罕见病日 l 2022 l 罕见病还是回归专业吧？！**

罕见病日 l 2022

罕见病

还是回归专业吧

陈康

聊一些观点吧，很多是以前分布在各个琐碎的内容中的：

关注罕见病

很早就关注罕见病这个领域，最早应该是近20年前，关于成骨不全和家族性高胆固醇血症，当时就了解到成骨不全自己的患者组织（那时还是QQ群），再后来是正式的成骨不全患者组织，然后是罕见病患者组织：

以往呼吁重视罕见病的时候（包括在公众号内的呼吁），关于罕见病的信息远不如当前那么丰富，关注度也很差。罕见病虽然罕见，但总体的罕见病基数很大，近几年，尤其是罕见病专业网络建立后，这一点已经无需担心。专业化的罕见病管理还是核心关注。

建立真正适合于罕见病的分级诊疗体系

当前需要担心的是建立真正适合于罕见病的分级诊疗体系，减少资源浪浪费。这个体系应该是分布式的、专业驱动而非利益驱动的体系，和常见病分级诊疗应有所不同。以往的观点在此再分享一下（关于内分泌常见病和罕见病的分级诊疗，可见公众号内链接盘点 l 201902 l 罕见病专题（世界罕见病日）+重磅国家版121种罕见病指南**）：

"对于疾病的认识是循序渐进的。随着医学不断进步，医学领域的信息爆炸式增长。

内分泌代谢常见病有大量患病人群和研究人群，常常遵循着“诊治经验-专家共识-临床一般证据-RCT研究证据-荟萃分析-诊治指南和规范”这样一条道路不断充实和完善诊治策略。如“糖尿病、甲状腺结节、骨质疏松”等疾病凭借巨量的患者群以及丰富的研究，已经有了大量良好的、规范的临床数据和充分的询证证据，在此基础上所形成的规范和指南极大的提高了这些常见病的诊治效率。

次常见的内分泌疾病如内分泌高血压的原醛、库欣、PPGL等患病人群不在少数，但在总体人群中的比例还是很低的，这些疾病经过多年的经验积累和研究，也对机制和临床病理生理研究的较为透彻，也逐步进入了“共识和指南”等规范化诊治的阶段。

最典型的例子就是原醛症。从1955年Cohn的首次报道至今，对于原醛症的认识不断深入。目前原醛症已经不是少见的高血压，而是最常见的继发性高血压，在轻中度高血压患者中占2%～8%，在重度高血压或顽固性高血压中则高达13%～23%，在糖尿病伴高血压患者中也有14%左右被纠正诊断为原醛症。为了规范对原醛症患者的诊断和治疗，由美国内分泌学会联合国际内分泌学会、国际高血压学会、欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、日本内分泌学会和日本高血压学会共7家专业学会于2008年共同制订及公布了"原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南”，美国内分泌学会的前任主席William F. Young教授在2014年9月第四届国际嗜铬细胞瘤大会上指出：随着医学的发展，美国内分泌学会需要每5～6年对相关指南进行修改。于是第二版原醛症国际指南于2016年推出：国内的原醛共识也于同一年推出。

对于常见病和次常见病，指南或共识的推广普及、以及规范化诊治应成为重点。

相对于原醛症，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PPGL是继发性高血压的少见类型，在普通门诊高血压患者中其患病率为0.2%～ 0.6%。William F. Young教授曾指出，PPGL是罕见的肿瘤，对大多数医生来说，他们虽然在医学院学习过有关知识，但在临床上却很少见过PPGL患者，而以往当他们见到疑诊为PPGL的患者时，又不知道该如何检测和诊治。基于此，美国内分泌学会与美国临床化学协会和欧洲内分泌学会联合首次对嗜铬细胞瘤和副神经节瘤PPGL的诊断和治疗制订了临床实践指南，并在2014年6月美国第96届内分泌年会(ENDO 2014) 和第16届国际内分泌学会 (ICE) 的联合大会上公布，我国于2016年推出了PPGL的专家共识。

如PPGL这类较少见的疾病，其诊治过程可能需要需要不同医疗机构间良好的合作和转诊。

而罕见病是医疗体系中最极端的情况之一，病种繁多，即使发病率为千分之一或万分之一，但在有13亿人口的中国，由于其人口基数大，成千上万的罕见病患病人数也是相当可观的数字。这些患者由于罕见，所以长时间奔波于各大医院相关科室，无序流动，耗费着大量的人力、物力、财力。而现有的医疗体制完全不适合罕见病的诊疗。还好，新的罕见病诊治体系开始建立，标志性的事件可能就是2019年2月15日国家卫生健康委发布的《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》（见附录2：第一批罕见病诊疗协作网医院名单），但这显然不是一个适合于种类>7000的罕见病诊疗协作体系。

对于罕见病的临床诊治，应该从常见病规范或路径中不断挖掘，比如前述继发性高血压的诊治过程中，我们首先应对特殊表现的高血压会进行继发性高血压的筛查：

其次，在继发性高血压筛查后，进入专病的诊治；在这一阶段，需要进入分型或鉴别，而在分型或鉴别的过程中，一些少见的分型或分类疾病就会逐渐展现，如库欣中的PPNAD、原醛中的GRA、嗜铬细胞瘤中的NF1、MEN1等。

因此，就整体诊疗而言，罕见病尤其是成人期进行诊断的罕见病，仍然需要从常见病或常见的诊治途径出发，逐渐寻根朔源进行诊断。基于此，分级协作诊疗体系可能适合于罕见病的诊治管理，但如前述协作网的固化模式可能并不适用部分、甚至大部分具体的罕见病病种。罕见病多种多样，高级别的医疗机构在面对罕见病时应有所侧重，而不应眉毛胡子一把抓，罕见病的专业组织也应协商建立不同病种罕见病的就医体系，而这个认为似乎由学会或医师学会承担更为合适，但需要在各临床分支学会建立罕见病学组以支持。而对未知的罕见病应有基因技术支持下的专业联盟，建立和分享疾病诊治信息，共同积累相关诊治经验。实际上，罕见病患者都会自发的形成团体，团队成员不断分享信息，与这些团体的互动，甚至参与这些团体的管理和知识分享都是有益的。但是，目前的医疗体系给医生带来各种焦虑，真正静下心来做临床的能有几人？

注：AHC（先天性肾上腺发育不良）

举一个中国垂体腺瘤协作组的例子，这应该是一个共同合作、共同提高的典范。

中国垂体腺瘤协作组于2012年4月成立，成立6年来，完成了诸如中国肢端肥大症指南的修订（联合内分泌学会），中国泌乳素腺瘤诊治共识、中国垂体腺瘤外科治疗专家共识、中国库欣病诊治专家共识、中国垂体促甲状腺激素腺瘤诊治专家共识、中国复发性垂体腺瘤诊治专家共识、中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识、新版中国肢端肥大指南等，极大推动了垂体腺瘤的规范化诊治。在协作组的推动下，全国多个以多学科合作模式为基础的垂体腺瘤诊疗中心建立起来，无论合作临床和合作科研方面均有成果。有关共识和指南均可在公众号内搜索全文。”

孤儿药

“孤儿药”就是罕见病用药，是用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药”。病人少缺乏利益推动，各个药厂研制开发相关药物的积极性并不高，因此，欧美等发达国家都为推动“孤儿药”的研发和上市采取了鼓励政策，在国内也开始有越来越多的“孤儿药”进入快速审批通道。像米托坦这类药物应该进入到类似的快速审批通道，近期一直在关注，但似乎仍然需要药物厂商自己有意愿推动上市，要知道，米托坦已经在国外上市50年，并已经成为部分肾上腺皮质癌的标准治疗。在关注的过程中，我也发现国内的同行也在做着类似的事情，如果能有更有影响力的组织和个人去推动，可能会有更好的结果。再举一个简单的例子--帕瑞肽，国内包括我科曾参与了帕瑞肽的临床上市研究，而且此药也作为治疗ACTH瘤的孤儿药之一于前两年分别在美国和我国上市，即使已经在国内上市，但遍寻均不见踪影，一些患者可能因此错过机会甚至错过生命。此类药物有很多，比如教科书里常见的卡麦角林等。另外，现有的一些罕见病用药并未写入药品的说明书，也没有人去推动，因为罕见所以声音微乎其微，比如用于库欣综合征的米非司酮，以及口服酮康唑制剂等。

另外还需要看到，2018年以后，欧美药监部门在内分泌代谢领域几乎少有常见病用药通过审批，而如抗高血压药、降糖药等常见病用药最近数年也只有零星的上市药物。这也体现了药物研发方向更关注少见病。而常见病领域除非有着相对于以往药物更为出色的作用才可能上市，比如今后可能出现的口服GLP-1RA，口服胰岛素等。

基因治疗和罕见病

该领域关注很久了，也曾于数年前在科研设计上尝试能有所储备，被人质疑“天方夜谭”，也曾“忽悠”其他人能进入该领域，显然也不成功。

当前，基因技术的发展突飞猛进，成为推动罕见病诊治的重要因素，但“还没有发现一种完美的解决高效性、特异性、安全性和持续产生治疗作用四个难题的基因治疗方法。”目前PGD（基于单细胞测序技术的胚胎植入前诊断）已经开始应用于临床，对于遭受疾病痛苦的显性遗传大家系而言是一个巨大的福音，PDG可以有效阻断遗传病的遗传。而生殖细胞或胚细胞的基因治疗可能仅仅需要改变1个或者数个细胞的基因就能阻断遗传病向后代遗传，是一个很具有吸引力的领域，但是绕不过的是伦理问题，在这方面，国内某些研究者总是有惊人之举。十几年前，就有人尝试应用卵细胞胞浆移植(Ooplasmic transplantation)技术用于治线粒体疾病，其原理是将正常的胞浆（含正常线粒体）替代有线粒体缺陷的卵母细胞胞浆，以使由此受精得到的后代彻底克服线粒体缺陷性疾病。那时，在世界范围内已经有数十例接受该方法的婴儿诞生。几年前，“三亲”婴儿又激起一阵“伦理”旋风。

近年以Crisp-CAS9等为代表的新一代基因编辑技术可能成为单基因罕见病的最终克星，在诸如视网膜蛋白缺陷、地中海贫血、严重肾上腺脑白质营养不良等单基因病的治疗领域都已经到了临床阶段；近期，有报道在人类早期胚胎中对导致肥厚型心肌病的单基因突变进行了安全修复（伦理！伦理！）。越来越密集的令人振奋的的好消息不断出现，让人感觉好像是就要到跃入爆发期的临界点一样。

罕见病的诊治

这是个罕见病诊治取得巨大进步的年代，本公众号所涉及的主要内容之一是介绍罕见病领域诊治的当前证据和进展。举几个方面近期所发的内容：

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