CK注：
3. 一个老问题，一些进修同学会抱怨自己的单位无法检测血尿渗透压，血渗透压都知道计算方法，而关于尿比重和尿渗透压之间的关系，估计本文是提到的最权威的一次吧，可以在文中去找，比如100 mOsm/kg的尿液渗透压接近1.003的尿液比重。
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经典文献 l 2022 l JAMA
低钠血症诊断和治疗
编译：陈康
摘要
重要性：
低钠血症是最常见的电解质紊乱，约有5%的成人和35%的住院患者受到其影响。低钠血症的定义是血清钠水平低于135 mEq/L，最常见的原因是水潴留。即使是轻度低钠血症也与住院时间和死亡率增加有关。
观察结果：
低钠血症的症状和体征从轻度和非特异性(如虚弱或恶心)到严重和危及生命(如癫痫发作或昏迷)不等。症状严重程度取决于低钠血症的发展速度、持续时间和严重程度。轻度慢性低钠血症与认知功能损害、步态障碍以及跌倒和骨折发生率增加有关。在一项前瞻性研究中，与血清钠水平正常的患者相比，低钠血症患者更常报告有跌倒史(分别为23.8%和16.4%；平均随访7.4年，新骨折发生率较高(23.3%对17.3%；P < .004)。低钠血症是骨质疏松症的继发原因。在评估患者时，临床医生应根据其液体容量状态(低血容量性低钠血症、正常血容量性低钠血症或高容量性低钠血症)对其进行分类。对大多数患者而言，处理低钠血症的方法应包括治疗根本原因。尿素和vaptans是治疗抗利尿不当和心衰患者低钠血症的有效疗法，但也有不良作用(如对尿素适口性差和胃不耐受；以及用vaptans过度快速地校正低钠血症和增加口渴)。严重症状性低钠血症(伴有嗜睡、昏迷、昏迷、癫痫发作或心肺窘迫)属于医疗紧急情况。严重症状性低钠血症，美国和欧洲指南建议使用大剂量高渗盐水治疗在1-2小时内将血清钠水平升高4 -6 mEq/L，以逆转低钠血症脑病（hyponatremic encephalopathy），但在最初24小时内不超过10 mEq/L(校正限值)。这种治疗方法在约4.5-28%的人中超过了矫正极限。慢性低钠血症纠正过快可能导致渗透性脱髓鞘，这是一种罕见但严重的神经系统疾病，可导致震颤麻痹（parkinsonism/帕金森症）、四肢轻瘫（quadriparesis），甚至死亡。
结论和临床意义
低钠血症影响大约5%的成人和35%的住院患者。大多数患者应根据其潜在疾病以及是否患有低血容量、正常血容量或高血容量低钠血症进行管理。尿素和vaptans可有效治疗抗利尿不当和心患者的低钠血症综合征；高渗盐水保留给有严重症状的低钠血症患者。
介绍
约5%的成人患有低钠血症，其定义为血清钠水平低于135 mEq/L。
不同人群的低钠血症的患病情况【Front Horm Res. 2019;52:24-35；Front Horm Res. 2019;52:113-129；Front Horm Res. 2019;52:104-112；Hyponatremia and hypoosmalar disorders. In: Gilbert SJ, Weiner DE, eds. National Kidney Foundation’s Primer on Kidney Diseases. 7th ed. Elsevier; 2018:68-76.】：
约20%的65岁以上老年人，
35%的住院患者、
30%的心衰患者
50%的癌症或肝硬化患者。
低钠血症的发病机制复杂、异质性强，症状多样。低钠血症与不良结局有关。即使是轻度低钠血症也与住院时间延长、资源利用增加和死亡率升高有关。本文总结低钠血症的发病机制、临床表现、诊断和治疗方面的近期现有证据。
发病机制
钠及其阴离子(主要是氯化物和碳酸氢盐；还有许多其它的小浓度物质)包含溶解在血清中的大部分颗粒(渗透压)，其余的由葡萄糖和尿素组成。通常，低钠血症是由于水潴留稀释了血清钠水平和渗透压(< 275 mOsm/kg)。有效渗透压(张力)是指具有低细胞膜通透性的溶质(钠、其阴离子和葡萄糖)对渗透压的贡献，导致跨细胞水分移动。张力由钠和葡萄糖计算得出。对于无高血糖的患者，通过将血清钠水平X2来近似获得张力值。正常张力为270-285 mOsm/kg。最常见的情况是，低钠血症与低渗透压和低张力(< 270 mOsm/kg)有关，因为葡萄糖和尿素水平正常。低渗性低钠血症可导致脑水肿【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Hyponatremia. In: Alpern RG, Caplan MJ, Moe OW, eds. Seldin and Giebisch’s The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 5th ed. Elsevier; 2013:1511-1539.】。
与钠和葡萄糖相反，尿素会提高渗透压，但不会提高张力，因为它具有高细胞膜渗透性。酒精也会出现这种现象。低钠血症合并尿毒症或严重乙醇中毒的患者可能具有高渗透压但低张力，因此脑水肿的风险增加。
低钠血症可能与正常或高张力有关。高血糖症将水从细胞转运到细胞外液中，导致低钠血症同时伴有高渗性；葡萄糖水平每升高100-mg/dL，血清钠水平就会降低约2 mEq/L。保留甘露醇或无钠冲洗液可引起等渗性或高渗性低钠血症。假性低钠血症反映了发生在严重高蛋白血症或极端高脂血症患者中的实验室伪影，其中低钠血症与正常张力相关。急救床旁（Point-of-care）设备不受此实验室伪像的影响。
水稳态依赖于位于大脑第三脑室前壁的受体，这些受体通过调节水的摄入(口渴)和水的排泄(加压素的释放)对血清张力和血管紧张素II做出反应【N Engl J Med. 2019;380(5):459-471】。血管加压素(抗利尿激素)由下丘脑神经元分泌，以应对高渗(渗透刺激)和有效动脉血容量减少(非渗透刺激)。血管加压素通过激活肾单位集合管中的加压素受体2促进水潴留，从而在顶膜中插入水通道并增加水渗透性。血管加压素释放的其他非渗透性刺激包括恶心、疼痛、急性应激(精神病、运动)、术后状态以及麻醉药和三环类抗抑郁药等药物【Front Horm Res. 2019;52:8-23】。
根据Edelman方程，血清钠水平[Na+]s近似为身体的交换性钠和钾水平(分别为Nae+和Ke+)除以总身体水分:[Na+]s≈Nae++ Ke+/总体水。交换性钠和钾水平指其含量中具有渗透活性的部分(分别约为70%和85%)；大多数不可改变的钠存在于骨中。Edelman方程表明，低钠血症代表相对于可交换性钠和钾水平的过量水。钠含量正常、降低或增加时，可能会出现低钠血症【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Front Horm Res. 2019;52:8-23；Front Horm Res. 2019;52:167-177】。
原发性烦渴（Primary polydipsia）的特征是总体水（ total body water）增加。低血容量性低钠血症(腹泻)的特征是交换性钠和钾水平降低，总体水下降相对较小。高容量性低钠血症(心衰)的特征是交换性钠水平升高，总体水增加量更大。抗利尿不当综合征(SIAD/the syndrome of inappropriate antidiuresis)的特征是交换性钠和钾水平轻度降低，同时总体水增加。
低渗性低钠血症患者的水潴留反映水排泄减少或水摄入过量(图1)。水排泄减少通常与加压素增加、肾小球滤过率降低或溶质摄入减少相关。加压素释放增加最常见于SIAD患者和有效动脉血容量减少情况下。在SIAD患者中，加压素释放被认为是不适当的，因为它的发生与高渗或有效动脉血容量减少无关。在低血容量或高容量低钠血症患者中，有效动脉血容量减少约15%会触发非渗透性血管加压素释放并促进水潴留【Hyponatremia. In: Alpern RG, Caplan MJ, Moe OW, eds. Seldin and Giebisch’s The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 5th ed. Elsevier; 2013:1511-1539.】。
图1 低渗性低钠血症的病理生理
在高容量低钠血症患者中，泵衰竭(心衰)、血管阻力降低(肝硬化)或动脉灌注不足(肾病综合征)可导致有效动脉血容量减少【Front Horm Res. 2019;52:8-23】。皮质醇缺乏(由于促肾上腺皮质激素缺乏或全垂体功能减退)通过刺激垂体和引起血管麻痹(vasoplegia，以低血压和全身血管阻力降低为特征)来增加加压素的释放，从而减少有效动脉血容量。加压素受体2基因的功能增益变体可解释肾性SIAD【Front Horm Res. 2019;52:8-23】。在急性肾损伤或慢性肾病(3期、4期或5期)患者中，如肾小球滤过率降低，则可能无法达到尿渗透压低于200 mOsm/kg至250 mOsm/kg的水排泄限值。减少溶质摄入，如200 mOsm/d(beer potomania/大量啤酒摄入；正常饮食，600-900 mOsm/d)，将水排泄减少（增加）至4 L/d(最大尿稀释时，50 mOsm/kg)。除非水的摄入量超过肾脏和其他途径的水丢失，否则通常不会发生低钠血症【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。
在所有与医院相关的低钠血症病例中，40%-75%在住院后发生，原因是药物(阿片类药物、血管加压素、催产素)、疼痛、恶心、器官衰竭等导致水排泄减少，或术后状态伴过度给予低渗液体【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。噻嗪类药物引起的低钠血症约影响7%的住院低钠血症患者，表现为低血容量性低钠血症或类似SIAD的正常血容量性低钠血症【Front Horm Res. 2019;52:167-177】。表现出噻嗪类诱导的SIAD样模式低钠血症的患者，可能具有低钠血症的遗传倾向，这与远端肾单位中前列腺素转运体的减少有关，后者增加水的重吸收【J Clin Invest. 2017;127(9):3367-3374】。在所有噻嗪类药物引起的低钠血症患者中，钾耗竭会导致低钠血症的发生，这是因为在Edelman方程中交换性钾水平降低【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Front Horm Res. 2019;52:167-177】。
在约4%的低钠血症患者中，水潴留是由过量摄入水引起的。正常肾脏可排出高达1 L/h的水【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；BMJ Open. 2021;11(12):e046539】。然而，在原发性烦渴患者中，加压素可能没有被最大程度地抑制(在患有精神疾病或使用某些药物的患者中)，从而导致水潴留；中位摄水量仅为8 L/d，为正常最大水排泄水平的一部分【BMJ Open. 2021;11(12):e046539】。低渗液体摄入过多伴非渗透性血管加压素分泌是运动相关性低钠血症的主要发病机制。出汗导致的钠损失是一个次要因素【Front Horm Res. 2019;52:178-189】。
低钠血症症状
低钠血症的表现取决于低钠血症的发展速度、持续时间和严重程度。急性低钠血症(在< 48小时内发生)患者的症状比慢性低钠血症(在> 48小时发生)患者的症状更常见，这是由于脑容量适应(纠正低渗引起的脑肿胀过程)所致。在一项针对急诊科3784名患者的前瞻性单中心研究中，166例(4.4%)患者出现低钠血症；三类严重程度的低钠血症中每一种占三分之一【Front Horm Res. 2019;52:24-35】:
轻度(血清钠水平130-134 mEq/L)、
中度(125-129 mEq/L)
重度(< 125 mEq/L)。
低钠血症的症状从轻度和非特异性(虚弱、恶心、头痛)到严重/危及生命(呕吐、嗜睡、癫痫发作、心肺窘迫)不等【Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39】。急性重度低钠血症可伴有脑疝、呼吸骤停、永久性脑损伤和死亡。经期妇女出现急性低钠血症时，出现严重症状的风险更高。由于耐力运动期间急性水中毒或3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(摇-头-丸)中毒而导致低钠血症的患者可能会出现非心源性肺水肿，低氧血症会加重脑水肿。症状可能会突然快速进展【Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148.】。
由于颅骨的刚性，低渗诱导的水进入脑细胞导致的脑肿胀会导致颅内高压，从而可能减少脑血流量【N Engl J Med. 2012;367(8): 746-752】。脑细胞会迅速出现电解质和水分流失(即快速适应低渗水进入)，并可改善肿胀。通过从脑细胞中损失有机渗透物质(如肌醇、谷氨酸)和水(缓慢适应)，在约2天内完成脑容量正常化。脑肿胀的纠正是慢性低钠血症不太严重表现的原因；这些表现是由脑细胞的持续性低渗和电解质或有机渗透物耗竭引起的【Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。在一项针对298例血清钠水平低于125 mEq/L的患者(包括96%的慢性低钠血症患者)的前瞻性研究中，症状为恶心(44%)、呕吐(30%)、意识模糊(30%)、头痛(27%)和癫痫发作(5%)【J Am Geriatr Soc. 2015;63(3): 470-475】；癫痫最常见于患有极度慢性低钠血症(血清钠水平< 110 mEq/L)和有癫痫病史的患者【Semin Nephrol. 2009;29(3): 282-299】。
老年人轻度慢性低钠血症与认知缺陷、步态障碍以及跌倒和骨折发生率增加有关【Front Horm Res. 2019;52:49-60】。前瞻性鹿特丹研究/ Rotterdam Study包括5208名年龄在55岁或以上(平均年龄70.3岁)且血清钠水平处于基线水平的患者，检测到399名轻度低钠血症患者(平均血清钠水平133.4 mEq/L)【J Bone Miner Res. 2011;26(8): 1822-1828】。分析报告，与血清钠水平正常的人相比，低钠血症患者基线时既往跌倒的发生率较高(分别为23.8%和16.4%；; P < .004)。在7.4年的平均随访中，低钠血症患者的非椎骨骨折发生率高于无低钠血症患者(分别为23.3%和17.3%；P < .004)。低钠血症已被确定为骨质疏松症和骨折的次要原因，风险随着低钠血症的严重程度而增加【J Bone Miner Res. 2010;25(3):554-563；Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(4):505-513】。基础研究表明，低钠水平会增加骨吸收并抑制成骨【Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(4):505-513】。
脑容量对低钠血症的适应增加渗透性脱髓鞘的风险，这是一种罕见但严重的神经系统疾病【Front Horm Res. 2019;52:130-142；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。瑞典的一项全国性研究14年间仅确定了111例出现渗透性脱髓鞘的患者【Acta Neurol Scand. 2019;140(5):342-349】。慢性低钠血症纠正过快导致渗透性脱髓鞘，主要是在每日纠正血清钠水平超过12 mEq/L之后，但很少出现在在每日纠正≤10 mEq/L【Front Horm Res. 2019;52:130-142】。渗透性脱髓鞘累及脑桥中央，但常延伸至脑桥外结构，即大脑中同时存在灰质和白质的区域。在过度快速纠正慢性低钠血症的渗透应激后，有机渗透物质的耗竭会使个体易于发生星形胶质细胞损伤、血脑屏障破坏和髓鞘溶解【Front Horm Res. 2019;52:130-142；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。
与动物研究相似，临床观察结果表明氮质血症可防止渗透性脱髓鞘【Nephrol Dial Transplant. 2007;22(7):1856-1863；Kidney Int. 2015;87(2):323-331；Semin Dial. 2003;16(1):68-71】。特征性地，演变为双相模式，其中低钠血症患者的治疗最初改善了神经系统表现，但随后出现髓鞘溶解症状【Front Horm Res. 2019;52:130-142】：
在过度快速纠正慢性低钠血症后约1-7天出现髓鞘溶解症症状；
可以是暂时的、永久的或渐进的；
可包括反射亢进、假性球麻痹、帕金森综合征、闭锁综合征、四肢瘫痪和死亡。
在过度快速纠正慢性低钠血症后2-4周，可能会在由高信号T2加权图像组成的脑MRI上出现明显表现【Front Horm Res. 2019;52:130-142】。渗透性脱髓鞘的危险因素包括慢性极度低钠血症(血清钠水平< 110 mEq/L)、酒精使用紊乱、肝病或移植、钾缺乏和营养不良【Front Horm Res. 2019;52:130-142；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。
在瑞典国家患者登记项目的83例渗透性脱髓鞘患者中【Acta Neurol Scand. 2019;140(5):342-349】，所有患者均有慢性低钠血症(中位血清钠水平，104 mEq/L)，69.9%有酒精使用紊乱。低钠血症的原因包括【Acta Neurol Scand. 2019;140(5):342-349】：
噻嗪类、抗抑郁、抗惊厥或阿片类药物(56.9%)；
呕吐或腹泻(41.7%)；
烦渴(31.9%)。
低钠血症以等渗盐水治疗为主(93.1%)；只有1.4%接受高渗盐水。除6例患者外，所有患者的血清钠水平在24小时内随治疗升高≥8 mEq/L (中位校正值，17.2 mEq/L)。3个月时，7.2%死亡，9.6%锥体外系僵硬，39.8%日常生活活动依赖他人，60.2%为功能独立(患者可能被归入> 1类)【Acta Neurol Scand. 2019;140(5):342-349】。
大多数表现为低钠血症的患者为慢性低钠血症。当无法确定持续时间时，出于对治疗风险的考虑，应谨慎的诊断为慢性低钠血症。通常，除非发生在术后，否则无法明确诊断急性低钠血症。最重要的是，急性低钠血症患者可能已经经历了相当大的脑容量适应，或者可能已经存在慢性低钠血症【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。
诊断低钠血症
低渗性低钠血症的临床途径(图2)是基于发病机理【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。
图2 低渗低钠血症的临床治疗方法
根据美国的指南，排除高血糖和其他非低渗性低钠血症的原因后，可诊断为低渗性低钠血症【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。
病史应评估患者是否患有急性或慢性疾病、药物使用、酒精和非法药物滥用以及最近的手术。应向患者询问液体摄入和流失、体重变化以及过去的低钠血症发生情况。
体格检查有助于对低血容量、正常血容量或高血容量低钠血症进行分类。
检测患者尿液中的钠水平和尿液渗透压或尿液比重，可进一步区分各细胞外液容积类别。例如，低血容量性低钠血症患者尿液中的钠水平高于30 mEq/L，表明存在肾脏钠流失，而尿液中的钠水平低于30 mEq/L则表明存在肾脏以外的钠流失。利尿剂增加尿液中的钠排泄，并损害对尿液中钠水平的解释；尿液取样必须在利尿作用消失后进行。
尿比重和尿渗透压的大致关系(图2)：
100 mOsm/kg的尿液渗透压接近1.003的尿液比重；
300 mOsm/kg接近尿液比重1.010；
500 mOsm/kg接近1.020的尿比重。
这些尿指标可用于鉴别诊断正常血容量性低钠血症。
重要的是要认识到体格检查在诊断低血容量性低钠血症(以盐水输注反应作为参考标准)方面的敏感性(50%-70%)和特异性(30%-50%)较低【Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 1987;83(5):905-908】。因此，欧洲指南建议在评估细胞外液容积之前，应检测尿液渗透压和尿液中的钠水平【Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39】。然而，可能无法获得尿样和尿渗透压【Am J Kidney Dis. 2014; 64(5):681-684】。此外，尿液指标还可能受到钠摄入、相关疾病(肾病、心衰)和利尿剂使用的影响。没有研究对这两种方法进行比较(从评估容量状态与检测尿渗透压和尿中钠水平开始)，但许多专家支持对细胞外液容量进行初步评估【Am J Kidney Dis. 2014; 64(5):681-684；Hyponatremia. Accessed March 7, 2022；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。
当低渗性低钠血症的诊断不确定时，可测定血清渗透压。血清尿素氮和尿酸水平升高符合低血容量性低钠血症，而低-正常低限或低值则倾向于正常血容量性低钠血症【Kidney Int. 2015;88(1): 167-177】。应根据疑似潜在疾病而非低钠血症的严重程度进行额外检测。
抗利尿激素分泌不当综合征的定义为：
临床正常血容量性低钠血症；
尿液浓缩不当(渗透压> 100 mOsm/kg，尿液比重> 1.003)；
尿钠水平高(> 30 mEq/L)；
以及没有甲状腺、肾上腺或肾功能障碍。
糖皮质激素缺乏或严重甲状腺功能减退症会导致类似SIAD的正常血容量性低钠血症，应予以排除。因为SIAD是排除性诊断，所以需要检测甲状腺、肾上腺和垂体功能。addison病(盐皮质激素和糖皮质激素联合缺乏)引起低血容量性低钠血症，常伴高钾血症。
测定血管加压素水平对评估低钠血症的病因没有帮助【Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214】。放射学成像可包括胸部X光片或CT以及头部MRI或CT，以评估心衰、肿块病变和脑水肿等情况。然而，在SIAD评估中，没有高质量证据支持常规成像。病史、体格检查和初始实验室检查的信息通常足以诊断低钠血症的原因(BOX)【N Engl J Med. 2000;342(21):1581‐1589】。可能存在1种以上病因(例如，SIAD患者因乳腺癌导致腹泻)。
BOX 低渗性低钠血症的病因
肾钠丢失
非肾性钠损失
心衰
肝硬化
肾病综合征
肾衰竭(急性或慢性)
妊娠
噻嗪类利尿剂(某些病例)
严重甲状腺功能减退
糖皮质激素缺乏
低溶质摄入
抗利尿不当综合征
原发性烦渴
多种自来水灌肠剂
淡水淹溺（淡水湖、河）
稀释婴儿配方奶粉
运动相关
无钠冲洗液(宫腔镜、腹腔镜、经尿道前列腺切除术)
低钠血症登记项目，由来自美国和欧盟225个研究点的3087例无低血容量的低钠血症患者组成，报告了高容量低钠血症患者(心衰51%，肝硬化42%)和正常血容量低钠血症患者(95%为SIAD)的发生大致对等【Kidney Int. 2015;88(1): 167-177.】。抗抑郁药是SIAD患者最常见使用的药物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可在高达32%的患者中诱发SIAD，尤其是在年龄较大(年龄> 65岁)、体重不足的女性中【Front Horm Res. 2019;52:167-177】。噻嗪类药物可导致30%的患者出现低钠血症。风险因素包括高龄、女性、低体重指数、低钠摄入以及同时使用抗抑郁药物或抗精神病药物。低钠血症通常在起始噻嗪类药物治疗后不久发生，但也可能在长期使用噻嗪类药物后或并发疾病期间发生【Front Horm Res. 2019; 52:93-103】。
慢性应用去氨加压素(一种血管加压素类似物)治疗中枢性尿崩症、遗尿或血管性假血友病等疾病可导致低钠血症，偶尔也会导致严重的低钠血症。在低钠血症治疗期间停用去氨加压素可导致快速水利尿、血清钠水平过快纠正和渗透性脱髓鞘【Nephrol Dial Transplant. 2014;29(12):2310-2315.】。轻度、短暂和大部分无症状的运动相关低钠血症常见于高达67%的长跑运动员，但有症状的低钠血症罕见，发生率低于1%【Front Horm Res. 2019;52:178-189】。在一项包括590名原发性烦渴伴低钠血症患者的研究中，52%有精神疾病，15%有促进过度饮水的医学疾病，31%无合并症【BMJ Open. 2021;11(12):e046539】。
处理
治疗低钠血症需要平衡低渗风险与治疗风险。症状的存在决定治疗强度【Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。
急诊治疗
无论低钠血症持续时间长短，有严重表现(嗜睡、癫痫发作、心肺窘迫)和中度严重症状(呕吐、意识模糊)的患者发生危及生命的并发症的高风险需要紧急治疗。
与紧急治疗需求相关的常见病因包括：
术后状态、
自我诱发的水中毒（self-induced water intoxication）
既往存在颅内(神经或神经外科)病理。
这些患者的特征性表现为急性正常血容量性低钠血症【Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42】。一些有严重症状的患者伴有急性低钠血症和慢性低钠血症或极慢性低钠血症。
立即治疗可能包括：
气道插管、
补充氧气、
通气支持
或抗惊厥治疗。
为了对生命体征、中枢神经系统状态、尿量和液体给药进行最佳监测，重症监护可能是必要的。
必须停用低渗性液体和诱发低钠血症的药物。当前指南建议在1-2小时内将血清钠水平校正4 mEq/L-6 mEq/L，这可逆转低钠血症性脑病(表1)【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Wilderness Environ Med. 2020;31(1):50-62】。这可以通过静脉推注(中心静脉或外周静脉【J Intensive Care Med. 2018;33(1):48-53；Crit Care Nurse. 2021;41(1):25-30；Am J Kidney Dis. 2015;65(3):435-442】)含有3%氯化钠的100-mL或150-mL液体，在10分钟或20分钟内给药，根据血钠监测情况重复2-3次，直至达到所需的血清钠水平。但是，血清钠水平在最初24小时内的升高幅度不应超过10 mEq/L，在最初48小时内的升高幅度不应超过18 mEq/L(即校正限值)。在渗透性脱髓鞘高危患者中，血清钠水平在任何24小时内的升高幅度不应超过8 mEq/L。其他专家建议渗透脱髓鞘低风险患者在任何24小时内的校正率为8 mEq/L，渗透脱髓鞘高风险患者为6 mEq/L【Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13(7):984-992；Kidney360. 2021;2(9):1415-1423；Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649；Front Horm Res. 2019;52:130-142；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。需要在治疗早期(每次推注后)和之后(前24小时内每4-6小时一次)对血清钠水平进行强化监测。
表1 指南-推荐使用高渗盐水治疗
严重症状性低钠血症
三项研究比较3%氯化钠推注与常规治疗(包括连续输注3%氯化钠、等渗盐水)的指导建议，以及病因特异性措施，如停用诱发低钠血症的药物(表2)【J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9):3595-3602；JAMA Intern Med. 2021;181(1):81-92；Eur J Endocrinol. 2021;184(5):647-655】。
表2 高渗盐水(3%氯化钠)
大剂量输注 vs. 常规治疗
中度或严重症状性低钠血症的临床研究
中度或重度症状性严重低钠血症(SALSA)患者,使用高渗盐水进行快速间歇纠正与缓慢连续纠正的疗效和安全性比较试验【JAMA Intern Med. 2021;181(1):81-92】, 将178例患者(平均血清钠水平，118 mEq/L)随机分为快速间歇大剂量输注(n = 87)和缓慢连续输注(n = 91)。过快纠正的主要结局(24小时或48小时内血清钠水平变化> 12 mEq/L或> 18 mEq/L)在两组之间无显著差异(快速间歇推注组为17.2%，慢速连续输注组为24.2%；P = .26)。此外，两组中均经常需要使用降低血清钠水平的治疗，但推注组治疗较少(缓慢持续输注组为41.4% vs. 57.1%；P = .04)。在提高血清钠水平(血清钠水平的目标变化，5-9 mEq/L)或改善大多数时间点的症状方面，两组没有差异；然而，在1小时，推注治疗更有效(快速间歇推注组中32.2% vs. 缓慢连续输注组中17.6%；P = .02)。
一项对50例患者(平均血清钠水平，120 mEq/L)进行的非随机研究将前瞻性推注组(n = 22)与回顾性连续治疗组(n = 28)进行了比较【J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9):3595-3602】。推注组与观察到的6小时血清钠水平变化的主要结局相关(连续治疗组为6 mEq/L vs.3 mEq/L；P < .001)和第12小时(分别为8 mEq/L vs. 5 mEq/L；P < .001)，但与第24小时的差异无相关性(10 mEq/L vs. 10 mEq/L；差异无统计学意义，未提供P值)。推注治疗组的过度快速纠正率较高(连续治疗组为4.5% vs. 0%；P = .48)，使用再增强疗法治疗血清钠水平在推注组中更常见(分别为22.7% vs. 0%；P = .008)。
一项针对62例患者(平均血清钠水平，118 mEq/L)的非随机观察性研究比较3%氯化钠推注(n = 36) vs. 标准治疗(n = 26)【Eur J Endocrinol. 2021;184(5):647-655】。观察到的24小时血清钠水平变化在各组之间没有差异(推注组为9 mEq/L，标准治疗组为6 mEq/L；差异无统计学意义，未提供P值)。推注组中24小时过度快速纠正的发生率更高(标准治疗组中27.8% vs.11.5%；差异无统计学意义，P值未提供)，需要更频繁地对血清钠水平使用再增强治疗(分别为27.8% vs. 0%)。
3项研究中均未发生渗透性脱髓鞘。总之，推注输注更快达到血清钠水平的目标变化，但与过高的过快纠正率和需要对血清钠水平进行再增强治疗相关。然而，3项研究中有2项未随机分配（表2）。
使用3%氯化钠的推注治疗可能产生过高比例的过快纠正，因为要重复使用固定剂量的溶液。给定剂量可能对钠有不同程度的影响，具体取决于患者的总体水（ total body water）(受性别、体重和体脂的影响)和基线血清钠水平【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Am J Kidney Dis. 2014; 64(5):681-684】。
使用纳入基线血清钠水平[Na+]s和估计总身体水分(TBW)的公式(基于Edelman方程)，提出了患者特异性定量方法: Δ[Na+]s = [Na+ + K+]输入液体 − [Na+]s/TBW + 1.。假设除输注液外没有其他输入或输出，则此公式可预测输注1 L高渗盐水后血清钠水平的变化【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Am J Kidney Dis. 2014; 64(5):681-684】。根据该公式，在体重70 kg的男性、体重100 kg的男性或体重50 kg的女性(每个人的血清钠水平为120 mEq/L)中，将血清钠水平升高5 mEq/L需要不同量的高渗钠，即分别为503 mL、712 mL或331 mL。输液药物配方的功效已经过验证【Am J Kidney Dis. 2013;61(4):571-578；Nephrol Dial Transplant. 2006;21 (6):1564-1569；Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2 (12):674-676】。尽管许多药物的处方广泛采用定量方法，但一些作者不鼓励使用该配方和其他配方【Am J Kidney Dis. Published online September 8, 2021.；Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(6):1110-1117；Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(6):1098-1099；Clin Kidney J. 2016;9 (4):530-539】。有必要进行随机试验，比较基于公式的方法与固定剂量方法。
在治疗期间，可能发生向水利尿(尿流量> 100 mL/h)的转变(修复低血容量性低钠血症，停用诱导低钠血症的药物【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649】)并进一步增加血清钠水平。为了对抗过度快速纠正的风险，可以使用去氨加压素，预测水利尿(前瞻性策略)或对水利尿（water diuresis）作出反应(反应性策略)【Am J Kidney Dis. 2013;61(4):571-578；Am J Kidney Dis. Published online September 8, 2021；Kidney Med. 2019;1 (2):65-70；Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9(2):229-237】。当使用去氨加压素以避免过快纠正时，推荐剂量为每6-8小时胃肠外给药2至4ug【Am J Kidney Dis. Published online September 8, 2021；Physiol Rep. 2019;7(21):e14265】。
一项回顾性研究比较112例血清钠水平为125 mEq/L或更低的患者接受高渗盐水联合去氨加压素(n = 32)或不联合去氨加压素(n = 80)主动或被动治疗的结局。两组在第24小时的血清钠水平达到相似的目标变化率(在接受高渗盐水联合去氨加压素组中为65.6%，而在接受高渗盐水联合去氨加压素组中为52.5%；P = .21)。去氨加压素未降低过速矫正的发生率，但增加了3%氯化钠的持续时间(接受含去氨加压素的高渗盐水组为39.3小时，而接受不含去氨加压素的高渗盐水组为12.6小时；P = .002)和每位患者接受的液体量(分别为899 mL与514mL；P = .003)【Am J Med Sci. 2021;361(6):711-717】。
对64例接受高渗盐水治疗的血清钠水平低于115 mEq/L的患者进行的另一项回顾性研究报告，接受去氨加压素治疗的患者(n = 47)在24小时内对血清钠水平(≤8 mEq/L)的安全纠正率高于未接受去氨加压素治疗的患者(n = 17)(分别为68% vs. 41%；P = .04)【J Crit Care. 2021;64:53-61】。
在一项对1450例患者进行的回顾性研究中，去氨加压素减缓了血清钠水平的校正率，并延长了住院时间(6天 vs 5天无去氨加压素；P < .001)，但与过高的过快纠正率相关(分别为29.1% vs. 15.5%；P < .001)【Am J Med. 2018;131(3):317.e1-317.e10】。去氨加压素给药需要更频繁地监测血清钠水平。这些回顾性数据没有得出结论，因此有必要进行随机临床试验。
过快纠正代表医疗紧急情况，必须及时治疗，除非有记录的急性水中毒病例中渗透脱髓鞘风险极低【Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):650-651；Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。去氨加压素(挽救治疗/ rescue therapy)和5%葡萄糖水溶液可使血清钠水平恢复至推荐限值以下。如果出现渗透性脱髓鞘体征，应立即恢复血清钠水平【Clin Nephrol. 1999;51(6):383-386；Am J Med. 2015;128(12):1362.e15-1362.e24】。
临床医生应注意，在低钠血症治疗期间补充钾也会增加血清钠水平(Edelman方程)，有过快纠正和渗透性脱髓鞘的风险【 Am J Kidney Dis. 2010;55(4):742-748；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。需要特别小心，因为当总体水（ total body water）为体重的50%时，仅保留2 mEq/kg的钾会使血清钠水平增加4 mEq/L。在完成低钠血症的紧急治疗后，应解决低钠血症的根本原因。
非紧急治疗
仅大约2%的低钠血症患者需要紧急治疗【Front Horm Res. 2019;52:24-35；Kidney Int. 2015;88(1): 167-177. 】。对于其他患者，应采取合理措施纠正低钠血症，即使是最轻微的低钠血症，因为其会影响健康结果。对于大多数患者，管理需要逆转或改善根本原因。治疗呕吐和腹泻并停用与低钠血症相关的药物(噻嗪类、抗抑郁药)可纠正低钠血症。相比之下，对于晚期心衰和恶性肿瘤相关的SIAD患者，治疗应侧重于改善低钠血症及其症状。轻度或中度低钠血症且仅出现轻度症状的患者可作为门诊患者接受治疗，除非根本原因需要住院治疗。无论病因和症状如何，血清钠水平低于120 mEq/L的患者需要住院治疗，并在治疗期间密切监测血清钠水平，最初至少每8小时一次。
低血容量性低钠血症
等渗盐水或其他晶体溶液用于胃肠外容量补充。富含钠的肉汤和氯化钠片剂可用于口服治疗。应停用低渗液体。要求严格遵守血清钠水平的校正限值。是否存在低血容量性低钠血症的不确定性可通过输注1 L至2 L生理盐水并评估尿量和血清钠水平来解决。Vaptans可使低血容量和血流动力学恶化，应避免使用【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Front Med (Lausanne). 2017;4:141】。对于噻嗪类药物引起的低钠血症患者，可能需要使用袢利尿剂进行药物替代(很少与低钠血症相关)。
正常血容量性低钠血症
SIAD最常见的病因是恶性肿瘤、中枢神经系统紊乱和药物治疗(Box)。药物诱发的SIAD需要停用致病药物(如可行)。SIAD的治疗措施包括限制液体摄入、增加溶质摄入(氯化钠、蛋白质、尿素)和vaptans；等渗盐水会使血清钠水平恶化，这是不需要的。
液体限制是治疗的主要手段，但难以坚持【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4360-e4369；J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106(2):e1042-e1043】。尿钠和钾水平之和除以血清钠水平可以指导液体限制的严格性。比值小于1时需要轻度限流(< 1.5 L/d)，而比值较高时需要重度限流(< 1 L/d)。低尿流(< 1.5 L/d)和高尿浓(尿比重> 1.020；渗透压> 500 mOsm/kg) 患者对液体限制的反应较低【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。增加氯化钠摄入(膳食或片剂)联合呋塞米(20-40 mg/d)可促进水分排泄。一项针对92例患者的开放标签随机临床试验显示，在重度限流患者中加入该方案无助于纠正血清钠水平(P = .70)。联合组低钾血症发生率为42%，重度限流组为13%(P = . 01)【Am J Kidney Dis. 2020;76(2):203-212】。
其他治疗方法也可考虑。口服或肠内尿素治疗(15-60 g/d)通过促进水利尿提高血清钠水平；当尿渗透压浓度为500 mOsm/kg时，30 g尿素(500 mOsm)与1 L水排泄相关。为了提高这种治疗的适口性，可以将尿素溶解在果汁或糖浆中。尿素治疗可以替代氯化钠片和呋塞米或vaptans【Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Crit Care. 2010;14 (5):R184；Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):742-747；J Clin Med. 2014;3(3):1043-1049；Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(11):1627-1632；Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90(4):630-636；Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90(6):842-848】。尿素治疗也可用于治疗肾源性SIAD，这是一种以集合管中加压素受体2持续激活为特征的遗传性疾病【Nephron Clin Pract. 2012;120(3):c168-c172】。SIAD患者通常蛋白质摄入量低；通过模拟尿素治疗，将每日蛋白质摄入量增加至1 g/kg可改善低钠血症。有限的信息表明，恩格列净(一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂，通过糖尿促进渗透性利尿)可能有助于SIAD的治疗【J Am Soc Nephrol. 2020;31(3):615-624；Am J Nephrol. 2020;51(7):553-555】。
Vaptans(血管加压素受体拮抗剂)阻断位于集合管的血管加压素受体2，促进水利尿【N Engl J Med. 2015;372(23):2207-2216；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214.】。在高达14%的患者中，考尼伐坦(Conivaptan，一种静脉制剂)也可阻断血管加压素受体1a并伴有低血压。住院患者最多可使用考尼伐坦4天【Drug Des Devel Ther. 2016;10:339-351】。由于与CYP3A4肝同工酶代谢的药物(如辛伐他汀、氨氯地平和酮康唑)存在相互作用，因此不建议延长治疗时间。托伐普坦(Tolvaptan，一种口服药物)可在医院起始使用，对SIAD的长期管理有效【J AmSoc Nephrol. 2010;21(4):705-712】。在SALT-1和SALT-2随机临床试验中【Eur J Endocrinol. 2011;164(5):725-732】， 66.6%接受托伐普坦(最初为15 mg/d，允许剂量增加至60 mg/d)治疗的患者和26.8%接受安慰剂治疗的患者在第30天出现血清钠水平正常化(P < .05)。使用vaptans时，口渴会显著增加，从而会限制血清钠水平的增加。起始vaptans治疗后解除液体限制和频繁监测血清钠水平可降低过度快速纠正的风险【Eur J Clin Pharmacol；Front Med (Lausanne). 2017;4:141】。已报告罕见的渗透性脱髓鞘病例，约10%的患者出现高钠血症。7.5 mg/d的托伐普坦剂量(低于推荐剂量)是有效和安全的【Am J Kidney Dis. 2018;71(6):763-765；Kidney Med. 2019;2 (1):20-28.】。美国FDA警告称，托伐普坦的使用时间不应超过30天，且不应用于肝病患者。成本和安全性限制了vaptans的长期使用。
氢化可的松或左旋甲状腺素激素治疗适用于因糖皮质激素缺乏或严重甲状腺功能减退症导致的低钠血症患者。需要仔细监控，以防止过快的校正。
运动相关性低钠血症和轻中度症状的个体需要限制低渗液体，并口服含盐肉汤或100mL 3%氯化钠【Front Horm Res. 2019;52:178-189】。应建议运动员仅在口渴时饮水，并确保运动期间不增加体重。原发性烦渴的治疗需要行为支持以减少液体摄入。使用冰块和酸糖果可以缓解口腔干燥【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39】。
高容量低钠血症
治疗心衰患者的低钠血症需要限制液体摄入和调整药物以达到最佳血流动力学。袢利尿剂可增加液体和电解质排泄，从而减少液体超负荷，但过度使用和严格的氯化钠限制可加重低钠血症【J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。治疗心衰患者的低钠血症时，可能需要暂时停用利尿剂并解除严格的氯化钠限制【Front Horm Res. 2019;52:113-129；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148】。低钾水平应设法增加。额外的治疗方案是尿素或vaptans【Front Horm Res. 2019;52:113-129；Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；J Clin Med. 2016;5(10):1-10】。对这些措施无反应的严重低钠血症可能需要给予有限的高渗盐水【Front Horm Res. 2019;52:113-129】。
液体限制、袢利尿剂和补钾是肝硬化和轻度低钠血症患者的治疗方法【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1140-1148；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Expert Rev Endocrinol Metab. 2020;15(3):195-214；Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):641-649】。晚期肝病伴有更严重的低钠血症、低血压和少尿。对于晚期肝病伴严重低钠血症的患者，应停用利尿剂和抗高血压药；钾的水平应该提高；并考虑米多君/ midodrine、白蛋白、高渗盐水和肾脏替代治疗【Front Med (Lausanne). 2017;4:17；Am J Gastroenterol. 2018;113(9):1339】。肝移植前应谨慎纠正严重低钠血症患者，使其血清钠水平高于125 mEq/L，以降低渗透性脱髓鞘的风险【Am J Transplant. 2017;17(10):2537-2545；Liver Transpl. 2018;24(11):1612-1621.】。肝硬化伴低钠血症患者禁用尿素和vaptans【Am J Med. 2013;126(10)(suppl 1):S1-S42；Nephrol Dial Transplant. 2014;29(suppl 2):i1-i39；Am J Kidney Dis. 2010;55(4):742-748】。
局限性
本文有几个局限性。首先，一些覆盖的主题缺乏高质量的数据。第二，只讨论低钠血症的重点方面。
结论
大约5%的成人和35%的住院患者会出现低钠血症。大多数患者应根据其潜在疾病以及是否患有低血容量、正常血容量或高血容量低钠血症进行管理。尿素和vaptans可有效治疗抗利尿不当综合征和心衰患者的低钠血症；高渗盐水保留给有严重症状的低钠血症患者。
全文约18000字
陈康 2022-07
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