CK's Endocrine Notes NRDP2018
2018疾病导论系列
席汉综合征
（Sheehan Syndrome）
陈康 编译
席汉综合征或产后垂体功能减退是一种以垂体坏死导致的垂体功能减退为特征的疾病。最初的损害是由产后大出血( postpartum haemorrhage，PPH)引起，导致妊娠期间增大的垂体的血液供应受损。蝶鞍小、血管痉挛(由PPH引起)和/或血栓形成(与妊娠或凝血障碍相关)是诱发因素；自身免疫可能参与垂体功能的进行性恶化。症状由一种或多种垂体激素的减少或缺乏引起，表现各异，可包括产后无乳，以及非特异性症状(如疲劳)到严重肾上腺危象不等。根据激素分泌细胞相对于脉管系统的位置，生长激素和泌乳素的分泌最常受到影响，其次是卵泡刺激素和黄体生成素；严重的垂体坏死也会影响促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素的分泌。症状通常在分娩后数年变得明显，但在极少数情况下，可能会急性发展。席汉综合征的发生率在很大程度上取决于PPH的发生和管理。席汉综合征是发展中国家垂体功能减退的重要原因，但在发达国家已较为罕见。诊断以临床表现结合严重PPH病史为依据；激素水平和/或刺激试验可证实临床怀疑。激素替代治疗是迄今为止唯一可用的治疗选择。
概述
席汉综合征是指产后垂体功能减退或垂体分泌的一种或多种激素减少或缺乏(以下简称垂体功能减退)(表1)。该疾病由垂体坏死引起(图1a)由于分娩期间或分娩后不久的大量子宫出血引起的严重低血压或休克。Harold Leeming Sheehan在1937年首次描述该疾病(J. Pathol. Bact. 45, 189–214 (1937)，第一篇描述此综合征的文献)，但他当时用的产后垂体坏死（postpartum pituitary necrosis）和垂体功能减退（hypopituitarism）这两个术语（Lancet 361, 520–522 (2003)，为顶级杂志讨论两例病例并综述）。席汉综合征的特征是不同程度的垂体前叶功能障碍，有时伴垂体后叶功能障碍。垂体前叶分泌的激素不足可导致继发性甲状腺功能减退、肾上腺功能衰竭、性腺功能减退、泌乳功能衰竭和生长激素(GH)缺乏。垂体后叶受累虽然罕见，但也可能受到影响，从而导致中枢性尿崩症(缺乏精氨酸加压素(AVP)，导致多尿)。由于产科护理现代化，过去几十年来发达国家席汉综合征的发病率有所下降，但由于医疗专业人员对该综合征的认识较低，这些数字可能被低估（Clin. Endocrinol. (Oxf.) 50, 703–713 (1999)；Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013)）。该综合征已越来越被认为是发展中国家垂体功能减退的主要原因之一（Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014)，此文献描述了一个较大规模的队列），因此代表了全世界相当大的公共健康问题。考虑到席汉综合征的非特异性体征和症状，席汉综合征与并发症发生（致残）增加有关，大多数患者长期未被诊断和治疗。本文对席汉综合征进行全面概述。
图1:垂体的解剖和血管形成
远侧部（pars distalis），是腺垂体分泌垂体前叶激素的主要成分；
在人类中被抑制的中间部；
包围漏斗部的结节部（Gen. Comp. Endocrinol. 37, 383–399 (1979).）.
迄今为止进行的研究(数量有限)表明，垂体功能减退在发达国家是一种相对罕见的疾病(表2)。在西班牙进行的一项人口研究报告，2001年垂体功能减退的患病率为每1,000,000人中有45.5例，每年每1,000,000人中有4.2例新病例(Spain. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 55, 735–740 (2001))。垂体肿瘤及其治疗是垂体功能减退症的最常见原因(约60%)，30%的垂体功能减退症病例为非肿瘤起源。在垂体功能减退的所有原因中，席汉综合征占6%。2013年在同一地区发表的一项最新研究包括对405,218名成年人进行10年随访，结果显示垂体功能减退的患病率为37.5例/100,000名居民，发病率为每年2.07例/100,000名居民（Clin. Endocrinol.(Oxf.) 78, 278–284 (2013)），但未发现席汉综合征病例，这可能是因为这两项研究之间的12年间产科护理有所改善。
实际上，严重产后出血(PPH)是发生席汉综合征的一个重要危险因素。早在1939年，Sheehan估计，在重度PPH和/或低血容量性休克存活的妇女中，41%患有部分性或重度垂体功能减退，而在中度PPH的妇女中（BJOG 45, 456–487 (1938)），这一比例为15%。尽管失血严重(如早期输血和/或静脉输液)，产科护理的改进和预防低血容量性休克的方法已大大降低发达国家席汉综合征的发病率（Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 53, 895–909 (in Japanese) (1977)；Fertil. Steril. 84, 975–979 (2005).）。然而，由于继续实行居家分娩以及一些初级保健医院的保健结构不良（InternationalInstitute for Population Sciences (IIPS) and ORC Macro National Family HealthSurvey (NHFS‑2) 1998–99 (IIPS, 2000).），席汉综合征仍然是发达中国家妇女中可预防的垂体功能减退的原因(表2)。
席汉综合征在发展中国家的患病率高于发达国家(表2)。例如，在印度克什米尔，估计≥20岁的经产妇女中席汉综合征的患病率约3.1%；此研究中有63%的席汉综合征妇女在家中分娩。据认为，席汉综合征的高患病率不仅代表了整个印度，也代表了其他一些发展中国家情况，这些国家的普通民众可获得类似的产科护理（Fertil. Steril. 84, 523–528 (2005)）。来自菲律宾一家三级护理医院的回顾性研究显示，垂体腺瘤是垂体功能减退的最常见病因(143例垂体功能减退患者中有40%)，而席汉综合征是第三常见病因(所有垂体功能减退患者中有8%)（Philippine J. Intern. Med. 48,23–27 (2010)）。席汉综合征甚至是土耳其妇女垂体功能减退的最常见原因（Endocrine 47, 198–205 (2014)）。该疾病在老年女性中比在青年女性(< 40岁)中更常见，平均诊断年龄为52.8岁(标准差(SD) 12.3岁)（Endocrine 47, 198–205 (2014)）。在土耳其进行的另一项回顾性研究表明，每十年诊断出的席汉综合征新患者人数与在家分娩的人数成正比，但在医院分娩的患者中也出现了5例新病例（Eur.J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014)）。
垂体从垂体上动脉和垂体下动脉接受动脉血供(图1b)。漏斗、正中隆起(下丘脑的一部分，自此释放调节激素)和结节部由垂体上动脉(颈内动脉的一个分支)提供，后叶由垂体下动脉(为颈内动脉的一个分支)提供。相比之下，远侧部通过颈内动脉接受的动脉血液供应很少甚至没有（Endocrinology 102, 1325–1338 (1978)；J. Neurosurg. 58, 678–681 (1983)）。相反，远侧部主要由静脉系统提供；血液供应的一个途径是通过长门静脉，该长门静脉经由漏斗下降并且将远部中的毛细血管床与正中隆起中的门静脉毛细血管系统的毛细血管床连接。此外，远侧部通过短门静脉接收来自垂体后叶的静脉血；该途径占垂体前叶腺体总血液供应的30% （Cell Tissue Res. 272, 79–88 (1993)；Frontiers in Neuroendocrinology (eds Martini, L. & Ganong, W.) 145–175 (1978)）。其独特的循环系统使远部除了接受外周循环物质外，还接受来自下丘脑和垂体后叶的激素。然而，这种循环类型使垂体在产后期间容易因低血容量和低血压而发生缺血，因为妊娠会导致垂体的生理生长和血管的压迫（Eur. J. Endocrinol. 162, 453–475 (2010)；此文详细介绍妊娠期垂体的生理以及病理生理情况）。垂体前叶的静脉引流由垂体静脉和垂体后叶经短门静脉和垂体静脉至海绵窦。
垂体前叶激素受下丘脑分泌的释放和抑制因子控制（Endotext https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/ NBK279003 (updated 10 June 2007).）(表1)。垂体前叶激素刺激其靶激素分泌，间接由靶激素介导大部分结果，但泌乳素(PRL)和GH部分除外，者两类激素也有直接作用。垂体激素的分泌受反馈机制调节。垂体前叶激素通过反馈机制调节下丘脑因子的分泌。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴作为激素轴代表的调节见图2。
图2:下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节
垂体后叶腺释放AVP和催产素，两者主要在下丘脑合成。催产素是少数能形成正反馈回路的激素之一。事实上，子宫收缩会刺激催产素的释放，后者反过来会增加子宫收缩。这种正反馈循环贯穿整个分娩过程（Microsc. Res. Tech. 56, 113–121 (2002)）。
妊娠是一种生理状态，由于母亲和胎儿需求的变化以及胎盘释放的激素(如促肾上腺皮质激素(ACTH)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、雌二醇和孕酮等)而对垂体产生应激。妊娠期间垂体增大的情况已得到很好的证实（Eur. J. Endocrinol. 162, 453–475 (2010)）；腺体在妊娠早期增加45%，在短期内达到其原始大小的120-136%，在产后最初几周达到其最高体积（ActaRadiol. 39, 64–69 (1998)；描述妊娠以及产后垂体MRI空间变化的重要文献；Am. J. Med. 85, 217–220 (1988)）。MRI冠状切面上的垂体高度是垂体大小的良好指标。女性正常垂体的高度为4-8mm （AJR Am. J.Roentgenol. 143, 377–381 (1984).），但在妊娠期内可增加至10 mm，在产后即刻可增加至12 mm。垂体在分娩后6个月内恢复正常大小、形状和体积（Clin. Chem. 47, 346–348 (2001)；Radiology 181, 531–535 (1991)）(图3).
图3:妊娠期垂体增大
妊娠期间垂体增大的原因是垂体前叶腺体中分泌PRL(催乳激素)的细胞增生（Mayo Clin. Proc. 65,461–474 (1990)）。负责为哺乳准备乳腺组织的母体PRL水平增加10倍，与妊娠期间雌激素水平增加平行。到分娩后6周，雌二醇分泌减少，基础血清PRL浓度通常正常，即使母亲正在母乳喂养（Am. J. Obstet. Gynecol. 113, 14–20 (1972)）。与泌乳素细胞增生相反，促性腺激素细胞(分泌黄体生成素LH和卵泡刺激素FSH)和生长激素细胞(分泌GH)的数量减少，而促甲状腺激素细胞(分泌促甲状腺激素(TSH))和促皮质激素细胞(分泌ACTH)的数量在妊娠期间保持不变（Mayo Clin. Proc. 65, 461–474 (1990)）。
总体而言，由于垂体体积增大，垂体在妊娠期间和妊娠后不久易受血流变化的影响，从而导致需求增加和腺体脉管系统受压。这就解释了为什么分娩时出血和由此导致的低血容量会导致席汉综合征，而如果低血容量是由于任何其他原因导致的，则情况并非如此。
席汉综合征的发病机制尚不明确。并非所有患者都有大量PPH病史，且并非每例大量PPH均导致席汉综合征。垂体广泛坏死导致永久性垂体激素缺乏或不足；在未治疗的患者中疾病进展的潜在机制尚未被完全阐明。重要的是需要知晓，垂体不能再生（Lancet 361, 520–522 (2003)），因此席汉综合征是一种永久性的分泌紊乱（Endocrine 51, 22–31 (2016).重要的综述性文章）。
有许多混杂因素影响疾病发生和进展，需要进一步研究：
坏死的严重程度和坏死扩散；
患者的年龄；
与PPH相关的既往分娩史；
孕产史。
据信席汉综合征的病理中含有自身免疫成分，可能存在遗传倾向，但需要进一步研究。
诱发因素。
产后垂体坏死的发病机制尚不十分清楚。即使血流量变化相对较小，高度血管化的垂体组织也易发生缺血（Am. J. Med. Sci. 340, 402–406 (2010)）。未经治疗的PPH相关严重低血压后垂体血液供应受限是发生席汉综合征的最常见原因（Pituitary 6, 181–188 (2003)；第一篇详细的综述）。垂体增大、蝶鞍尺寸(容纳垂体的颅骨凹陷)小、血管痉挛、血栓形成和凝血异常(获得性如弥漫性血管内凝血DIC，是一种以凝血障碍为特征的获得性综合征；或遗传性)是垂体供血受限的推测诱发因素 (图4)。
图4:席汉综合征发病机制
席汉综合征发病机制中的主要促发因素是PPH。席汉综合征女性的典型产科病史包括分娩期间或分娩后的大出血。事实上，大量PPH可能预示着席汉综合征的发生（J. Obstet. Gynaecol. Res. 40, 46–52 (2014)）。PPH是由于子宫收缩乏力(肌肉张力丧失)所致，即使分娩后，子宫收缩乏力仍可使血液继续流向胎盘。妊娠和分娩期间的许多因素易导致PPH (如贫血、肥胖和孕产妇年龄偏大) （BJOG 122, 202–210 (2015)），但尽管不存在这些风险因素，仍可能发生PPH。PPH的传统定义是阴道分娩后失血500 ml或剖腹产后失血750–1000ml；大量PPH定义为失血≥2000毫升（Pituitary 6,181–188 (2003)；BJOG 114, 751–759 (2007)）。大多数孕妇耐受失血1000ml，尚可维持心率和血压；血压开始下降时，损失多超过1500毫升(Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 48, 481–484 (2008))。未经治疗的PPH(定义为分娩后24小时内液体流失>500–1000ml)也可能导致席汉综合征（Endocrine 51, 22–31 (2016).；J. Obstet.Gynaecol. Res. 40,46–52 (2014)）。除了因液体流失导致的血液供应受限外，未经治疗的严重低血压后，由于动脉血管痉挛，流向垂体的血流可能受损。在蝶鞍较小的情况下，妊娠期间垂体增大导致的动脉压迫也可能限制血流。然而，席汉综合征很少在没有任何明显产后失血的情况下发生（Am. Fam. Physician 37, 223–227 (1988)）。重要的是，尽管快速纠正了低血容量性休克和DIC（Aust. N. Z. J.Obstet. Gynaecol. 41, 348–351 (2001)），也可能发生席汉综合征。
蝶鞍尺寸小于正常大小是席汉综合征的诱发因素，因为它可能导致垂体动脉压迫蝶鞍壁和鞍膈(Endocrine51,22–31 (2016))。除了一些例外情况，席汉综合征女性患者的蝶鞍体积显示小于非席汉综合征女性（Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014)；J. Endocrinol. Invest. 14, 193–196 (1991)；Clin. Endocrinol. (Oxf.) 30, 613–618 (1989)）。席汉综合征患者的平均蝶鞍体积为平均SD = 340.5± 214 mm3，显著小于健康妇女平均SD = 602.5± 192mm3)，有趣的是，席汉综合征患者中50%的最小蝶鞍大小<308 mm3，而这是健康妇女中发现的最低蝶鞍尺寸（Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014)）。
在没有PPH的情况下，DIC也可能导致产后垂体坏死（J. Obstet. Gynaecol. Res. 40, 46–52 (2014)；Am. J. Obstet. Gynecol. 66, 507–539(1953)）。在DIC患者中，凝血系统通过暴露于蜕膜(decidua，妊娠期间子宫内膜的术语)或内皮而持续激活（Am. J. Obstet. Gynecol. 213, 452–463 (2015)）。此外，DIC患者发生产科疾病(包括大量PPH)的风险增加（Obstet. Gynecol. 126, 999–1011 (2015).）。
血液学异常与席汉综合征的关联可能提供对其病因的见解（Pituitary 14, 39–43 (2011)；Indian J. Endocrinol. Metab. 15, S203–S207 (2011)）。与一般人群相比，Sheehan综合征的血栓形成的既定风险因素如凝血因子V (F5)、凝血因子II (F2)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR*C677T和MTHFR*A1298C) 等的基因突变频率以及1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1也称为SERPINE1)增加（Hum. Reprod. 17, 1633–1637 (2002)），这表明参与凝血级联反应的遗传因素可能是诱发因素。最近的其他报告也显示了席汉综合征（Int. J. Hematol. Oncol. 20, 212–219 (2010)；Clin. Endocrinol. (Oxf.) 62, 706–712 (2005)）和妊娠患者（Br. J. Anaesth. 115 (Suppl. 2), ii75–ii88(2015)）的凝血异常。在有遗传倾向的女性中，妊娠会增加血栓形成倾向或血栓形成的易感性。
疾病起始。
席汉综合征的初始损害包括垂体前叶因梗死或血流停滞而坏死。垂体后叶也可能受到影响，但罕见（Eur. J. Endocrinol.156,563–567 (2007).）。组织梗死可由低血压或休克、血栓形成或动脉压迫引起的血管痉挛引起。血管痉挛的潜在作用很难评估，但很可能与血栓形成(由血小板聚集或与先前受损的内皮细胞隔离引起)有关（Lancet 361, 520–522 (2003)）。根据坏死的大小和部位，这种急性损伤可导致垂体功能减退，即导致激素缺乏（Lancet 361, 520–522 (2003)；）。如果50%的正常垂体保持完整，功能通常不会受损（Lancet 361, 520–522 (2003)；J. Obstet. Gynaecol. Res. 40, 46–52 (2014)）。但是，如果> 70%的垂体前叶受到影响，则会出现部分性或全垂体功能减退(垂体前叶激素缺乏)（Isr. J. Med. Sci. 30, 826–829 (1994)）。
疾病进展。
席汉综合征通常以垂体功能障碍缓慢进展为特征，甚至在初始损伤后数年才缓慢出现（Eur. J. Endocrinol.171,311–318 (2014)）(图4)。这一发现表明，除了初始损伤外，疾病发病机制中还有其他导致前叶细胞丢失的因素。垂体功能障碍的恶化可能与自身免疫过程有关。有研究报道，席汉综合征患者垂体腺（J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 4137–4141 (2002)）和下丘脑（Eur. J. Endocrinol.158,147–152 (2008)；关于本症自身免疫病理生理的重要综述.）的自身抗体可能在垂体功能减退发病多年后出现；然而，并未排除最初的损伤之后是否就已经出现的可能性。这些抗体是席汉综合征的原因还是结果仍有待回答。但是由于组织坏死导致正常隔离的抗原被暴露可能引发自身免疫，并可能导致迟发性垂体功能减退（Clin. Sci. (Lond.) 114, 413–421 (2008)）。根据这些发现，席汉综合征患者的外周淋巴细胞的某些亚群与健康对照组相比处于不同水平，这提示免疫调节发生改变（Pituitary 16, 202–207 (2013)）。此外，表达CD3和DR1的细胞百分比与席汉综合征患者的病程相关，提示席汉综合征中正在进行的炎症伴随垂体功能障碍的缓慢进展（Pituitary 16, 202–207 (2013)）。
垂体坏死特点。
在最初的报告中，急性缺血性梗死导致垂体广泛急性坏死，累及90%的前叶。在坏死组织中，腺垂体细胞被坏死碎片、凝固性血液、炎性细胞和影子细胞（ghostcells）替代。免疫组化染色显示坏死区边缘部分细胞含腺泡激素，但坏死区中心激素完全缺失（J. Pathol. Bact. 45, 189–214 (1937)；Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013).）。在综合征的慢性阶段，会形成纤维瘢痕。此外，纤维瘢痕导致垂体呈时间依赖性萎缩性改变，并导致空蝶鞍，这可通过放射学方法检测到（J. Obstet. Gynaecol. Res. 40, 46–52 (2014)）。
垂体中的泌乳素细胞和生长激素细胞通常完全丧失，而促性腺激素细胞和促肾上腺皮质细胞的功能可以保留（Indian J. Endocrinol. Metab. 15, S238–S241 (2011)）。这种细胞丢失模式可以用垂体中细胞的位置来解释:促肾上腺皮质激素细胞和促甲状腺激素细胞位于正中楔形区，促性腺激素细胞分散于整个垂体，而生长激素细胞和促乳激素细胞位于侧翼，仅从门静脉循环接受血液供应（Pituitary 6, 181–188 (2003)；Indian J. Endocrinol. Metab. 15, S238–S241 (2011)）。
席汉综合征可通过垂体功能减退的临床症状来诊断（Pituitary 6, 181–188 (2003)）(BOX 1)。根据垂体损伤的严重程度，患者在住院时可出现孤立性垂体功能减退至全垂体功能减退的症状(表3)。GH和PRL是最常受到影响的激素。PRL缺乏导致产后无泌乳，促性腺激素(FSH和LH)缺乏导致闭经。严重的垂体坏死也可导致TSH(较少见)和ACTH缺乏，这可能导致体重增加、便秘、冷耐受不良等症状，随后出现低皮质醇血症相关症状(例如虚弱、疲劳、体重减轻、低血压和低血糖)。虽然罕见，但后叶也可能受到影响，从而导致尿崩症（Lancet 361, 520–522 (2003)；Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 38, 224–226 (1998)）。席汉综合征还可导致严重的临床结局(如肾上腺危象、循环衰竭、粘液性水肿昏迷和低钠血症)，如果治疗不当可导致死亡。与一般人群相比，这些席汉综合征患者的死亡率增加了1.2–2.7倍（Lancet 357,425–431 (2001)）。
有些患者在分娩后立即被诊断出具有急性垂体功能减退的症状（Anaesth.Crit. Care Pain Med. 34, 61–63 (2015)）。如果在急性期未及时诊断和治疗，席汉综合征可能导致死亡。急性席汉综合征的临床表现包括头痛、视觉障碍、意识丧失、无泌乳和急性肾上腺功能不全的特征，如低血压、低血糖、极度疲劳、恶心、呕吐和低钠血症（Am. Fam. Physician 37, 223–227 (1988)）。应对出现产后低血压和低血糖的患者进行综合征检验检查（Endocr. Pract. 17, 337–344 (2011)；Anaesth. Crit. Care Pain Med. 34, 61–63(2015)）。
然而，大多数患者在分娩后数年出现非特异性症状（Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014).；Gynecol. Endocrinol. 22, 279–283 (2006)；Endocr. J. 50, 297–301 (2003)）。诊断与既往垂体损伤之间的延迟很常见，据报告为7-19年(Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013);Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014).; Fertil. Steril. 84,523–528 (2005). Gynecol. Endocrinol. 14, 99–104 (2000))。分娩后由于即刻垂体损伤不完全，出现症状可能较晚，且损伤随着时间的推移进展缓慢(Endocr. J. 50, 297–301 (2003).)。此外，其他应激因素也会引发席汉综合征。例如，隐匿性ACTH缺乏可能在感染或手术过程中变得明显。非特异性临床表现在诊断为慢性期的患者中更为明显。在一项包括114例慢性席汉综合征患者的研究中，50%以上患者出现非特异性症状(Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014))。非特异性症状的高患病率被认为是延迟诊断的可能原因之一。分娩后有哺乳失败即无法恢复正常月经周期的病史(特别是当分娩与PPH有关时)、继发性甲状腺功能减退和肾上腺功能不全症状、继发性性腺功能减退导致的继发性性特征退化以及GH缺乏的细微特征均可见，也应引起对Sheehan综合征的怀疑(Indian J. Endocrinol. Metab. 15, S238–S241 (2011))。没有这些症状并不排除席汉综合征，从长远来看，10%的病例可能是无症状的(Endocr. Pract. 17, 337–344 (2011); Pituitary 6,181–188 (2003))。
慢性席汉综合征患者的体格检查常显示腋窝和阴毛稀疏、乳房萎缩、口眼周围皱纹增多、色素沉着不足、皮肤干燥、反射减慢、心动过缓或有时伴有昏迷(Hormones (Athens) 14, 660–667 (2015))。患者可能因皮质醇缺乏或黏液水肿性昏迷而出现肾上腺危象，粘液水肿昏迷是一种由感染、手术或创伤引发的失代偿性甲状腺功能减退状态(Pituitary 6, 181–188 (2003))。低钠血症(一种电解质紊乱，可导致不适、恶心、呕吐、认知改变甚至死亡(Clin. Endocrinol. (Oxf.) 52, 667–678 (2000)))是席汉综合征患者中最常见的电解质异常，据报告低钠血症发生率在21%-59%(Endocr. Pract. 17, 337–344 (2011).; Endocrinol. Metab. (Seoul) 30,502–508 (2015))。因低钠血症到急诊科就诊患者应牢记有席汉综合征的可能(Endocrinol. Metab. (Seoul) 30, 502–508 (2015); Aging Clin. Exp. Res. 18,536–539 (2006))。与低血糖相关的临床症状也见于席汉综合征，尤其是昏迷患者(Isr. J. Med. Sci. 30, 826–829 (1994).)。席汉综合征是低血糖相关昏迷的第二常见因素，仅次于糖尿病(Postgrad. Med. J. 76, 150–152 (2000))。尽管尿崩症引起的多尿和多饮(过度口渴)是席汉综合征(Isr. J. Med. Sci. 15, 431–433 (1979); Eur. J. Endocrinol.171, 311–318 (2014))罕见临床症状(4.5-5%)，但席汉综合征和部分性尿崩症患者感知口渴所需的渗透阈值较高；在三分之一的席汉综合征患者中观察到部分性尿崩症而无多尿(Eur. J. Endocrinol. 156, 563–567 (2007))。此外，席汉综合征会增加骨质疏松和骨量减少风险。40%的患者Z评分(骨密度测量值)≤-2(Z评分>- 2.0视为正常)( J. Clin. Densitom. 19, 413–418 (2016).; Gynecol.Endocrinol. 25, 344–349 (2009).; J. Bone Miner. Res. 9,1137–1141 (1994))。病因尚未阐明，但多种垂体激素缺乏，特别是继发性性腺功能减退和延迟诊断据称有一定作用(Gynecol. Endocrinol. 25, 344–349 (2009); Gynecol. Endocrinol. 30, 532–535 (2014))。
Kelestimur等提出的标准*
严重产后出血的典型产科病史
严重低血压或休克，需要输血或补液
产后哺乳失败
分娩后无法恢复正常月经
不同程度的垂体前叶功能不全，范围从部分性到完全性垂体功能减退
CT或MRI扫描显示部分或完全空蝶鞍
Diri等提出的标准‡
诊断的基本标准:
严重产后子宫出血典型病史，尤其是末次分娩时
至少一种垂体激素缺乏症
慢性期CT或MRI扫描显示部分或完全空蝶鞍
非必须标准，但如果存在，则强烈提示诊断:
指数分娩时严重低血压或休克
产后闭经
产后无泌乳
内分泌异常。
垂体激素不足因受影响的垂体细胞和研究而异 (表4)。研究之间出现差异的一个可能原因是从最初的损伤到诊断所用的时间不同。在席汉综合征中，有必要进行刺激试验以确定是否存在激素缺乏，尤其是当激素水平处于临界水平时。当评估皮质醇或GH缺乏时尤其如此。
在大多数席汉综合征患者中，基线(早上在基础条件下检测)FSH和LH水平未升高至绝经后水平(绝境后水平代表生理性卵巢衰竭)，且在促性腺激素释放激素刺激后LH水平未升高，因此可在罕见情况下用作诊断试验（Gynecol. Endocrinol. 22, 279–283 (2006)；Gynecol.Endocrinol. 29,292–295 (2013)；Clin. Endocrinol. (Oxf.) 12, 303–311 (1980)）。要显示皮质醇和GH缺乏，可进行胰岛素耐受试验（insulintolerance test ，ITT）和胰高血糖素刺激试验（glucagonstimulation test，GST）（Am. J. Obstet. Gynecol. 132, 348–353 (1978)；Clin. Endocrinol.(Oxf.) 82, 45–52(2015).）。也可通过ACTH刺激试验评估皮质醇的正确释放。然而，当在初次损伤后不久进行该检测时，可能会观察到ACTH刺激试验后的足够反应，因为肾上腺可能尚未萎缩。
中枢性甲状腺功能减退患者的TSH水平正常、降低或轻微升高，而T4水平降低。TSH的唾液酸化增强可能是水平升高的原因，因为这降低了代谢清除率，但也降低了生物活性。给予促甲状腺素释放激素（TRH）未能增加席汉综合征患者的TSH或PRL水平（J.Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1694–1699 (2001).）。研究显示TSH的昼夜节律紊乱，席汉综合征患者的TSH总释放量增加（Clin. Endocrinol. (Oxf.) 47, 515–522 (1997). Clin. Endocrinol. (Oxf.) 51,439–447 (1999)）。
电解质异常。
患者还经常表现出血液电解质水平异常。低钠血症最常见，但在席汉综合征患者中也观察到低钾血症、低镁血症、低钙血症和低磷血症（Endocrinol. Metab. (Seoul) 30, 502–508 (2015).）。低钠血症的病因尚不清楚，但可能与抗利尿激素(ADH)释放增加有关，这是由于糖皮质激素缺乏导致血压和心输出量降低（N. Engl. J. Med. 321, 492–496 (1989).）。此外，皮质醇缺乏会导致促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)水平升高，进而刺激ADH分泌（J. Am. Soc. Nephrol. 17, 1820–1832 (2006).）。研究显示，皮质醇和甲状腺激素缺乏导致游离水清除率降低，与ADH无关。此外，研究表明，GH、PRL和甲状腺激素缺乏与低钠血症有关（Endocrinol.Metab. (Seoul) 30, 502–508 (2015).）。很少见到与尿崩症相关的低钠血症（Isr. J. Med. Sci. 15, 431–433 (1979).）。
血液异常。
许多席汉综合征患者还表现出贫血(45-87%)、血小板减少症(63-105%)、全血细胞减少症(15%)和凝血障碍（Pituitary14, 39–43 (2011)；Gynecol. Endocrinol. 22, 279–283 (2006)；Ann. Hematol. 88, 405–410 (2009)）。文献中有一病例报告形式介绍的凝血障碍（Clin. Appl. Thromb. Hemost. 16, 107–109 (2010).）。虽然贫血通常表现为正常色素性正常红细胞，但也可能是低色素性小红细胞，或也有很少是大红细胞性（Gynecol. Endocrinol. 22, 279–283 (2006).；Ann. Hematol. 88, 405–410 (2009).）。提示皮质醇和甲状腺激素缺乏通过减少促红细胞生成素的合成或通过减少内源性促红细胞生成素的生物学效应参与贫血的发生（Erslev,A. J. Anemia of Endocrine Disorders (McGraw‑Hill, 2001)）。可出现骨髓发育不全和全血细胞减少；在替代缺陷激素（Ann. Hematol. 86, 307–308 (2007)；Ann. Hematol. 89, 305–308 (2010).）后两者都被逆转。凝血障碍可通过测定适应性因子VIII和血管性血友病因子缺陷、凝血酶原时间和活化凝血酶原时间减少以及纤维蛋白原和D-二聚体水平升高来诊断(Int. J. Hematol. Oncol. 20, 212–219 (2010); Clin. Appl. Thromb. Hemost. 16,107–109 (2010).)。
垂体MRI是用于鉴别诊断的首选放射学成像程序，但CT也可能有助于席汉综合征的诊断(Pituitary 6, 181–188 (2003); Aust. N. Z. J. Med.23, 26–31 (1993).)。MRI检查结果因疾病阶段而异。尽管证据有限，但一些研究将急性结构改变描述为增大的非出血性垂体伴中央梗死(Endocrine51,22–31 (2016).; Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 41, 348–351(2001); Anaesth. Crit. Care Pain Med. 34, 61–63 (2015); J.Intern. Med. 244, 261–266 (1998).; Endocr. J. 61,71–76 (2014).)(图5a，b)。几周内，腺体萎缩至蝶鞍边界，随后在几个月或几年内进一步进行性萎缩，最终图像为空蝶鞍，代表垂体腺完全萎缩(Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013);Clin. Endocrinol. (Oxf.) 50, 703–713 (1999).)(图5c，d)。在诊断时，席汉综合征患者可在影像学研究中出现部分(25-30%)或完全(70-75%)空蝶鞍(Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014);Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013); Hormones (Athens) 14,660–667 (2015); Gynecol Endocrinol. 2 June 2016; Arch. Endocrinol.Metab. 60, 125–129 (2016).) 。据报道，只有少数患者的垂体腺结构正常(Eur. J. Endocrinol. 169, 431–438 (2013);Hormones (Athens) 14, 660–667 (2015); Gynecol Endocrinol. 2June 2016)。因此，空蝶鞍可被视为席汉综合征诊断的特征(Endocrine 51, 22–31 (2016))。残留的垂体组织可能坏死无功能或完整有功能(Proc. R. Soc. Med. 54, 43–48 (1961).)。因此，产后垂体坏死的程度与临床表现的严重程度之间以及垂体功能减退的严重程度与空蝶鞍的程度之间没有相关性(Aust. N. Z. J. Med. 23, 26–31 (1993); Eur. J. Endocrinol. 171,311–318 (2014).)。
图5:席汉综合征影像学特征
伴事件分娩后立即出现的席汉综合征急性表现虽然不常见，但会使席汉综合征的诊断更为直接。初次损伤数年后的席汉综合征诊断更具挑战性，需要考虑垂体肿瘤和淋巴细胞性垂体炎(一种影响垂体的自身免疫性疾病)等情况。垂体肿瘤是垂体功能减退最常见的原因。围产期与垂体腺瘤相关的中风(垂体肿瘤内急性出血)的临床表现类似于席汉综合征；严重头痛的突然发作、视力丧失和意识不清可能同时出现（J. Intern. Med. 244, 261–266 (1998)），MRI扫描中可能相似。然而，蝶鞍增大和鞍底侵蚀、垂体柄横向偏离、外周对比增强(因为存在健康的垂体组织)以及在相隔数月的重复成像中垂体附近持续存在肿块，表明中风与垂体腺瘤有关，而不是席汉综合征。这些特征，加上席汉综合征病例中既往分娩史并发PPH和低血容量性休克，有助于鉴别诊断（J.Intern. Med. 244,261–266 (1998)）。
淋巴细胞性垂体炎可能出现在产后即刻，伴垂体功能减退和垂体增大（N.Engl. J. Med. 333,441–447 (1995).；Endocrinol. Metab. 86, 1861–1864 (2001).）。虽然大多数自身免疫性疾病在妊娠期间会得到缓解，但淋巴细胞性垂体炎此时会因垂体抗原的释放以及从体循环而非门静脉循环向垂体提供相对较多的血管供应而出现（Pituitary 6, 181–188 (2003).）。区分淋巴细胞性垂体炎和席汉综合征可能比较困难，因为两者都表现为产后即刻出现头痛、垂体功能减退和垂体肿块，以及数年后期出现空蝶鞍（Endocr. J. 44, 1–10 (1997).；Endocr. Res. 34, 10–17 (2009).；Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 16, 117–122 (2004).）。尽管有这些相似之处，一些特征区分了两种情况 (表5) （Minerva Endocrinol. 41, 390–399 (2016).；Endocrine 51, 22–31 (2016).）。
为预防席汉综合征，最大限度地降低PPH风险和积极治疗至关重要。产后出血是孕产妇死亡的主要原因，特别是在低收入国家。一项针对低收入国家的多国调查(包括275,000例分娩)显示，1.2%的分娩与产后出血相关。发生PPH的妇女中，18%有不良母体结局，3%死亡（J. Thromb. Haemost. 9, 1441–1451 (2011)）。尽管在西方国家PPH导致的死亡率正在下降，但PPH的实际发病率正在上升，这可能是因为采取了更多的干预措施(如引产和剖腹产)（BJOG 121 (Suppl. 1), 5–13 (2014)）。
改善PPH预后的三大策略:
PPH预防、
治疗
有效管理。
WHO已经发布预防PPH的指南和关键干预措施，其中包括联合干预措施，如：
脐带钳夹和切断(1-3分钟内)；
控制脐带牵引(降低胎盘滞留风险的措施)；
子宫收缩剂(例如引起子宫节律性收缩的催产素)的使用。
对于临床高度怀疑肾上腺功能不全的急性发作患者，应在采集血清样本以测量皮质醇和ACTH水平后立即开始糖皮质激素治疗（Gynecol. Endocrinol.29, 292–295 (2013)；Clin. Endocrinol. (Oxf.) 74, 9–20 (2011)）。由于Sheehan综合征中肾上腺功能不全是由于ACTH缺乏所致，因此不需要盐皮质激素替代治疗。应根据患者的临床表现而非实验室检查结果调整糖皮质激素药剂的剂量。对于继发性肾上腺功能不全，有必要进行终身糖皮质激素治疗。
应监测糖皮质激素的不良作用，如骨质疏松、高血糖和体重增加（Eur. J. Endocrinol. 171, 311–318 (2014)）。尽管一些专家支持氢化可的松和醋酸可的松用于皮质醇减少症的替代治疗，但尚不存在支持一种糖皮质激素优于另一种糖皮质激素的结果数据。此外，即使是每天三次的氢化可的松剂量(通常建议用于糖皮质激素替代)，也无法接近内源性皮质醇产生的昼夜节律（BMC Endocr. Disord.12, 8 (2012)）。为了避免不良影响，首选更具生理性的替代治疗方案。如今，在一些国家或地区可以使用每日一次的双重释放氢化可的松(一种在缓释芯周围有速释包衣的片剂)（Eur. J. Endocrinol.171, 369–377 (2014)）或连续皮下输注氢化可的松（J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 1665–1674 (2014)）。与经典的每日2-3次糖皮质激素给药相比，这些方式具有更好的与体重减轻、血压降低、葡萄糖代谢改善和健康相关生活质量提高(QOL)相关的生理昼夜节律（J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 3888–3921 (2016)；垂体功能减退的最近指南，中文译文：指南共识 l 2016美ES临床实践指南：成人垂体机能减退症激素补充治疗（全文）*）。
在感染、手术和创伤等增加皮质醇需求的情况下，应告知患者，如果不增加每日剂量，有肾上腺危象风险（J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 3888–3921 (2016)）。当甲状腺功能减退和肾上腺功能减退同时发生时，应在糖皮质激素替代治疗后进行甲状腺激素治疗，以避免肾上腺危象（J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 3888–3921 (2016)）。在GH缺乏患者接受GH治疗后，可能需要增加氢化可的松的剂量（J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 5397–5401 (2004).）。
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