分子靶向治疗在转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGLs)的治疗中发挥着越来越重要的作用，此类很罕见，但仍然难以治疗。本文内容会概述目前已在使用的分子靶向治疗，并展望目前正在开发和评估的临床试验。本专业文献系统回顾和总结最近发表的关于PPGLs分子靶向治疗的研究文章、指南和专家观点。
一些酪氨酸激酶抑制剂/TKI(舒尼替尼/sunitinib、卡博替尼/cabozantinib)已进入临床应用，并取得一些有希望的结果，但尚未获得治疗PPGLs的正式批准。舒尼替尼/sunitinib是唯一一种在随机安慰剂对照临床试验中进行研究的治疗方案。临床上用作进行性转移性PPGLs的一线、二线或三线治疗方案。
缺氧诱导因子2α/HIF 2α抑制剂
肿瘤疫苗接种联合检查点抑制剂、
抗血管生成治疗、
HIF2α抑制剂belzutifan可能被证明对簇1B-/VHL/EPAS1相关的PPGL特别有价值，而抗血管生成治疗似乎主要对簇1A-/SDHx相关的PPGL有效。
目前正在临床试验中评估的一些联合治疗，如替莫唑胺/奥拉帕瑞(olaparib)、替莫唑胺/塔拉唑帕瑞(talazoparib)或卡博替尼/cabozantinib/阿替唑单抗（ atezolizumab)，将为转移性PPGLs的新疗法提供数据。这类分子靶向治疗的进展可能在这些肿瘤的未来治疗中发挥重要作用，更个体化的治疗选择将为改善治疗结果铺平道路。
临床进展 l 2022
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤/PPGL
编译：陈康
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是一组起源于肾上腺髓质(嗜铬细胞瘤)或交感/副交感肾上腺外副神经节(副神经节瘤)的神经内分泌肿瘤。在所有内分泌肿瘤中，这些肿瘤(统称为PPGLs)的遗传力或遗传已知原因（基因相关）的比率最高。
近年来，越来越多的涉及PPGL肿瘤发病机制的基因变体被发现 (Cancers 2022;14(3))。已知种系突变存在于高达30%-35%的PPGL患者中，而在高达一半的患者中可发现类似（驱动）基因的体细胞突变(Endocr Relat Cancer. 2019;26(5):539-550；Cancers 2019;11(6))。因此，约70%-80%的所有患者在已知的PPGL致病基因中显示种系或体细胞突变，推荐对每个患者进行基因检测，因为这可以指导管理并改善临床结局(J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(4):1109-1118；Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
假缺氧相关簇1 (1A或1B)
激酶信号相关簇2
这些聚类与不同的生化特征、影像学相关功能、临床表现和预后差异相关。因此，PPGLs的基因分析可以对这些肿瘤进行个体化诊断和随访。尽管簇特异性生化表型、成像和随访已进入常规临床实践(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)，但到目前为止，治疗在很大程度上仍然是非特异性的，与突变状态无关；这种局面正在改变。
簇1突变(深红色)包括簇1A/Krebs循环相关基因(SDHx，FH，MDH2，GOT2，SLC25A11，IDH，DLST，SUCLG2)和簇1B/缺氧信号相关基因(PHD1/2，VHL，HIF2A/EPAS1)的突变。这些突变可导致：
簇2突变(绿色)破坏激酶信号通路并导致其过度活化(RET，MET，FGFR1，MERTK，NGFR，NF1，HRAS，BRAF，TMEM127，MAX)。
簇3突变(蓝色)影响Wnt信号通路(MAML3，CSDE1)。
所有突变都可能导致血管生成增加、细胞增殖、侵袭、转移和代谢失调。
总体上，PPGL转移性疾病患者的治疗方案仍然有限，没有治疗方案可以完全治愈该疾病。目前唯一获得官方批准的方法是仅在美国获得批准的高特异活性(HAS/high specific activity) [131I]-MIBG疗法(J Nucl Med. 2019;60(5):623-630)。
约10%至15%的嗜铬细胞瘤患者，加上比例明显更高的副神经节瘤患者(35%-40%)，发生转移。在3个簇中，簇1肿瘤，特别是SDHB和SDHA突变型PPGLs，显示高达75%的高转移风险，簇2肿瘤的转移风险最低，为3-10%( Endocr Connect 2021;10(11):1463-1476；Endocr Relat Cancer. 2020;27(11):625-640)。簇3肿瘤相对罕见，但表现出侵袭性行为和高转移风险(Mol Cancer Res. 2021;19(9):1476-1485；Endocr Relat Cancer. 2019;26(5):539-550)。总体上，据报告转移性患者的5年和10年死亡率分别为37%和29%( Clin Endocrinol 2017;87(5):440-50)，其中SDHB突变尤其与转移性PPGL患者的存活率降低相关(Endocr Pract. 2016;22(3):302-314)。
由于只有少数已确定的治疗方案可用于转移性PPGLs，因此迫切需要新的治疗方法(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。近年来，个体化和基因引导治疗受到越来越多的研究，一些分子靶向治疗已经在转移性PPGLs的治疗中发挥作用。分子靶向治疗被定义为靶向在癌症生长和存活中起关键作用的特定分子，导致抑制肿瘤细胞生长和进展，或促进肿瘤细胞死亡(Eur J Pharmacol. 2018;834:188-196；Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;116(1):9-18)。
本文侧重于转移性PPGLs的分子靶向治疗，概述现有的治疗方案及其疗效，并强调了新型个体化分子靶向治疗的当前进展。总结近期发表的关于PPGLs分子靶向治疗的研究文章、指南和专家意见。
与非转移性PPGL患者相似，转移性PPGL患者的诊断基于其具有典型体征和症状的临床表现、肾上腺意外瘤的存在，或由于个人史或家族史的特征而在监测中发现(J Hypertens. 2020;38(8):1443-1456)。然而，与非转移性PPGL患者相比，转移性疾病更常导致临床表现为严重的高血压或血压波动，因为肿瘤负荷更高(J Hypertens. 2020; 38(8): 1443-1456；Lancet 2005; 366(9486): 665-675)。为了确认或排除PPGL，在疑似病例中随后会进行生化检测和成像(Ann Intern Med. 2001; 134(4): 315-329)。
转移性PPGLs的治疗高度依赖于其生化表型，理想情况下通过使用液相色谱-串联质谱法测量血浆游离肾上腺素类（MNs）来确定(Endocr Rev. 2022; 43(2): 199-239)。
簇1 PPGLs主要表现为去甲肾上腺素能表型，定义为甲氧基去甲肾上腺素增加，或者不伴有甲氧基肾上腺素增加，或者伴甲氧基肾上腺素增加少于两种代谢产物增加的5%( Clin Biochem Rev 2017;38(2):69-100)。不太常见的是，3-甲氧基酪胺也可能增加-定义为多巴胺能表型(Clin Chem Lab Med. 2020;59(2):353-363)。
簇2 PPGLs主要为肾上腺素能性，定义为血浆甲氧基肾上腺素增加超过所有代谢产物增加的5%( Clin Biochem Rev 2017;38(2):69-100；Clin Chem Lab Med. 2020;59(2):353-363)。
簇3 PPGLs的确切生化表型仍然未知(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
原发肿瘤位置(肾上腺与肾上腺外)
突变
CT成像是肾上腺肿瘤筛查的首选方法，在检测肺转移瘤方面显示出比磁共振成像(MRI)扫描更高的敏感性(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
MRI现在是筛查肾上腺外肿瘤和检测肝转移的首选成像方式。MRI还优选用于儿童和用于所有患者的长期随访(Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):435-444)。
如果需要进行功能成像，建议簇1A相关的PPGL患者使用68Ga标记的生长抑素类似物PET-CT ([68Ga]-DOTA-SSA PET/CT)，而推荐簇1B和簇2相关的PPGL患者使用[18F]-氟二羟基苯丙氨酸正电子发射断层扫描-CT ([18F]-FDOPA PET/CT)作为一线功能成像(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):2112-2137)。
对PPGL进行初步诊断后，应建议对每个患者进行遗传咨询和检测(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942；Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
某些突变(如SDHB、ARTX)
肿瘤大小>5cm
多灶性
先前检测到的转移
个体化治疗决策，尤其是对于转移性患者，应在多学科MDT小组中做出，最好是在专业中心(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942；Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。一般而言，手术是唯一可能治愈部分患者的治疗方法，如病例评估提示为局部疾病或可能为低转移性疾病时，手术作为一线治疗，但存在儿茶酚胺相关体征和症状的情况下，手术也可用于缓解症状(通过降低儿茶酚胺水平)，或减少广泛转移患者的肿瘤肿块效应(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Pancreas 2021;50(4):469-493)。此外，一些研究表明切除原发肿瘤和转移灶对转移性PPGL患者有益(J Clin Endocrinol Metab 2017;102(9):3296-305；Ann Surg. 2018;268(1):172-178；Ann Surg Oncol. 2017;24(6):1546-1550；J Cancer Res Ther. 2013;9(Suppl):S183-S185);然而，仍然需要更多确凿的证据。
在功能性PPGLs中，通常需要在任何治疗干预(手术或其他)前7-14天阻断α肾上腺素受体，消融或全身治疗后应至少持续3天(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942；Pancreas 2021;50(4):469-493；J Hypertens. 2020;38(8):1443-1456)。此外，对于有儿茶酚胺相关体征和症状的转移性疾病患者，应考虑阻断α肾上腺素受体。
因为除了美国的HSA [131I]-MIBG治疗之外，没有官方批准的可用于转移性PPGLs的全身治疗，所以治疗主要基于过去的实践和经验。
进展率、
总体肿瘤负荷、
转移部位
实用治疗标准的流程图如所示图2。支持实际治疗标准的原始数据和研究已由Nölting等人进行回顾(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
图2 转移性PPGLs实践治疗标准的简化流程图
每个转移性PPGL患者应在跨学科内分泌肿瘤专家组中讨论。应始终考虑原发肿瘤手术、低转移性疾病手术或减瘤手术。对于进展慢、肿瘤负荷低和转移性低的疾病，可考虑进行积极监测。对于进展缓慢至中度、肿瘤负荷中度至高度且SSTR2或MIBG显像呈阳性的患者，可采用PRRT或MIBG放射性核素治疗(取决于分子显像的亲和力)。对于不符合PRRT或MIBG条件的进展缓慢/中度的肿瘤，可考虑将TKI或替莫唑胺作为一线治疗。在进展迅速或内脏肿瘤负荷高的情况下，可应用CVD化疗。如果放射性核素治疗后进展缓慢至中度，可考虑TKI或替莫唑胺。在其他全身治疗后进展迅速且内脏肿瘤负荷高的情况下，应考虑CVD。在进展者应用CVD后，可考虑TKI或替莫唑胺。如果进一步进展，可考虑纳入临床试验。
在适当情况下，可使用各种方法影响症状控制，包括来自占位效应和儿茶酚胺相关体征和症状的控制；这些方法将包括原发或转移瘤的姑息性切除、α-肾上腺素受体阻断、介入放射学或放射疗法(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
尽管分子靶向治疗在转移性PPGLs患者中的研究越来越多，但全身治疗仍主要基于常规化疗或基于某些特定特征(如靶向放射性核素治疗)。此外，此类实际治疗标准大多基于回顾性数据，很少有前瞻性试验，仅有1项随机安慰剂对照临床试验(FIRST-MAPPP) 完成(Ann Oncol. 2021;32:S621-S25)。
抗血管生成药和缺氧诱导因子2α(HIF 2α)抑制剂等治疗方法，尤其是对于簇1肿瘤；
激酶信号通路抑制剂(PI3K/AKT/mTOR，Ras/Raf/MEK/ERK)，尤其是对于簇2肿瘤；
研究PPGL患者分子靶向治疗的所有正在进行的临床试验列于表1。
简称:HSA，高比活性；HIF2α，缺氧诱导因子2α；MIBG，间碘苄胍；NA，不适用；PARP,聚(ADP-核糖)聚合酶；PRRT，肽受体放射性核素疗法；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。
使用环磷酰胺/长春新碱/达卡巴嗪(CVD，Averbuch方案)或替莫唑胺的细胞毒性化疗是转移性PPGL患者的常规治疗选择。此处仅简要提及这些疗法，以概述实际治疗标准，但不将其视为靶向治疗。对于进展迅速且内脏肿瘤负荷高的转移性PPGLs，可选择CVD化疗治疗(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Pancreas 2021;50(4):469-493)。关于CVD治疗的最大荟萃分析报告37%的患者出现肿瘤体积部分缓解(4项研究)，40%的患者出现儿茶酚胺过量部分缓解(2项研究)( Clin Endocrinol 2014;81(5):642-651)。然而，仅分别在4%和14%中观察到关于肿瘤体积和儿茶酚胺过量的完全应答。
尽管在回顾性研究中替莫唑胺对转移性(尤其是SDHB突变型)PPGLs也显示出有希望的疗效(Int J Cancer. 2014;135(11):2711-2720；J Clin Oncol. 2006;24(3):401-406)，但仍缺乏前瞻性数据。目前，替莫唑胺的主要使用场景可能是出现慢-中度进展的患者，他们没有达到接受基于肽(生长抑素)受体(SSTR)的放射性核素治疗(PRRT)或MIBG治疗的标准，或在此类治疗后出现慢-中度进展(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Int J Cancer. 2014;135(11):2711-2720；J Clin Oncol. 2006;24(3):401-406)。
临床前研究显示，替莫唑胺联合聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂可能是治疗SDHB突变型PPGLs的一种新方法(Clin Cancer Res. 2018;24(14):3423-3432)，目前正在招募一项前瞻性随机临床2期研究(NCT04394858)，研究替莫唑胺与替莫唑胺加PARP抑制剂olaparib在转移性PPGL的疗效。另一项研究替莫唑胺与PARP抑制剂talazoparib联合治疗晚期癌症(包括PPGLs)的2期试验也正在招募中(RARE 2，NCT05142241)。
在进展缓慢-中度和肿瘤负荷中度-高度的患者中，使用肽PRRT或间-[131I]碘苄胍([131I]-MIBG)的靶向放射性核素治疗目前可用作一线治疗方案(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；J Hypertens. 2020;38(8):1443-1456；Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；J Nucl Med. 2019;60(5):623-630)。但是，当肿瘤在[68Ga]-DOTA-SSA成像上呈阳性时才可进行此类PPRT治疗(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3278-3287)，而HSA或常规[131I]-MIBG治疗可应用于[123I]-MIBG成像显示摄取的肿瘤患者(J Nucl Med. 2019;60(5):623-630；Pancreas 2021;50(4):469-493)。
HSA [131I]-MIBG治疗已通过美国FDA批准，基于2期研究，结果良好(n = 64，92%部分缓解或疾病稳定，中位总生存期36.7个月)( J Nucl Med. 2019;60(5):623-630)。然而，研究表明，转移性簇1-尤其是SDHB相关的PPGLs在[123I]-MIBG成像上的阳性频率可能较低(Endocr Relat Cancer. 2012;19(1):83-93)。因此，其他放射性核素疗法(如PRRT)可能对簇1相关的PPGLs特别有意义，这些治疗通常在[68Ga]-DOTA-SSA成像上显示强SSTR2表达和阳性(Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):2112-2137；Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(37):15879-15884；Acta Oncol. 2007;46(6):723-734)。一项前瞻性研究还显示，转移性副神经节瘤患者(n = 28)接受[90Y] DOTATOC治疗后总体生存期(82个月)特别长，这进一步表明PRRT对转移性副神经节瘤的治疗潜力很大(J Clin Oncol. 2011;29(17):2416-2423)。
其他类型的PRRT现在也在评估中。使用α-粒子发射放射性核素(如225Ac-DOTATATE)的PRRT疗法在难治或已达到177Lu-DOTATATE治疗最大治疗周期的转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤(NET)患者中显示出有希望的结果，并且也可能证明对转移性PPGL患者有价值(Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(4):934-946)。使用SSTR拮抗剂的PRRT，其可能具有比SSTR激动剂更高的肿瘤结合亲和力(J Nucl Med. 2012;53(9):1481-1489)，已被证明是临床上可行和有效的(J Nucl Med. 2014;55(8):1248-1252)。然而，仍没有临床试验调查这些类型的PRRT在转移性PPGL患者。
目前几项临床试验正在招募，涉及进一步研究转移性PPGL患者(成人或青少年) 的[131I]-MIBG和PRRT治疗效应 (表1)。
对于不符合PRRT或MIBG条件的进展缓慢/中度的肿瘤，可考虑将酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或替莫唑胺作为一线治疗方案(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
在进展者应用CVD或放射性核素治疗的情况下，可使用TKI(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。靶向血管生成，这是转移性PPGL发展的标志/hallmark(Front Endocrinol 2018;9:277)，使用TKI是一种重要的治疗策略，因为簇1(特别是SDHB)和簇2突变都可能倾向于血管生成(Endocr Pathol. 2012;23(1):34-42；Endocr Relat Cancer. 2020;27(7):R239-R254)。
舒尼替尼/sunitinib是一种临床可用的TKI药物，已在PPGL患者的前瞻性2期试验中进行了研究:1项前瞻性2期试验(SNIPP试验，NCT00843037)显示部分缓解13% (n = 25，12周内疾病控制率[DCR]，83%中位无进展生存期[PFS] 13.4个月)，所有SDHx突变患者显示部分缓解或疾病稳定(Br J Cancer. 2019;120(12):1113-1119)。首项针对转移性PPGL患者的随机安慰剂对照2期研究(FIRST-MAPPP，NCT01371201)研究了舒尼替尼/sunitinib与安慰剂的比较，并显示出有希望的初步结果(第12个月PFS:舒尼替尼/sunitinib组35.9%，安慰剂组18.9%；舒尼替尼/sunitinib的PFS中位值8.9个月对比安慰剂3.6个月) (仅见摘要)( Ann Oncol. 2021;32:S621-S25)。回顾性临床试验显示，21%的患者对舒尼替尼/sunitinib有部分应答，62.5%的病例病情稳定，或SDHB突变携带者有部分应答(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4040-4050)。
TKI卡博替尼/ cabozantinib也已投入临床使用，正在转移性PPGL进行2期临床试验研究(NCT02302833)，初步结果令人满意:部分缓解37%，病情稳定55%，DCR 92%，PFS 16个月；应答者包括SDHB突变患者;初步数据发表在综述中(Endocr Relat Cancer. 2020;27(7):R239-R254)。与这些数据一致，对人PPGL原代培养物的临床前研究显示，与簇2肿瘤相比，卡博替尼/ cabozantinib在簇1肿瘤(尤其是SDHB相关肿瘤)中的疗效显著更强(Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306)。
尽管前瞻性和回顾性研究以及对人PPGL原代培养物的临床前研究表明舒尼替尼/sunitinib和卡博替尼/cabozantinib在簇1 SDHx-中具有特殊疗效，尤其是在SDHB相关肿瘤中(Br J Cancer. 2019;120(12):1113-1119；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4040-4050；Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306；International Symposium on Pheochromocytoma and Paraganglioma Sydney, Australia, 2017)，但从FIRST-MAPPP试验中仍有待观察这些突变的患者是否是舒尼替尼/sunitinib的最佳候选人(最终的详细数据正在路上)。此外，需要知晓，与簇2相关肿瘤患者相比，簇1相关PPGLs患者通常更年轻，肿瘤侵袭性更强。这可能会使某些药物在簇1相关肿瘤患者中的疗效和耐受性更好。
其他TKI(包括阿西替尼/ axitinib、帕唑帕尼/ pazopanib、乐伐替尼/lenvatinib和安洛替尼/ anlotinib)尚未在临床上广泛用于PPGLs，但在2期小规模试验中显示出中等疗效(阿西替尼/ axitinib，n = 9，3/9患者出现部分缓解[仅见摘要]；帕唑帕尼/ pazopanib，n = 6，1/6患者部分缓解，研究因招募不佳而停止)( J Clin Oncol. 2015;33(7_suppl):457-457；Endocrine 2017;57(2):220-225 )。目前另一个axitinib的 2期试验正在招募研究对象(NCT03839498)。一项关于TKI乐伐替尼/lenvatinib的小型回顾性研究显示了有希望的结果(n = 11，5/11 SDHB突变，n = 8，疾病可检测，12个月时PFS为61.4%，中位PFS为14.7个月，部分缓解5/8，疾病稳定3/8)，但大多数患者的高血压恶化(9/11)( J Endocr Soc. 2022;6(5):bvac044)。目前正在另一项针对转移性PPGLs的小规模2期试验中研究乐伐替尼/lenvatinib (NCT03008369)。目前正在招募在晚期PPGLs中研究TKI·安洛替尼的两项2期试验(NCT04860700，NCT05133349)。
Pembrolizumab（帕博丽珠单抗）是一种靶向PD-1的单克隆抗体，在2项临床2期研究中显示出中等疗效(n = 11，客观应答率[ORR] 9%，DCR 73%，PFS中位值5.7个月和n = 9，ORR 0%，DCR 75%超过4个月，PFS在27周时分别为43%)(NCT 02721732)(Cancers 2020;12(8)；J ImmunoTher Cancer. 2020;8(1))。
因为抗血管生成治疗通过靶向血管内皮生长因子，促进免疫细胞动员并增强免疫治疗的疗效(Endocr Relat Cancer. 2020;27(7):R239-R254)，TKI联合免疫治疗的评估可能对转移性PPGL患者特别有意义。TKI+免疫治疗联合疗法已被批准用于晚期肾细胞癌的治疗(lenvatinib/pembrolizumab和cabzantinib/nivolumab)( N Engl J Med. 2021;384(14):1289-1300；N Engl J Med. 2021;384(9):829-841)，但只有有限的PPGLs数据。一项病例研究显示，在观察期结束(联合治疗开始后22个月)前，卡博替尼/cabozantinib加纳武单抗/ nivolumab可使转移性PPGL患者出现主要反应(Front Endocrinol 2020;11:594264)。此外，目前正在招募卡博替尼/ cabozantinib联合免疫治疗的阿替丽珠单抗/ atezolizumab治疗晚期内分泌肿瘤(包括PPGLs)的多疗程2期研究，该研究可能会提供重要的临床数据(CABATEN，NCT04400474)。
HIF2α抑制剂belzutifan已获得FDA批准用于治疗与冯·希佩尔-林道病(VHL)相关的癌症(Drugs. 2021;81(16):1921-1927)，这是基于VHL相关肾细胞癌(RCC)2期研究的有希望结果(n = 61，ORR 49%，49%患者部分缓解，24个月PFS 96%)(MK-6482-004，NCT03401788)( N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046)。尽管到目前为止尚未将PPGL患者纳入研究中，但目前正在招募另一个在晚期PPGLs和NET中进行的belzutifan 2期试验(MK-6482-015，NCT04924075)。尽管一些临床前体外研究显示HIF2α抑制剂在PPGL细胞中缺乏疗效，但原因可能是由于体外实验的局限性(Endocr Relat Cancer. 2020;27(11):625-640；In: International Symposium on Pheochromocytoma and Paraganglioma Sydney, Australia, 2017)。
目前正在研究的其他HIF2α抑制剂包括PT2385(在一项针对VHL相关透明细胞(cc)RCC患者的2期研究中进行了评估)(NCT03108066)和DFF332(与mTORC1抑制剂依维莫司或免疫治疗性斯巴达珠单抗/ spartalizumab联合，外加腺苷A2A受体拮抗剂腺苷酸)，后者在一项针对HIF稳定突变(包括PPGLs)肿瘤患者的1期试验中进行了研究(NCT04895748)。
尽管目前尚无HIF2α抑制剂在PPGLs中疗效的临床数据，但这些药物在理论上为转移性肿瘤(尤其是簇1相关肿瘤)提供了重要的治疗潜力(Endocr Relat Cancer. 2020; 27(11): 625-640；Endocr Relat Cancer 2017; 24(9): C9-C19；Front Endocrinol 2020; 11: 586857);MK-6482-015试验可能为转移性PPGL患者提供高度相关的数据。
一种潜在但特别的联合治疗方法---belzutifan（HIF2α抑制剂）+TKI卡博替尼/cabozantinib——目前正在晚期ccRCC患者中进行2期试验研究(MK-6482-003，NCT03634540)，初步结果令人满意(n = 41，ORR 22%，DCR 92.7%，6个月以上，中位PFS 16.8个月，6个月时PFS 78.3%[仅摘要])( J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl):272-272)。
激酶信号通路PI3K/AKT/mTOR或Ras/Raf/MEK/ERK在簇2相关的PPGLs中经常被过度激活，并且可能作为激酶信号抑制剂的靶点(Cancer Cell 2017;31(2):181-193；Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。TKI已在前面讨论过，可用于簇1和簇2相关肿瘤。
mTORC1抑制剂依维莫司被批准用于治疗侵袭性NET，但在一项小型前瞻性研究和另一项小型回顾性研究(n = 4，DCR 25%和n = 7，DCR 71%，PFS中位值3.8个月)中仅在PPGLs中显示出轻-中度疗效(Horm Metab Res. 2009;41(9):697-702；Cancer 2012;118(24):6162-6170)。
基于对RET突变实体瘤和甲状腺髓样癌的1/2期临床研究，已批准选择性RET抑制剂塞尔帕替尼/selpercatinib用于治疗RET突变肺癌和甲状腺癌(LIBRETTO-001，NCT03157128)( N Engl J Med. 2020;383(9):825-835)。尽管塞尔帕替尼/selpercatinib在一例RET融合阳性转移性PPGL患者的病例报告中也显示了很强的疗效(JCO Precis Oncol 2021;5:1160-1165)，临床前研究在RET-突变型PPGL原代培养物中仅发现了塞尔帕替尼/selpercatinib的中度疗效(Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306)，但这是基于较小的样本量。此外，值得一提的是，原代培养研究中的RET突变肿瘤均为非转移性肿瘤，一般而言，簇2相关的PPGLs的转移风险极低(3%-10%)( Endocr Relat Cancer. 2019;26(5):539-550；Endocr Relat Cancer. 2020;27(11):625-640；Endocr Connect 2021;10(11):1463-1476)。
Tipifarnib/替吡法尼是一种破坏HRAS功能(特别是在HRAS突变型癌症中)的法呢基转移酶抑制剂，已获得FDA“突破性治疗”授权，用于治疗复发性或转移性HRAS突变型头颈部鳞状细胞癌，其依据是2期研究的结果(J Clin Oncol. 2021;39(17):1856-1864)。目前正在招募一项在HRAS突变型嗜铬细胞瘤等患者中研究替吡法尼的2期儿科试验(MATCH，NCT04284774)，该试验将为PPGL疗法提供重要数据。
因为依维莫司通常会通过代偿性激活其他激酶信号通路导致NET患者在不到1年后产生耐药性(N Engl J Med. 2011;364(6):514-523；Lancet 2016;387(10022):968-977)，mTOR抑制剂与TKI联用可能是一种有希望的NET和PPGL治疗选择，正如在患者来源的PPGL原代培养物中进行的临床前研究所显示的(观察到依维莫司加卡博替尼/ cabozantinib的协同作用，以及依维莫司加舒尼替尼/sunitinib的相加作用)( Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306；Endocrinology 2019;160(11):2600-2617)。此外，TKI (Lenvatinib/乐伐替尼)联合mTOR抑制剂(依维莫司)已被批准用于其他癌症(Lancet Oncol. 2015;16(15):1473-1482)，表现出良好的疗效和耐受性(Oncologist 2021;26(6):476-482)。
舒尼替尼/sunitinib联合mTOR抑制剂雷帕霉素在临床上也有良好的耐受性(Chemotherapy 2013;59(1):8-13)，并在文献中描述的至少1个SDHB-突变体转移性PPGL患者中显示出功效(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4040-4050)。在观察期结束前(舒尼替尼/sunitinib开始治疗后3年，加入雷帕霉素后18个月)一直观察到病情稳定，这表明分子靶向联合治疗可以在有效且临床耐受良好的低剂量下延长PFS。然而，需要对转移性PPGLs进行进一步的临床研究。
替吡法尼/ tipifarnib联合TKI索拉非尼治疗甲状腺癌的1期试验，通过抑制Ras/Raf/MAPK激酶/ERK和RET激酶途径显示有希望的结果(n = 35，8例BRAF突变，8例RET突变，中位PFS 18个月，24个月总生存率80%)( J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):997-1005)。这些结果也提示使用激酶信号通路抑制剂的联合治疗的特殊疗效，这可能潜在地转而应用于PPGL患者。此外，在PPGL原代培养物中的临床前研究也显示了分子靶向联合治疗的显著疗效，尤其是在簇2-中，但也在簇1相关的PPGL原代培养物中，通过激酶信号通路的多重靶向(Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306；Endocrinology 2019;160(11):2600-2617)。
由于簇3相关的PPGLs相对罕见，目前尚无针对这些肿瘤的既定特异性治疗。然而，靶向Wnt信号是另一种应进一步探索的治疗方法，因为这些PPGLs携带高转移潜能的侵袭性表型(Cancer Cell 2017;31(2):181-193；Mol Cancer Res. 2021;19(9):1476-1485)。可能的治疗方法包括豪猪/ Porcupine O-酰基转移酶抑制剂WNT974和β-连环蛋白抑制剂PRI-724，这两种药物在神经内分泌肿瘤细胞系的临床前研究中显示出良好的疗效(Cancers 2020;12(2))。
由于转移性PPGLs通常扩散至骨骼系统，因此骨转移瘤的治疗，尤其是有症状和进行性骨转移瘤的治疗，也是PPGL治疗的一个重要部分。使用骨靶向药物，如单克隆抗体denosumab或双膦酸盐唑来膦酸，可视为标准做法(Pancreas 2021;50(4):469-493);因为与安慰剂相比，它们在降低病理性骨折的风险和对放射的需要方面是有效的，这一点在网络荟萃分析中已有显示(Oncologist 2015;20(4):440-449)。此外，唑来膦酸还可减少肿瘤进展(乳腺癌和非乳腺癌) (危险比0.67)，类似骨质减少的绝经后妇女所示(J Bone Miner Res. 2020;35(1):20-27)，作用是通过抑制癌细胞增殖和生存力(Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306；BMC Cancer 2020;20(1):1059)。PPGL原代培养研究也揭示了唑来膦酸在PPGLs中的抗肿瘤作用(Endocr Relat Cancer. 2022;29(6):285-306)。在骨骼或其他部位发生转移的情况下，其他治疗方案包括常规外照射治疗、立体定向放射外科和介入放射学(射频消融、冷冻消融)( Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Cancers 2019;11(2)；Adv Radiat Oncol 2018;3(1):25-29)。
在SSTR2强表达(通常为簇1 SDHx相关PPGL)的患者中，可考虑使用SSTR类似物(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239；Pancreas 2021;50(4):469-493)。基本原理来自转移性NET患者，其中兰瑞肽和奥曲肽均延长PFS(中位PFS兰瑞肽未达到 vs. 安慰剂为18个月，24个月时PFS兰瑞肽估计值为65.1%，而安慰剂为33.0%；PFS奥曲肽LAR中位值14.3个月 vs. 安慰剂6个月(N Engl J Med. 2014;371(3):224-233；J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-4663)。对于PPGL患者，数据仍然缺乏:迄今为止仅发表了少数病例报告(Endocr J. 2003;50(5):507-513；Head Neck 2013;35(12):E391-E396；Clin Med Insights Oncol 2018;12；Nucl Med Mol Imaging 2020;54(1):48-52)。然而，目前正在招募转移性PPGL患者中兰瑞肽的2期试验(LAMPARA，NCT03946527)。鉴于此类类似物的不良作用很少，可以考虑在使用其他全身治疗之前，在进展缓慢的患者中使用此类类似物。
尽管簇特异性发病机制、生化表型、诊断和随访已广泛用于PPGLs，但许多治疗仍在很大程度上是非特异性的(Endocr Rev. 2022;43(2):199-239)。
两个轶事报告强调突变分析在确定个体PPGL患者的最佳治疗策略中的重要性。一例具有新型种系ALK突变的转移性PPGL患者接受了ALK抑制剂布列替尼/brigatinib的个体化分子靶向治疗，导致疾病缓解和持续的部分缓解，直至观察期结束(治疗开始后10个月)(ESMO Open 2021;6(4):100233.)。另一例具有新型体细胞RET-SEPTIN9融合的转移性非遗传性PPGL患者因此接受了选择性RET抑制剂selpercatinib的治疗，治疗12周后出现部分应答，持续治疗应答直至第23周(JCO Precis Oncol 2021;5:1160-1165)。因此，这种个体化(特别是分子靶向)治疗可能遵循遗传检测和转移性PPGLs的分子分类，但种系和体细胞突变检测都需要在PPGLs的管理中广泛实施，这样才可行。
正在进行的研究分子靶向治疗以及其他治疗策略的试验(例如，新型治疗性肿瘤疫苗和检查点抑制剂；Spencer，NCT04187404)和小分子，如DRD2拮抗剂ONC201 (NCT03034200)，也将为转移性PPGLs的治疗提供重要的新数据。
陈康2022-12-01
联系客服
