ictal discharges）局限于错构瘤，插入的深部电极的直接刺激可诱发痴笑性癫痫（GS）。此外，在内镜下活检过程中，通过术中经内镜脑电图监测（trans-endoscopic EEG）可以记录癫痫发作。

在单光子发射计算机断层扫描(SPECT)上显示下丘脑错构瘤（HH）病灶随灌注增加而激活，或氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)上显示葡萄糖利用增加，与癫痫病灶的行为相一致。

下丘脑错构瘤（HH）中发现了两种不同的神经元群:

小簇的表现出自发的节律性放电的表达GABA（氨基丁酸）的神经元；

大型、静止的锥体样神经元，伴具有更广泛的树突和轴突分枝。小神经元占神经元总数的90%，而大神经元仅占10%。这些小的、自发放电的GABA能（GABAergic）神经元向大的和其他小的下丘脑错构瘤（HH）神经元均投射突触连接。它们被认为是下丘脑错构瘤固有致痫性的起搏器。

然而，在高达50%的患者中，针对下丘脑错构瘤（HH）的治疗程序被发现对治愈癫痫发作无效，甚至在部分好转的情况下，持续性癫痫发作的临床电模式提示远处皮质区域的作用。类似点燃现象的概念已被提出作为一个可能的潜在机制。在文献报道中，不同的研究支持这一假设。

在Marseille研究系列中，由SEEG(立体定向脑电图研究的两个病例支持存在的复杂的致痫网络，延伸出下丘脑错构瘤（HH）的边界之外，触发了新皮质癫痫发作群集。Grenoble等人的一项研究报告了他们对5例下丘脑错构瘤（HH）患者的立体定向脑内SEEG的经验，结果显示痴笑性（gelastic）/哭泣性（dacrystic）癫痫发作与下丘脑错构瘤（HH）内的放电有关，而其他类型的癫痫发作与来自皮层区域的放电有关。另一项研究显示，2例患者在下丘脑错构瘤消融后并没有获得无癫痫发作，而是在颞叶切除术后获得无癫痫发作。

认知障碍、行为障碍和精神症状是得到认可的下丘脑错构瘤（HH）合并癫痫的常见临床特征。这可能会让患者丧失工作能力，对医生、患者和家属来说是一个重大挑战。

在对Killeen等人的文献系统综述中，他们发现存在攻击性与首次癫痫发作起病时较年轻的年龄、男性性别、存在智力缺陷以及存在多种癫痫发作类型之间有显著关联。

虽然癫痫综合征可能伴有深度行为困难，包括多动、狂怒和攻击性，但在这一点上存在争议，因为一些系列研究表明，认知缺陷在危机开始之前就已经存在。

中枢性性早熟

下丘脑错构瘤和中枢性性早熟之间有明确的联系。位于第三脑室下方的带蒂性下丘脑错构瘤患者很少出现癫痫发作。相反，这些病变通常与中枢性性早熟（CPP）有关。其病理生理学尚未被完全阐明。文献中描述了不同的假设来解释这种关联：

一种假设认为下丘脑错构瘤通过物理压力或神经分泌影响与邻近的正常下丘脑组织相互作用，导致正常下丘脑提前启动脉冲性促性腺激素释放激素（GnRH）释放。

另一种假说认为下丘脑错构瘤本身可以独立产生脉冲性GnRH释放，进而刺激垂体前叶。

免疫组化研究显示，伴有中枢性性早熟的下丘脑错构瘤中存在GnRH变异神经元。Inoue等人发现某下丘脑错构瘤神经元含有分泌GnRH的小泡。虽然这些发现支持下丘脑错构瘤组织可能是脉冲性GnRH异位生成假设，但值得注意的是，我们仍然没有实验证据直接支持从下丘脑错构瘤中有生理性释放的GnRH。此外，Jung等人的报告显示，两例患有中枢性性早熟的下丘脑错构瘤患者，GnRH的免疫反应性为阴性。不同的分子途径被认为在中枢性性早熟的病理生理学中发挥作用，其中最重要的是TGFa（转化生长因子）。

血清促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平升高可考虑中枢性性早熟的诊断。如果CPP的诊断仍不明确，可以实施GnRH兴奋激试验，显示LH和雌二醇水平过度升高。儿童出现CPP时应考虑行脑部MRI和盆腔超声检查。CPP的一线治疗仍被认为是以非脉冲方式GnRH激动剂外源性给药;通过抑制垂体前叶释放LH和FSH，进而抑制第二性征发育。然而，在GnRH激动剂治疗因成本高而无法获得或负担不起的地区，可以考虑手术切除。

组织病理学

见诊断部分

临床表现

病史和体检

下丘脑错构瘤有两种临床表现:癫痫及相关神经行为症状和中枢性性早熟。

癫痫患者以痴笑性癫痫发作为最常见症状，通常始于婴儿期。相关表现包括发育延迟、认知下降以及与乳头体附近下丘脑后部附着病变相关的精神症状。几乎40%出现痴笑性癫痫发作的患者也表现出性早熟。当两种症状同时出现时，往往在磁共振成像(MRI)上有更广泛的病变，会累及下丘脑前部和后部。痴笑性癫痫发作是下丘脑错构瘤患者最常见的症状。诊断通常是由不寻常的痴笑发作，特点是可从1岁开始，至10岁前最终消失。发作的平均持续时间约为1-30秒，在最严重的情况下，每小时可能出现多次。痴笑发作可伴/不伴意识丧失。在某些情况下，也可能存在其他类型的癫痫。在近75%的病例中，其他癫痫亚型如强直阵挛性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作、跌落发作和非典型失神可能带来致残风险。有些患者会出现类似哭泣的发作，称为流泪性癫痫发作。非常罕见的情况下患者会表现为痴笑性癫痫发作，但没有下丘脑错构瘤；此类发作被归因于额叶或颞叶中的损伤。

认知缺陷在下丘脑错构瘤和癫痫患者中普遍存在。在近50%的病例中，通过神经心理学测试发现短期记忆困难、处理速度减慢和智力残疾。倾向于患更严重认知功能障碍的因素包括抗癫痫药物使用次数增加、错构瘤较大、癫痫发作年龄较小以及癫痫发作频率较高。行为和精神症状相对常见，如对立违抗性障碍（oppositional defiantdisorder）、注意力缺陷/多动障碍、行为障碍和情绪障碍。

孤立性性早熟在部分患者中可表现，此类患者病变主要附着于靠近灰结节的下丘脑前部，附着于第三脑室。女孩在8岁前、男孩在9岁前开始出现性早熟症状。目前报道症状最早可在一岁时出现。症状可包括身材矮小、乳房发育、阴毛存在、性生殖器官成熟、嗓音加深和痤疮。

诊断和评估

电生理和影像学

脑电图

由于病变位置较深，且错构瘤连接复杂，表层脑电图(EEG)在显示癫痫样活动方面存在局限性。脑电图(EEG)通常在痴笑性癫痫发作期间表现正常，但在出现其他类型的癫痫发作时可能有价值。连续视频24小时EEG能够记录患者笑声，但在痴笑性癫痫发作期间未显示任何电性发作活动。在其他癫痫类型的患者中，发作间期和发作期EEG可能显示局灶性、多灶性或全身性棘波，这可能有助于诊断。深度电极记录显示，痴笑性癫痫发作源于下丘脑错构瘤。

神经影像学

CT典型影像显示在脚间池和鞍上池中与正常脑实质等密度的小型不强化的肿块，这在CT扫描中是典型的。常可见鞍上池和第三脑室前部的闭塞。

颅脑MRI（平扫和增强）是诊断的金标准。当怀疑此类疾病时，应与辅诊科室沟通将成像聚焦在下丘脑区域，以避免误诊。下丘脑错构瘤T1加权像中强度降低而T2加权像中的强度增加，与正常灰质不同。较高的T2信号与较高的胶质含量以及由有髓纤维组成的外周室管膜下带有关。这些病变不会随对比增强。下丘脑错构瘤也可能伴有囊肿，尤其是蛛网膜囊肿。下丘脑错构瘤通常不会迅速生长，但会随着大脑的生长成比例缓慢增大。

其他影像学检查

单光子发射计算机断层扫描（Single-photonemission computed tomography，SPECT）显示，痴笑性癫痫发作后错构瘤过度灌注，发作间期灌注正常。磁共振波谱分析显示，与健康患者的下丘脑相比，错构瘤患者的NAA（N -乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate））/ Cr比值降低。下丘脑错构瘤具有胶质增生增强以及神经元密度降低。

组织病理学

下丘脑错构瘤的组织病理学

下丘脑错构瘤由簇状小神经元与胶质细胞和大神经元混合而成。神经元簇在传统上被组织病理学描述为葡萄状。这些神经元簇可以是这些病变致痫的功能单位，具有非常低的Ki-67水平，表明增殖能力低。

局部解剖学分类

基于下丘脑错构瘤（HH）与周围结构的解剖关系进行分类:

1991年，Boyko等人首次提出将下丘脑错构瘤（HHs）分为固着的（sessile）和带蒂的（pedunculated）亚型。第一种亚型被称为固着的下丘脑错构瘤（sessile HH），由在第三脑室内有部分或完全的附着基底的错构瘤组成。这些病变大小相当不等，但通常延伸至第三脑室，扭曲周围结构，包括穹窿和乳头体。该亚型与神经学表现(主要是痴笑性癫痫)密切相关。

第二种亚型被称为带蒂的下丘脑错构瘤（pedunculated HH）。这些病变仅附着在第三脑室的底部（the floor of the third ventricle）或由一条柄悬挂在它上面（suspended from it by a peduncle）。它们通常在儿童早期出现中枢性性早熟（CPP）。

这种区别很重要，因为性早熟可以通过促性腺激素释放激素(GnRH)类似物成功控制，而症状性癫痫经常无法通过药物治疗，需要切除。

虽然大多数的下丘脑错构瘤（HHs）可以很容易地分为固着的和带蒂的两类，但也有一些中间的形式（intermediary forms）被描述过。例如，一个大的固着的HH，与下丘脑基部有广泛的连接，并延伸到脚间池，可能具有固着的HHs和带蒂的HHs两方面的特征。因此，许多其他分类系统已被描述如表1所示。

表1 下丘脑错构瘤分类

作者（年份）

Boyko等,（1991）

Valdueza等，(1994)

Arita等，(1999)

Delalande和Fohlen (2003)

Regis 等(2006)

形态学分类

带蒂的

下丘脑旁

固着的

下丘脑内

III

混合性

根据大小和处理选择进行分类

Valdueza等回顾了其大小、位置(灰质结节或乳头体)、附着类型(固着的或带蒂的)和下丘脑移位的程度（extent of hypothalamic displacement）。Ia型和Ib型是小至中等大小的肿瘤，带蒂附着在下丘脑(Ia型)或乳头体(Ib型)。这些与性早熟有关，因此用GnRH激动剂治疗。II型肿瘤大于15mm，固着于第三脑室底和乳头体。在IIa型中，下丘脑没有移位，而IIb型引起明显的第三脑室移位，导致痴笑性癫痫和认知功能障碍，因此经常需要手术切除。

Delalande和Fohlen将下丘脑错构瘤（HHs）分为四种类型，以确定最佳的手术路径(图1)。

1型有一个水平着床面，并且可能偏向一侧；显微手术路径应为翼点，以完全断开连接。

2型中，下丘脑错构瘤（HH）连接到下丘脑的一侧，并在内镜下在脑室内的位置可能被断开。

3型是1型和2型的组合，可采用两步操作进行治疗，第一步包括通过内镜方法对脑室内部分进行断开连接，第二步包括翼点入路针对脑室外部分。

4型涉及所有巨大错构瘤，对于这些错构瘤，不推荐特殊的外科治疗。

图1.Delalande和Fohlen分类

图2.Regis等分类

在另一种分类中，Regis等(图2)采用伽玛刀手术(GKS)安全有效地治疗深部嵌入下丘脑的I型下丘脑错构瘤（HH）。II型下丘脑错构瘤（HH）可通过内镜或经胼胝体入路切除，也可通过GKS治疗，这取决于患者的选择和癫痫的严重程度。在小型III型下丘脑错构瘤（HHs）中，GKS是一种更安全的措施，因为它接近穹窿和乳头体。类型IV和类型V是典型的断开选项。大的VI型在第三脑室底部以上的部分可能断开，GKS最好接近上部。

鉴别诊断

发生在下丘脑错构瘤同一区域的肿瘤可包括颅咽管瘤、星形细胞瘤、视神经胶质瘤和脑膜瘤等，是主要需要鉴别的疾病（表2）。这些病变不会导致痴笑性癫痫发作；然而，它们可与神经内分泌轴中断有关，从而可产生性早熟。在下丘脑肿瘤的鉴别中，病理学的重要性是显而易见的，因为在这个区域可以发生对体内平衡至关重要的多种病变。表1中所列举的是可能发生于下丘脑区域的肿瘤，而应知晓此区域也会发生其他占位性病变，包括囊肿和炎性病变。适当的生物标志物的应用在确定每一个下丘脑病变患者准确的病理诊断和治疗方案中起着至关重要的作用。

表2下丘脑区域需要鉴别的肿瘤

肿瘤类别

具体肿瘤名称

神经元肿瘤

神经节细胞瘤，神经细胞瘤

神经胶质肿瘤

神经胶质瘤，垂体细胞瘤（包括嗜酸瘤细胞、室管膜的、和颗粒细胞变体），下丘脑和视神经胶质瘤

神经间质肿瘤

神经鞘瘤，脑膜瘤，脊索瘤

其他间质肿瘤

血管和间叶细胞的肿瘤，淋巴瘤，生殖细胞肿瘤

浸润性肿瘤

垂体神经内分泌肿瘤，颅咽管瘤，生殖细胞肿瘤(包括畸胎瘤)

转移性肿瘤

不同来源

治疗和管理

治疗和管理建立在个体化评估基础之上，基于临床病程、症状和病变的确切解剖结构的选择最合适的治疗方法。对于轻微的临床表现，如不严重的痴笑性癫痫发作，建议进行观察，因为短暂和不常见的发作通常不会致残。部分患者不受控制的癫痫发作可引起远处皮质区域癫痫，可进行手术以预防此类继发性癫痫发作。

抗癫痫药物

抗癫痫药物通常不能控制或改善痴笑性癫痫发作，而主要用于控制相关的强直阵挛性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作、跌落发作和非典型失神。此类药物在减少与下丘脑错构瘤相关的癫痫发作方面并不太成功；因此，经常建议优选手术治疗。

GnRH类似物

性早熟通常可以通过药物成功治疗。醋酸亮丙瑞林可抑制促发青春期所需的GnRH释放。一般在青春期需要抑制期间每月一次进行肌肉注射，具体方法参见性早熟相关章节。

手术

金标准治疗是对错构瘤进行开放手术切除。可以有效组织癫痫发作，并减少神经认知、行为和精神症状。神经外科医生可根据错构瘤的大小、与下丘脑的解剖关系、周围神经血管结构、年龄以及特定手术经验，为每种情况选择理想的手术入路。最常见的治疗方法是开颅切除肿瘤。可采用多种方法，包括经胼胝体穹窿间切除术、翼点切除术、经颞经脉络膜切除术或广泛病变联合切除术。这些术式提供了直接进入下丘脑区域的通道；然而，由于由颈内动脉、视神经、视交叉、穹窿、大脑内静脉和漏斗所包围的工作区域狭窄，限制了进入第三脑室。经胼胝体-穹窿间入路是治疗脑室错构瘤的理想入路，也是许多神经外科医生青睐的入路。也可采用经脑室内镜切除。虽然切除错构瘤可使癫痫发作频率降低90%以上，但通常很难识别并区分错构瘤与下丘脑和乳头体的边界。

伽玛刀放射外科(Gamma knife radiosurgery ，GKR)

GKR是一种非侵入性的放射外科技术，对病灶造成毁损。由于随访MRI未发现病变坏死，因此尚未确定癫痫控制的确切机制。这一发现还表明，血管供应减少和神经胶质增生的神经调节事件可能是原因之一。对于难以切除但不引起神经内分泌缺陷的病变，该方法具有优势。治疗效果通常需要6-18个月，但有时长达3年。GKR可为40%接受治疗的患者彻底消除癫痫发作，并为治疗中小型病变提供良好的替代方案。

立体定向热消融

将病变加热至约60°C，以损坏组织并防止其产生癫痫发作。治疗见效快。有报道，射频热消融可使高达71%的患者的癫痫得到控制(三分之一需要多次治疗)，为治疗对开放性手术治疗无反应的病例提供一种替代方法。激光介导的消融可使用实时MR热成像对病变进行加热，可以在近60%的病例中获得癫痫控制。

预后和随访

在癫痫发作控制方面，手术有可能将癫痫发作频率降低90%，GKR可控制40%的癫痫发作，射频热消融可使71%的患者癫痫得到控制，激光介导的消融可使67%的患者控制癫痫发作；抗癫痫药物通常不能控制或改善痴笑性癫痫发作，在控制其他类型的癫痫发作方面也不太成功。就患者而言，使用抗癫痫药物的次数越多、错构瘤的大小越大、癫痫发作的年龄越小以及癫痫发作的频率越高，就越容易发生认知功能障碍。在性早熟的治疗方面，及时进行GnRH类似物可抑制性早熟，直至达到适当年龄。

需要随访的下丘脑错构瘤可能导致全身并发症包括：多种致残性癫痫发作类型(强直阵挛性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作、跌落发作)、认知能力下降、精神症状(对立违抗性障碍、注意力缺陷/多动障碍、行为障碍和情绪障碍)、发育滞后、短期记忆障碍、智力残疾、终身高矮。

需要注意的治疗相关并发症中，手术可能导致尿崩症、脑膜炎、缺血性中风、感染、出血、短期记忆缺陷；GKR提供治疗反应缓慢，患者仍可能暴露于持续癫痫发作的风险长达3年之久；热消融需要注意神经血管结构损伤、温度控制问题、摄食过多、低钠血症、霍纳综合征、健忘症等的评估和随访。

进展与展望

近年，文献中有许多比较手术切除和立体定向放射治疗的研究。一些研究认为，对于较小的下丘脑错构瘤患者，立体定向放射治疗与微创手术的癫痫发作结局相似。与接受手术切除的患者相比，接受立体定向放射治疗的患者的副作用较轻，也较少。巨大的下丘脑错构瘤患者更有可能进行多次下丘脑错构瘤处理。放射外科手术一个主要的缺点是临床反应非常缓慢，病人在放射外科后仍暴露于持续癫痫风险长达2-3年之久。在这方面，显微手术切除具有明显的优势，因为它能立即产生术后结果。

病例介绍

女，5岁，有3个月的不规则阴道出血史。体检显示有第二性征发育。内分泌检查显示促性腺激素和雌激素水平升高。骨龄相当于8岁。MRI显示下丘脑有一个带蒂的、相对均一肿块，向斜坡后延伸。在T1和T2加权像上，肿块的前上周部分与灰质呈等信号。其余肿块T1像信号低于灰质，T2像信号高于灰质，且呈囊性(图I)。无异常对比增强。手术切除肿块的组织学检查显示主要为囊性错构瘤。患者顺利康复，内分泌状态部分恢复正常。

图1 囊性错构瘤下丘脑MRI

a. 对比增强矢状位T1加权像显示带蒂下丘脑病变伴斜坡后延伸，其基底与灰质呈等信号。病变的其余部分为低信号，代表囊性改变。b. 轴位T2加权像显示病变的主要囊性性质

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