GDM的主要危险因素包括：
母亲超重和肥胖；
年龄偏大
GDM既往病史
2型糖尿病家族史
种族。
诊断通常通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行，但世界一些地方在对妊娠妇女进行完全的OGTT试验前会使用非空腹的葡萄糖激发试验(glucose challenge test，GCT)来进行筛查。
饮食调整和增加体力活动是GDM的主要治疗方法，但当血糖仍不能正常化时，会使用药物治疗，通常是胰岛素。一些国家也使用口服降血糖药，主要是二甲双胍和格列本脲(glibenclamide)。治疗可改善短期妊娠结局，减少胎儿过度生长和肥胖、以及妊娠相关的高血压疾病。GDM增加母亲和婴儿长期并发症的风险，包括肥胖、糖代谢受损和心血管疾病。在长期随访中对母亲和婴儿的最佳管理仍然是难题，在世界大多数地区，实施的预防战略非常有限。
在前一次内容中，重点描述GDM的概念和历史争议；关于定义是有争议的，所以在阅读本文之前，一定要看上一次的内容，见下链接：
疾病导论系列 l 2021
妊娠糖尿病(GDM)
风险因素和机制/病理生理
编译：陈康
从全球来看，没有某个单一的GDM诊断方案或某一套诊断标准获得普遍接受，没有统一的标准使得GDM国际间比较出现困难。然而，国际糖尿病妊娠研究小组协会（the International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups, IADPSG）2010年标准（Diabetes Care 33, 676–682 (2010)）于2013年得到世卫组织的认可（World Health Organization. Diagnostic Criteria andClassification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy，WHO Press, Geneva, 2013），将首次在妊娠期间诊断但所发现的高血糖(程度上)在非妊娠时也可诊断糖尿病的情况，与“标准”GDM女性区分开来。IADPSG称这些明显高血糖妇女为“显性糖尿病（overt diabetes）”，而世界卫生组织更喜欢“妊娠期间的糖尿病（diabetes in pregnancy）”一词。然而，两个组织都认识到，这些妇女有严重高血糖症，需要立即治疗，而且还可能出现糖尿病微血管并发症，需要及时干预。这些妇女处于高风险中，在临床上不同于高血糖不太显著的妇女。本文主要讨论那些根据IADPSG或WHO 2013年标准被归类为GDM的妇女(即首次在妊娠期间诊断的高血糖症，且其血糖水平低于被认为在非妊娠即可诊断为显性糖尿病的标准)(表1)。
表1 OGTT中诊断GDM的血糖阈值
风险因素
流行病学研究确定了一些GDM风险因素(BOX 1)，如：
高龄产妇；
种族；
既往妊娠糖尿病史；
2型糖尿病家族史(T2DM)
BOX 1 | GDM的风险因素
超重或肥胖（体重指数（BMI）≥25 kg m–2）
高龄
非白人血统
2型糖尿病家族史
妊娠期糖尿病（GDM）既往史
胎次（怀孕>20周次数）
男性胎儿
多胎妊娠
遗传因素
多囊卵巢综合征
吸烟
心理社会因素（例如，怀孕期间的抑郁）
孕前不健康的饮食因素
怀孕前和怀孕期间身体不活跃的生活方式
尽管传统上关注的是妊娠期间检测到的风险因素，但数据支持围妊娠期和孕前阶段的风险因素在GDM发生中的重要作用[Epidemiology22, 724–730 (2011)；Am. J. Obstet. Gynecol. 205, 55.e1–55.e7(2011)]。
年龄
高龄产妇与GDM风险增加有关：
在美国进行的一项大规模前瞻性研究中(> 95%的白人)，40岁以上的女性与30岁以下的女性相比，即使对其他主要风险因素进行了调整， GDM患病风险仍增加一倍以上(患病率分别为9.8%和4.1%)【JAMA 278,1078–1083 (1997)】。
男性胎儿母亲似乎患GDM风险更高【Diabetes Care 38, 844–851(2015)】
一些报告表明双胎妊娠GDM患病风险更高，但报告并非一致【J.Matern. Fetal Neonatal Med. 22, 293–299 (2009)；Diabetes Metab.Res. Rev. 31, 198–203 (2015)】。
地理和种族
应当指出，即使采用了相同的诊断标准，不同国家之间也观察到GDM患病率估计值的相当大的差异(图2)，这表明研究人群遗传特征分布可能是造成差异的原因。此外，在有多族裔人口的国家(如澳大利亚、美国和加拿大)，观察到不同族裔之间GDM的患病率有显著差异。例如，在加利福尼亚州北部，GDM患病率最高的是菲律宾妇女(10.9%)和亚洲妇女(10.2%)，最低的是非西班牙裔白人妇女(4.5%)【Diabetes Care 35, 1492–1498 (2012)】和非裔美国妇女(4.4%)【DiabetesCare 31, 2288–2293 (2008)】。在澳大利亚，南亚血统的妇女GDM患病风险比澳大利亚或新西兰血统妇女高四倍以上，这与GDM在东南亚普通人口中患病率较高是一致的。种族差异背后的原因可能是多因素的，包括但不限于GDM的主要风险因素(肥胖、生活方式如饮食和身体活动，以及遗传易感性差异)。
可改变的生活方式因素
妊娠前超重或肥胖(BMI≥25)是最显著的GDM危险因素【Am. J. Clin. Nutr. 94,1975S–1979S (2011)】。孕妇吸烟和父母吸烟与GDM风险增加有关，且独立于孕前BMI和其他风险因素【Int. J. Epidemiol. 45,160–169 (2016)】。据报道，妊娠期间和妊娠前的体育活动可以降低GDM风险【Diabetes Care 34, 223–229 (2011)；Arch. Intern. Med. 166,543–548 (2006)】。此外，许多饮食因素影响GDM风险。迄今为止，关于妊娠期特定饮食因素在妊娠期糖尿病发病中的作用，还没有得出具体结论【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。然而，有提示性证据表明，早孕时血浆维生素D【PLOS ONE 3, e3753 (2008)】和维生素C【Epidemiology 15, 597–604 (2004)】水平较低，孕期膳食脂肪摄入量增加【Am. J.Clin. Nutr. 107, 1017–1026 (2018)；Br. J. Nutr. 120,435–444 (2018)】会增加患GDM风险【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。对孕前饮食的大量观察性研究，确定各种可能增加GDM风险且独立于身体肥胖和体力活动的饮食因素，包括摄入含糖饮料【Diabetes Care 32,2236–2241 (2009)】、土豆【BMJ 352, h6898 (2016)】、油炸食品【Diabetologia 57, 2485–2491 (2014)】、血红素铁【DiabetesCare 34, 1557–1563 (2011)】以及动物脂肪【Am. J.Clin. Nutr. 95, 446–453 (2012)】和蛋白质【DiabetesCare 36, 2001–2008 (2013)】。此外，低碳水化合物但高动物脂肪和高蛋白质含量的饮食【Am. J.Clin. Nutr. 99, 1378–1384 (2014)】，以及总体“西方”饮食模式(摄入大量红肉、加工肉、精制谷物制品、糖果、薯条和比萨,【Arch.Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】)与GDM风险增加相关。潜在的健康饮食因素包括摄入更多的纤维【Br. J.Nutr. 120, 435–444 (2018)；Diabetes Care 29, 2223–2230(2006)】和坚果【Diabetes Care 36, 2001–2008 (2013)】，以大量摄入水果、绿叶蔬菜、家禽和鱼类为特征的谨慎饮食（prudent diet,【Arch. Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】）模式，以及“地中海式”饮食【Am. J. Clin. Nutr. 96,289–295 (2012)】。
总体观察研究结果表明，大约45%的GDM病例可以通过在妊娠前采取健康饮食、保持BMI< 25千克·米-2、每天锻炼≥30分钟和避免吸烟来预防【BMJ 349,g5450 (2014)】。然而，由于缺乏关于妊娠前和GDM诊断前妊娠期间这些危险因素的数据，尚不清楚这些行为是对胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能产生慢性影响，还是由于在妊娠期间持续这些行为而产生急性影响。如果这些危险因素的影响是慢性的而不是急性的，那么预防GDM病就需要在妊娠前开始生活方式干预。事实上，可能需要在人口层面做出预防努力，以防止儿童超重和肥胖，减少青少年体重过度增加，并促进父母双方在妊娠前的最佳生活方式【Clin. Obes.7, 206–215 (2017)】。
新出现的风险因素
除饮食和生活方式因素，新出现的数据表明环境和心理社会因素可能对GDM发生风险有所贡献。例如，更多地接触持久性有机污染物和内分泌干扰物，如多溴联苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs,【Sci. Total Environ. 551–552, 285–291 (2016)】）和全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA,【Fertil. Steril. 103, 184–189(2015)】），会增加GDM风险。此外，妊娠早期和中期抑郁症与GDM风险增加有关【Diabetologia 59,2594–2602(2016)】。
遗传因素
虽然基因遗传与GDM的病因学有关，但是研究特定遗传因素与GDM之间的联系是有限的，而且结果也不一致。一项系统综述和荟萃分析表明，七个基因中的九个单核苷酸多态性(SNPs)的次要等位基因(如RS 7903146( TCF7L2内)、RS 12255372(TCF7L2内)、RS 1799884(GCK内-30G/A)和RS 5219(KCNJ11内E23K)与GDM增加有关，其中大多数涉及调节胰岛素分泌，支持胰岛β细胞补偿在GDM发病机制中的重要作用【Sci. TotalEnviron. 551–552, 285–291 (2016)】。在亚洲人群中对GDM进行的唯一全基因组关联（GWAS）研究中，两个遗传变异rs10830962(靠近MTNR1B)和rs7754840(在CDKAL1中)与GDM相关【Diabetes 61, 531–541(2012)】。随后，西班牙女性中发现rs10830962与既往患GDM的胰岛素抵抗的β细胞补偿相关【Diabetologia 57,1391–1399 (2014)】。在对来自两个独立人群的8,722名白人女性(2,636名GDM人和6,086名非GDM人)的112个SNPs研究中，发现了8个新的GDM相关单SNPs【Diabetologia61, 1758–1768 (2018)】。包括胎儿和/或父亲基因组、基因-基因和基因-环境相互作用以及在非白人群体中的信息在内的更大规模的GDM遗传研究非常少。未来更大样本量的研究，可能是通过各联盟的努力，有必要提高对GDM病因学基因贡献的理解。
机制/病理生理学
（经典的）GDM背后的代谢异常包括胰岛素抵抗增加和β细胞缺陷。在许多情况下，这些缺陷很可能在受孕前就存在，尤其是在糖尿病和肥胖症高发人群中。然而，这些缺陷几乎完全不引起症状，并且通常仅由于妊娠期间血糖筛查而检出。妊娠期间的代谢适应给β细胞带来额外应激或压力(图3，4)。既往GDM妇女在妊娠后数年内T2DM风险增加，与孕前存在的基线异常(通常未诊断)有关，也与GDM妊娠后的进一步进行性β细胞功能障碍有关，而后者与妊娠保持过度体重增加和胰岛素抵抗增加等因素有关。只有一小部分GDM妇女(2-13%)具有针对特定β细胞抗原的抗体【DiabetesCare 13, 478–482 (1990)】，而大约5%的GDM妇女具有糖尿病单基因变异，这些突变于白人人群中最常见为GCK突变(编码葡萄糖激酶)【Diabetologia 51, 546–553 (2008)】。当葡萄糖激酶使葡萄糖磷酸化，以在胰腺和肝脏中产生葡萄糖-6-磷酸时，母体中杂合GCK突变通常导致空腹血糖水平轻度升高，如果胎儿没有GCK突变，则伴随有胎儿过度生长的风险。有趣的是，如果GCK突变同时存在于母亲和胎儿中，那么胎儿生长是正常的，而如果只有胎儿具有GCK突变而母体正常，由于胎儿胰腺感知葡萄糖的改变，胎儿生长受限的风险增加【Nat. Genet. 19, 268–270 (1998)/这篇具有里程碑意义的论文概述了母亲和胎儿葡萄糖激酶基因匹配或不匹配时所遇到的不同表型】（具体病例阐述可见公众号内链接：NEJM病例 l Case 06-2020 l 女性，34岁，高血糖(GCK-MODY)**）。
图3 | GDM的病理生理学
图4 | 妊娠作为未来代谢紊乱的代谢应激测试
正常妊娠期间的代谢变化
为了理解GDM的病理生理学，人们需要认识到正常妊娠中发生的代谢变化。为了满足妊娠的空腹能量需求，健康孕妇在妊娠结束前基础内源性葡萄糖产生(主要是肝脏)增加了30%，但空腹胰岛素水平也显著增加【Am. J.Obstet. Gynecol. 167, 913–919 (1992)】。然而，妊娠期间循环空腹血糖浓度降低，最可能的原因是妊娠早期血浆容量增加，妊娠后期胎儿胎盘单位葡萄糖利用率增加。到妊娠晚期，外周胰岛素敏感性(定义为胰岛素增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取的能力)下降约50%【Am. J. Obstet. Gynecol. 165, 1667–1672 (1991)】。在糖耐量正常的女性中，胰岛素分泌增加2-3倍，以应对维持正常血糖的胰岛素敏感性下降。母体氨基酸和脂质代谢也受妊娠期胰岛素敏感性降低的影响，也与胎儿生长和肥胖增加的风险有关，但由于篇幅考虑，此处不讨论。
GDM的病理生理学
胰岛素抵抗
在妊娠前血糖正常但妊娠晚期仍然发展为GDM的妇女中，有证据表明妊娠前外周胰岛素敏感性降低(图5)【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)/本文对妊娠期监测的女性纵向队列中GDM的病理生理学进行了详细的分析，并与无糖尿病的肥胖进行了对比】。由于胰腺β细胞能够增加胰岛素反应，这些女性在妊娠早期会适应性地维持血糖正常。然而，妊娠晚期，随着胰岛素抵抗增加，胰岛素反应不足。在许多情况下，β细胞功能的这种缺陷在妊娠前就存在，但仅在妊娠胰岛素抵抗增加时临表现出来，导致高血糖(图6)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 86, 989–993 (2001)】。尽管妊娠期糖耐量正常的女性内源性葡萄糖生成增加30%，但在妊娠前血糖正常的女性中，高胰岛素血症-正常血糖钳期间进行胰岛素输注时，内源性葡萄糖生成几乎被完全抑制。然而，内源性葡萄糖生成受到抑制可能使某些妇女妊娠前仅有IFG(通常也未被发现)，但随后可能被诊断为GDM【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)】。相对而言，GDM女性对内源性葡萄糖产生的抑制较少(参照为100%，则GDM为80-85%)，因此导致了该人群的餐后高血糖。
图5 | 血糖正常妇女和GDM妇女
怀孕期间胰岛素敏感性的变化
图6 | 血糖正常女性和GDM女性的
胰岛素敏感性-分泌关系
在糖耐量正常的非孕妇中，胰岛素与外周组织如骨骼肌中细胞表面胰岛素受体的结合导致细胞摄取葡萄糖。这种相互作用激活后导致IRβ亚单位(IRβ)酪氨酸激酶结构域的自磷酸化，从而激活信号级联，诱导葡萄糖转运蛋白4型(GLUT4)重新分布到细胞表面，使细胞能够摄取葡萄糖。如前所述，妊娠期间随着妊娠的推进，敏感性降低，在妊娠前和妊娠期间发生GDM病的妇女中，敏感性进一步降低【Nat. Rev.Dis. Primers 1, 15019 (2015)】(参见图7，了解妊娠期间胰岛素信号级联的缺陷和已知的与GDM相关的缺陷)。妊娠晚期，一种信号分子胰岛素受体底物1 (IRS1)的骨骼肌含量低于非妊娠妇女。除IRS1降低之外，GDM妇女的IRβ自身磷酸化水平低于糖耐量正常的孕妇，这导致活检骨骼肌的葡萄糖摄取降低25%【Diabetes 48, 1807–1814 (1999)】。
图7 | 正常血糖和GDM妊娠中胰岛素信号的变化
历史上，妊娠期间的胰岛素抵抗被认为是由胎盘释放的激素，如人胎盘催乳激素(human placental lactogen， HPL也称为choriomammotropin)和胎盘生长激素(placental growth hormone，PGH)【DiabetesCare 41, 227–232 (2018)】。虽然这些激素的浓度在妊娠后期较高，但尚未描述与胰岛素介导的葡萄糖处理减少相关的具体机制。炎症，通常与肥胖有关，被认为是破坏胰岛素信号级联的另一个因素【Science271, 665–668 (1996)】。肿瘤坏死因子(TNF)激活信号通路，增加鞘磷脂酶和神经酰胺水平，干扰胰岛素受体酪氨酸自磷酸化，并促进IRS1的丝氨酸磷酸化，破坏胰岛素信号级联。妊娠期间，循环肿瘤坏死因子水平与胰岛素敏感性显著负相关，即使在调整母体脂肪量后也是如此【J. Clin.Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。
GDM产后的情况
在产后，在胎盘分娩的几天内，与晚期妊娠相比，胰岛素敏感性总体迅速显著增加120%，胰岛素反应降低【Am. J. Obstet.Gynecol. 212, S20 (2015)】。一系列研究对比糖耐量正常和妊娠晚期GDM的妇女，包括产后1年的骨骼肌活检和钳夹研究，发现胰岛素抵抗的改善与体重减轻和骨骼肌中IRβ和IRS1表达的增加有关。胰岛素抵抗指数1水平的变化与胰岛素敏感性的变化相关(回归系数0.84，P < 0.007)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。
在之前患GDM的妇女中，胰岛素敏感性、体重或身体成分测量值以及循环和骨骼肌肿瘤坏死因子浓度在产后1年内没有显著改善。虽然骨骼肌IRβ和IRS1水平有所提高，但胰岛素刺激的胰岛素受体自身磷酸化和受体酪氨酸激酶活性并未提高。骨骼肌312Ser- IRS1水平也没有改善，并且与肿瘤坏死因子表达相关【Diabetes57, 606–613 (2008)】。
这些数据与GDM的慢性炎症和胰岛素抵抗状况相一致，并强调产后保持孕期体重增加的重要性，这是肥胖和T2DM发展的一个重要风险因素。回到妊娠前的体重与整体代谢状况的显著改善相关，这支持了妊娠不需要对妇女的代谢健康产生长期有害影响的概念【Diabetologia 58, 1561–1568 (2015)】。然而，产后体重增加(与胎次增加相关)可能会增加患T2DM病的风险，这是由于胰岛素抵抗的进展和β细胞功能的进一步恶化【Lancet 347,227–230 (1996)】，这对于患有GDM的妇女来说可能尤为重要，她们一生中更容易出现未来的代谢问题。
GDM胎儿后果的机制
胎盘是母体-胎儿供应线的核心，因为它整合母体暴露，并为发育中的胎儿提供氧气、常量营养素和微量营养素。这些因素与胎儿基因型(包括表观基因型)的相互作用决定了胎儿的表型【Ann. Nutr.Metab. 63, 208–215 (2013)】。胎盘分隔母体能量物质以满足自身需求，同时维持胎儿生长，从而可以调节母体代谢紊乱对胎儿的影响。这些代谢变化首先包括高血糖，高血糖既是诊断GDM的指标，也是主要的治疗靶标。然而，重要的是要记住代谢紊乱也包括母体循环中脂肪酸和氨基酸浓度的升高。
胎盘营养运输
胎盘富含转运蛋白分子，当母亲代谢正常时，转运蛋白分子可确保葡萄糖、脂类和氨基酸的充足供应，但它不能保护胎儿免受GDM过量供应的影响【Mol. Aspects Med. 15,505–682 (1994)】。只有当母体循环和胎儿循环之间的葡萄糖浓度差≥25 mmol/L时，胎盘葡萄糖转移才会饱和【Pediatr.Res. 20, 269–273 (1986)】。这种高效率解释了为什么GDM的葡萄糖转运在胎盘自身水平上没有改变【Diabetologia 43, 576–582 (2000)】。因此，母体和胎儿循环之间的葡萄糖浓度梯度是母体葡萄糖到达胎儿的的最重要决定因素。梯度不仅由母体血糖水平决定，还由胎儿的葡萄糖水平决定。胎儿血糖受胎儿胰岛素水平的影响，而胎儿胰岛素水平在GDM通常会升高(见下文)。胎儿高胰岛素血症有助于葡萄糖被外周组织吸收，并使浓度梯度变陡。在这些情况下，胎儿也从母体循环中提取(“窃取”)葡萄糖，即“胎儿葡萄糖窃取(fetal glucose steal)”现象【Diabetologia 59,1089–1094 (2016)】，其结果是更多的母体葡萄糖到达胎儿循环。
胎盘转移系统对脂肪酸的效率远低于对葡萄糖的效率，因此只有约3%的母体脂肪酸到达胎儿循环【Placenta 18,635–642 (1997)；Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 21,78–82 (2018)】。脂肪酸有效转移并非必须，因为胎儿可以利用葡萄糖作为前体合成自己的非必需脂肪酸(图8)。因此，新生儿脂肪中只有20%的脂肪酸来自母体【Pediatr.Res. 7, 192–197 (1973)】。脂肪酸转移似乎没有被GDM改变，也许除了二十二碳六烯酸的转移，二十二碳六烯酸对大脑和视网膜的发育很重要。胎儿依赖母体对这种必需脂肪酸的供应。GDM将二十二碳六烯酸转运蛋白NLS1(由MFSD2A编码)的胎盘水平降低约30%【Clin. Nutr. 36, 513–521 (2017).】。NLS1水平与二十二碳六烯酸的脐带血浓度相关。胎盘NLS1水平的降低可能是GDM妇女脐带血二十二碳六烯酸水平低于健康妇女的原因。妊娠结束时，只有约9-10%的胎盘表面参与介导营养物质向胎儿的转移【Cell TissueRes. 200, 425–434 (1979)】，这一比例在GDM没有变化。占据胎盘表面绝大部分的营养物质反而进入胎盘中的代谢池以维持胎盘功能【Mol.Aspects Med. 15, 505–682 (1994).】。总体而言，在GDM妊娠结束时，胎盘不会主动增加到达胎儿循环的母体营养量，因此不会直接导致导致GDM妊娠胎儿特征表型的过多脂肪堆积。
图8 | GDM胎儿表型的病理生理学
胎盘的缓冲能力
GDM妇女胎盘的许多变化都是保护胎盘和胎儿的适应性反应，其中胎盘过度血管化是最好的研究实例。GDM孕妇的高胰岛素血症刺激胎儿有氧代谢，红细胞生成素和红细胞的脐带血浓度升高反映了一定程度的胎儿缺氧。胎盘通过增加其毛细血管表面来对增加的胎儿氧需求做出反应【Curr. Diab.Rep. 12, 16–23 (2012)】。低氧、高胰岛素血症和GDM胎儿循环中其他几种血管生成因子水平的变化刺激胎盘血管生成【Biomed.Res. Int. 2014, 145846 (2014)；J. Clin. Endocrinol.Metab. 98, E1438–E1447 (2013).】。虽然这些调节信号来自胎儿，但其他信号可能来自滋养层和巨噬细胞，它们都是胎盘功能的基本细胞类型【Reproduction152, 447–455 (2016)；Angiogenesis 19, 373–388 (2016)】。这些细胞类型的数量和功能在GDM也可能改变，包括它们分泌分子的变化，这有助于胎盘血管形成的调节。总之，多种信号在GDM引起胎盘高血管化。
胎盘适应的其他例子也“缓冲”了GDM母体环境对胎儿生长发育的潜在不利影响，包括增强胎盘应对胎盘内皮细胞胆固醇合成增加的能力。GDM上调多种细胞和分子机制【Biochim.Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1863, 968–979 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 2466–2474 (2012)】，促进从胎儿-胎盘循环中去除胆固醇，以避免形成动脉粥样硬化前病变(这会减少血流)。
胎盘似乎已经进化出某种能力，通过使其功能适应子宫内环境的变化来缓冲子宫内环境，但这种适应能力可能是有限的【DiabetesCare 41, 1362–1369 (2018)/本文对糖尿病妊娠中胎盘的结构和功能进行了全面综述】。因此，母体环境的极端扰动，如在未经治疗的GDM或GDM合并肥胖症，可能会超过胎盘缓冲能力，从而导致胎儿的病理效应【Diabetes 60, 2457–2464 (2011)】。一些证据表明，胎盘适应性反应在女性胎儿中更为明显【PLOS ONE 8,e79233 (2013)；Reprod. Sci. 22, 1488–1495 (2015)；BMC Genomics 15, 941(2014)；Clin. Sci. 132, 2437–2449 (2018)】。
早孕时胎盘主要由母体控制；但作为一种胎儿组织，胎盘主要处于胎儿控制之下，尤其是在妊娠后半期，此时胎儿器官已经形成。因此在这一时期，胎盘比早孕时更不容易受到不利的母体环境的影响【Diabetes Care 30 (Suppl. 2), S120–S126 (2007)】。例如，胎盘在妊娠的前10-12周抗氧化防御能力差(如抗氧化酶过氧化氢酶水平较低)，导致胎盘对氧化和炎性应激特别敏感，这种应激经常发生在高血糖、肥胖和/或GDM的妇女中【Antioxid.Redox Signal. 15, 3061–3100 (2011)；Mol. Aspects Med.66, 21–30 (2018)】。未来的研究应该调查妊娠晚期将发展成GDM的妇女的早期高血糖事件是否以及如何影响胎盘以及随后胎儿的生长和发育轨迹【Best Pract.Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 29, 15–23 (2015)】。
胎儿表型和长期效应
母体葡萄糖是维持胎儿生长的主要常量营养素(图8)。在患有T1DM的孕妇中，胎儿胰腺从妊娠早期就长期暴露于高血糖，这在GDM也可能发生(但在诊断前仍未被发现)，加速胰腺β细胞中刺激-分泌耦合机制的成熟，并导致早期高胰岛素血症，随后导致胎儿高血糖。一些氨基酸，如精氨酸，也刺激胎儿胰腺，导致高胰岛素血症。游离脂肪酸(FFA)通过脂解作用从母体脂蛋白中释放出来，但只有一小部分穿过胎盘并参与胎儿FFA池。这个池主要包括胎儿肝脏中由新生脂肪生成产生的游离脂肪酸，使用葡萄糖作为前体，其存在于母体营养过剩中。胎儿胰岛素以性别依赖的方式刺激甘油三酯的合成，从而刺激胎儿白色脂肪细胞中的脂肪储存，这反映在男性胎儿脐带血胰岛素与新生儿脂肪沉积的关联比女性胎儿强【Int. J. Obes. 40, 538–542(2016)】。
GDM也导致后代的长期代谢效应。这些异常代谢特征背后的发病机制尚不清楚，但母体高血糖引起的胎儿血液、骨骼肌和脂肪组织中DNA甲基化和microRNA含量的变化以及其他因素很可能涉及其中【PLOS ONE12, e0187038 (2017)；Clin. Epigenetics 9, 37 (2017)；JCI Insight 3, e122572 (2018)】。
临床后果
GDM的第一个描述来自于观察到患有明显糖尿病的经产孕妇，在自己诊断糖尿病之前的妊娠中通常具有与糖尿病孕妇相同的并发症，这被推测是由于在以前的妊娠中未检测到糖尿病前期高血糖。GDM诊断标准基于母体糖尿病的长期风险，而不是围产期结果不佳的短期风险【Diabetes13, 278–285 (1964)】。
对母亲和后代的短期影响
后期一些回顾性和前瞻性观察性研究使用此类和类似诊断标准，结果清楚地表明，GDM确实与不良的母亲和子女结局有关。短期并发症包括先兆子痫、羊水过多、手术分娩、肩难产、产道撕裂、胎儿过度生长(也称为巨大儿)、新生儿低血糖、黄疸，以及在一些未经治疗的GDM研究中的围产期死亡【Diabetes Care 3, 458–464(1980)；Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 36, 239–247(1996).；Obstet. Gynecol. 90, 869–873 (1997)；Acta Obstet. Gynecol. Scand. 76, 212–217 (1997)；Diabetes Care 21(Suppl. 2), B79–B84 (1998).】。此外，母体、胎儿和新生儿并发症的风险随着母体血糖的升高而逐渐增加，甚至在通常认为的正常血糖范围内【Am. J.Obstet. Gynecol. 173, 146–156 (1995)；Am. J. Obstet.Gynecol. 172, 607–614 (1995)；Diabetes Care 18,1527–1533 (1995)；Am. J. Obstet. Gynecol. 185, 413–419(2001)】。然而，GDM妇女往往还有其他导致不良结局的风险因素，包括产妇超重、年龄增加、体力活动减少或属于少数民族。因此，多年来，人们一直在激烈辩论与GDM相关的不良结局果是由于母亲高血糖本身还是其他风险因素【BMJ 306,37–38 (1993)】。随后，大型多国里程碑式的研究--高血糖症和不良妊娠结局(Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes，HAPO)研究清楚地记录产妇高血糖症以独立和分级线性方式(没有明显的临界值)增加先兆子痫、早产、剖腹产、大于胎龄(large for gestational age， LGA)婴儿、肩难产、新生儿低血糖症、高胆红素血症和进入新生儿特殊护理病房的风险【N. Engl. J.Med. 358, 1991–2002 (2008)/这项里程碑式的流行病学研究在全球范围内定义了比显性糖尿病中轻的糖代谢受损与妊娠并发症之间的关系】。在使用IADPSG标准诊断的GDM妇女中，这些并发症的绝对风险范围从肩难产的1.8%到新生儿肥胖症的16.6%(绝对结局频率总结在表2中)。总体而言，与1小时和2小时的空腹血糖值相比，OGTT的空腹血糖值与不良结局的相关性更强。两项大型随机对照试验清楚表明，GDM治疗在减少或预防母体和胎儿短期并发症方面是有效的，特别是将LGA频率降低到正常预期范围内，并将先兆子痫降低约50%【N. Engl. J. Med. 352, 2477–2486 (2005)/这项具有里程碑意义的随机对照试验表明，GDM治疗可有效减少直接妊娠并发症，包括胎儿过度生长和妊娠相关高血压; N. Engl.J. Med. 361, 1339–1348 (2009)/这项基于美国的随机对照试验证实，GDM治疗可减少过度的胎儿生长、过度的胎儿肥胖和妊娠相关高血压】。
表2 | HAPO研究和HAPO-FUS的结果
长期母体后果
自从O’Sullivan对GDM的最初诊断标准以来【Diabetes13, 278–285 (1964)】，众所周知，妊娠期血糖水平升高的妇女随后患糖尿病的风险增加(主要是T2DM)。已获得不同人群的风险估计，并根据所研究的人群和所使用的GDM标准而有所不同。一项荟萃分析发现，与正常血糖孕妇相比，GDM孕妇患T2DM病的风险增加了7倍以上【Lancet 373, 1773–1779(2009)】。因此，GDM是T2DM最著名的风险因素之一【Diabetes Care 26, 2005–2009(2003)】。BMI增加、妊娠早期GDM诊断、妊娠诊断时血糖水平升高、妊娠期间胰岛素治疗需求以及产后OGTT的IGT是既往患有GDM的女性随后糖尿病的一些危险因素【DiabetesCare 27, 1194–1199 (2004)；Int. J. Gynaecol. Obstet.104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)；Am. J. Obstet. Gynecol.167, 607–616 (1992)】。2018年，HAPO后续研究(HAPO Follow- Up Study， HAPO- FUS)提供了关于使用IADPSG标准事后诊断为GDM妇女但在指数妊娠中未得到治疗的产妇和婴儿结局的长期数据【JAMA 320,1005–1016 (2018)/这项里程碑式的HAPO研究的后续研究表明，使用IADPSG标准诊断的GDM与母亲患T2DM的长期风险以及子女患肥胖症的风险相关（WHO 2013）】。该研究提供了未治疗GDM的自然史数据(表2总结了围产期和平均11.4年随访后的结果)。未经治疗的GDM显然对母亲和孩子都有很大的长期风险。在某些人群中，GDM后T1DM的风险也增加了【Int.J. Gynaecol. Obstet. 104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)】。此外，有GDM史的女性患代谢综合征以及心血管、肾脏、肝脏和视网膜疾病的风险增加【PLOS Med.15, e1002488 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 90,4004–4010 (2005)；Diabetes Res. Clin. Pract. 145,193–199 (2018)；Diabetes Care 40, 101–108 (2017).；Diabetologia 62, 905–914 (2019).】。
长期后代后果
旨在模拟GDM的动物模型研究证明，GDM母亲的后代在随后的妊娠期间高血糖、糖尿病、肥胖症、心血管疾病和下丘脑结构变化的风险增加，这些异常结果可以通过妊娠期间母亲血糖水平的正常化来预防【Neurosci.Lett. 299, 85–88 (2001)；Int. J. Biochem. Cell Biol.38, 894–903 (2006)】。这些不良结果与来自不同人群(包括患有不同类型糖尿病的妇女)的儿童的临床观察相似，该观察指出患有糖尿病的妇女的儿童患糖尿病和肥胖症的风险增加【Diabetes 40(Suppl. 2), 121–125 (1991)；Diabetes 49, 2208–2211(2000)；Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014).】。在丹麦对GDM女性后代(18-27岁)的后续研究中，21%的后代患有糖尿病前期或糖尿病——与背景人群相比，风险增加了8倍【Diabetes Care 31, 340–346(2008)】。此外，超重和代谢综合征的风险更高(分别是2倍和4倍)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 94, 2464–2470 (2009)】，胰岛素敏感性和分泌减少【J. Clin.Endocrinol. Metab. 98, 3793–3801 (2013)】。在一项对近100，000名孕妇的研究中，患有GDM的妇女的孩子增加了空腹血糖水平、胰岛素抵抗、肥胖和心血管风险总体情况【DiabetesCare 40, 1746–1755 (2017)】。HAPO- FUS大学证实这些发现，但表明尽管母亲肥胖是后代肥胖的一个重要风险因素，GDM仍然是一个重要风险因素，即使调整了母亲的BMI【JAMA 320, 1005–1016 (2018)；Diabetes Care 42,372–380 (2019)；Diabetologia 62, 598–610 (2019) 】。
尽管关于GDM对后代认知功能的影响有不同的结果，但没有确凿的证据表明母体GDM独立地导致认知功能受损【Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014)；PLOS ONE 8, e67107 (2013)】。一些研究发现，早期诊断为GDM的女性的后代患自闭症谱系障碍的风险增加，而需要治疗的GDM女性的后代患注意力缺陷多动障碍的风险增加。与GDM治疗在减少母体和胎儿直接并发症方面有大量文献记载的益处以及动物研究的发现相反，GDM治疗似乎并没有改善后代的长期预后【Diabetes Care 33, 964–968 (2010)；Diabetes Care 38, 445–452(2015)】。然而，产后随访研究的持续时间仍然相对较短(4-10年)，长期结局有待观察。
总之，GDM是恶性循环的一部分——糖尿病--导致--糖尿病，没有任何被证明有效的干预措施来中断或缓解这一循环(图9)。
图9 | DOHAD假设在GDM中的应用
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