摘译：陈康
原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见原因，与心血管疾病并发症发生率过高有关。原发性醛固酮增多症诊断不足，因为多数没有特异的、易识别的特征，临床医生对该病认识不足。
诊断检查是一个多步骤过程，包括：
肾上腺静脉采血（AVS）是可靠的亚型识别的关键，但在具有特定特征的患者中可绕过该方法。对于单侧疾病，手术提供治愈可能性，完全腹腔镜单侧肾上腺切除术是多数指南推荐的治疗选择。双侧型主要采用盐皮质激素受体拮抗剂治疗。治疗目的是使血压和醛固酮分泌过多恢复正常（或阻断醛固酮的作用），主要目标是减少相关合并症，提高生活质量和降低死亡率。原发性醛固酮增多症的及时诊断和靶向治疗策略的使用可减轻醛固酮特异性靶器官损害，合理的患者管理可以优化结局。原发性醛固酮增多症是由单侧产生醛固酮的腺瘤或双侧肾上腺增生引起的一种二元分类疾病，而分子组织病理学的进展对原发性醛固酮增多症的传统概念提出挑战。在大多数腺瘤中，体细胞突变驱动自主醛固酮生成。在醛固酮生成腺瘤附近的结节性病变和双侧疾病患者中已发现许多相同的突变。此外，种系突变引起罕见的家族性醛固酮增多症(家族性醛固酮增多症1-4型)。对家族性醛固酮增多症疑似病例的遗传形式进行遗传检测，可避免对阳性患者进行繁琐的诊断检查。动脉性高血压是导致早发死亡的主要原因，影响全球超过14亿成年人【Circulation 2016; 134: 441–50】。高血压导致7.0%的全球残疾调整生命年(disability-adjusted life-years)【Lancet 2012; 380: 2224–60】。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)对血浆钠浓度、血容量和平均动脉血压的稳态至关重要。RAAS是一个分层级联反应体系(图1A)：
从肾的肾小球旁细胞产生肾素开始。
肾灌注减少、肾小管钠浓度低以及中枢β1肾上腺素能受体介导的交感神经系统激活刺激肾素释放。
肾素通过将血管紧张素原转化为血管紧张素I来调节RAAS的限速步骤
血管紧张素I被肺和肾内皮中的血管紧张素I转化酶激活形成血管紧张素II（血管加压八肽/vasopressor octapeptide）。
- 血管紧张素II触发肾上腺皮质外区(球状带)醛固酮的释放，并作用于肾单位，增加钠和水的重吸收。
RAAS抑制是血压管理的基石，其中血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)和盐皮质激素受体拮抗剂在RAAS级联的不同水平上阻断RAAS【Circ Res 2015; 116: 960–75】。原发性醛固酮增多症最早由Jerome
Conn在1954年描述)【J Lab Clin Med 1955; 45:
3–17】，是由于不依赖于肾素和血管紧张素II的醛固酮过度产生，并导致肾小管钠重吸收增加和容量扩张，从而导致高血压和低钾血症(图1b)。氯化钠输送至肾小球旁器以及血压的升高导致肾素被抑制。因此，醛固酮与肾素的比值(ARR)升高。即使肾素被抑制，原发性醛固酮增多症中的醛固酮分泌仍保持升高、自主性，且与血容量和血压不相称的高水平。醛固酮过量与心血管并发症发生率和死亡率过高有关【Physiol Rev 2016; 96: 1327–84】。原发性醛固酮增多症是继发性高血压中最常见的可能治愈的形式，推荐用于筛查的各类患者约占高血压人群的50%。然而，目前估计只有不到1%的原发性醛固酮增多症患者在其一生中接受了筛查和治疗【J Hypertens 2016; 34: 2253–57；JAMA Surg
2021; 156: 541–49；Ann Intern Med 2021; 174: 289–97；J Clin Endocrinol Metab 2021;
106: e3603–10.】。图1:肾素-血管紧张素-醛固酮系统的生理学和病理生理学
ACE=血管紧张素转换酶。ARR =醛固酮-肾素比值。
以下概述原发性醛固酮增多症及其特征，以及如何进行筛查、确诊和分型。在没有明确可行且获益的进展之前，本文仍主要介绍当前治疗标准，但会反映有争议的领域和不确定性领域。原发性醛固酮增多症一度被认为是罕见的，但现在被认为是高血压最常见的继发性形式或内分泌高血压。ARR作为一种筛查试验的引入及其在越来越多的高血压患者中应用，使得原发性醛固酮增多症的检出率显著增加【Arch Intern Med 1981; 141: 1589–93】。尤其是在血钾正常的患者中。大多数研究报告高血压患者中原发性醛固酮增多症的患病率在5%-15%之间，其中大多数患者为正常血钾【J Clin Endocrinol
Metab 2004; 89: 1045–50；J Am Coll Cardiol 2006; 48:
2293–300】。然而，研究表明原发性醛固酮增多症或醛固酮生成失调可能比高血压患者中目前所认为的患病率更为常见【Ann Intern Med 2020; 173: 10–20；J Clin
Endocrinol Metab 2015; 100: 2857–64】。但由于使用不同的诊断方法和切点以及所检查队列存在选择性，不同研究报告的患病率差异较大(表1)。表1:按症状列出的研究队列中原发性醛固酮增多症的患病率
数据为n/N (%)、中位值(范围)或中位值(95% CI)
原发性醛固酮增多症的患病率随着高血压的严重程度而增加。在难治性高血压患者中，患病率在11±3%至29±1%之间(表1)。在这些研究中有时因临床需要而继续服用影响醛固酮和肾素浓度的降压药物，这使人们对每种个体情况下的诊断准确性产生一些怀疑，有可能存在潜在的原醛症检测过度或检测不足。然而，据报道盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯/依普利酮）在降低难治性高血压患者队列中的血压方面尤其有效【J Clin
Endocrinol Metab 2020; 105: dgz293】，这从侧面支持此类难治性高血压中原醛症的高患病率。值得注意的是原醛症的高患病率在另两类人群也有报告（表1）：
在Framingham
Offspring Study（弗雷明汉心脏研究的后代队列研究）中血压正常个体，随访4年期间的血压升高和高血压的意外发生与醛固酮和ARR升高呈正相关，与肾素呈负相关，正如在醛固酮分泌自主的情况下所预期的那样【Hypertension
2007; 49: 846–56】。原醛症中的醛固酮过量与心脏、血管、脑和肾脏上的有害效应有关，其作用部分独立于由过度醛固酮增多症所决定的血压升高。这些效应与高血压不同，器官损伤程度不成比例，可导致：
左心室肥大、纤维化和舒张功能障碍【Hypertension 2008; 52: 529–34；Hypertension
2016; 67: 1309–20；J Am Heart Assoc 2019; 8: e013263；Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50】
动脉内膜-中膜增厚增加、动脉硬化、动脉壁炎症和内皮功能障碍【J Hypertens 2008;
26: 2399–405；J Clin Hypertens (Greenwich) 2019; 21:
932–41；Int J
Mol Sci 2019; 20: 5214；J Clin Endocrinol Metab 2020;
105: e1967–80】
- 肾超滤、蛋白尿， 以及肾小球硬化【JAMA 2006; 295: 2638–45；J Hypertens 2020; 38: 3–12】。
从病理生理上，醛固酮过量还可能有如下联系：
与胰岛素敏感性和分泌减少有关【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 3192–202；Hypertension 2020; 75: 1251–59】
与代谢综合征和2型糖尿病的较高发生率有关【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50】。
脂肪细胞衍生因子可刺激醛固酮的产生，这为肥胖、代谢改变和醛固酮增多症之间的恶性循环提供基础【Circulation 2015; 132: 2134–45】。
- 肥胖也可能是原醛症和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的常见病理生理联系:睡眠呼吸暂停的严重程度可能因醛固酮介导的液体潴留而恶化，并通过原醛症治疗而改善【J
Hum Hypertens 2017; 31: 561–67】。
因此，与血压相似的原发性高血压患者相比，原醛症患者的卒中、心肌梗死、心力衰竭、房颤和肾功能恶化的发生率要高得多【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50；J
Hypertens 2020; 38: 3–12；Hypertension 2018; 71: 530–37】。通过肾上腺切除术对单侧原醛症进行特异性治疗，以及通过盐皮质激素受体拮抗剂治疗对双侧原醛症进行特异性治疗，可以成功逆转心血管、脑血管和肾脏并发症的过度风险【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59；Hypertension
2018; 72: 658–66；JAMA Cardiol 2018; 3: 768–74】。当肾素在普通成人人群中受到抑制时，醛固酮浓度升高与全因死亡率增加相关【Hypertension 2020; 76: 113–20】。在心血管系统外，醛固酮过量还与血清钙较低和尿钙排泄较高相关，从而导致甲状旁腺激素的产生增加【Metabolism 2014; 63: 20–31】，导致骨质疏松症患病率和骨折风险增加【J Bone Miner Res 2017; 32: 743–52】。这些观察结果强调了早期和系统检测原醛症患者、以实施有效手术或药物治疗的重要性，从而有机会预防或逆转这一特定的继发性高血压患者群体中的过度血管事件和死亡率【Hypertension 2012; 60: 618–24】。现有指南所推荐的筛查对象包括【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1919–28】：
一些研究人员鉴于这种疾病的高患病率和报告的特定手术或药物治疗的获益，建议对所有高血压患者进行筛查【Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 582–83】。起始降压药物治疗前的筛查，避免了这些药物对肾素和醛固酮浓度的潜在混杂效应，并允许更早开始特定治疗，这已被证明是实现获益的主要决定因素【Ann Surg 2008; 247: 511–18】(CK注：我国近期的共识也基于国内的研究有类似的推荐)。各种药理学和生理学因素均可导致ARR的假阳性和假阴性【Hypertension 2002; 40: 897–902；Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。
在疑似原醛症的患者中，如果高血压未得到控制，可在特定患者中进行筛查，无需停用任何药物。在这种情况下，检测阳性患者将避免洗脱（药物影响）所需的潜在不安全时期。在较轻的高血压病例中，降压药可能会干扰检测，应在筛选前停用(利尿剂的停用时间最好≥4周，其他药物的停用时间最好≥2周)。在ARR上具有较小效应的降压药，可用于在原醛症的诊断研究期间控制高血压，包括【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】：
当患者仍在服用干扰药物时，ARR检测仍可提供信息。例如，在单独使用ACE抑制剂、ARB或包含盐皮质激素受体拮抗剂的利尿剂治疗期间，ARR升高伴肾素抑制，这将高度提示原醛症，而使用β-受体阻滞剂的患者ARR正常将使原醛症不太可能。假阳性可能发生在绝经前妇女月经周期的黄体期，以及高龄、慢性肾病、高盐饮食摄入或Gordon综合征(即家族性高钾血症性高血压)患者。假阴性也可能发生在妊娠期间、饮食限盐、呕吐或腹泻、未纠正的低钾血症以及恶性高血压或合并肾血管性高血压的患者中【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。如果在清晨以非卧位(如坐着)姿势检测，ARR的敏感性更高【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4113–24】。有关高血压不停药/不换药筛查的细节内容可见：
在选择患者进行进一步诊断检查时，对上述这些因素进行控制，或至少将其考虑在内，可增强ARR检测的有效性。在这种情况下，ARR还显示出良好的患者个人重复性/再现性【Hypertension 2010; 55: 83–89】。如果通过免疫测定以ng/dL检测醛固酮，且血浆肾素活性以ng/mL/h检测，则ARR切点值主要在20-30(如果以pmol/L检测醛固酮，则为55-83)范围内。如果免疫分析法测定的醛固酮浓度为pmol/L，直接肾素浓度为mU/L，则ARR主要在55–100之间。如果通过串联质谱检测醛固酮，则这些切点值较低。在肾素水平极低的情况下，即使血浆醛固酮水平也很低，并且显然不符合原醛症时，ARR（因是比值）也可能升高。一些研究者已建议将ARR升高者的最低血浆醛固酮浓度(如416 pmol/L或15
ng/dL)纳入筛选标准以克服这一问题，但其另有报道，该切点可能以下仍可能随后被确诊为原醛症【Physiol
Rev 2016; 96: 1327–84】。醛固酮浓度低于抑制试验切点(如166 pmol/L或6
ng/dL)的正常血钾患者几乎肯定没有原醛症，且浓度低于277 pmol/L或10 ng/dL的患者不太可能出现单侧醛固酮增多症。ARR应仅视为一项筛选、筛查试验，在决定是否继续进行原醛症的确证试验之前，可进行多次检测。由于醛固酮浓度波动，在临界但阴性ARR的情况下，重复ARR检测以确保不遗漏原醛症很重要。在广泛使用ARR进行筛选缩小人群范围后，原醛症的诊断显著增加，双侧原醛症覆盖了大部分新诊断的患者【J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1045–50】。双侧原醛症的检测主要由确诊试验的切点值确定，并没有诊断的组织学确认，不能排除假阳性诊断。而推荐在确诊试验后使用此切点以最大限度地检测单侧形式。与原发性高血压相比，双侧原醛症与较高的心血管风险相关【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50；Lancet
Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59】，低肾素原发性高血压患者对低剂量盐皮质激素拮抗剂有反应。确诊实验的必要性一方面是由ARR筛查试验特征所决定的：
另一方面，确诊试验在排除ARR假性升高但无原醛症的患者是必要的，可以避免这些非原醛者为不必要的明确侧化醛固酮分泌而接受昂贵、相对复杂以及侵入性的操作(包括肾上腺静脉取样[AVS])，这些操作应仅用于明确诊断为原醛症的患者【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/2016美国ES指南；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/2020欧洲高血压指南】。ARR不仅是定性检查，有时也可视为定量检查， ARR越高，患原醛症的可能性越大。因此，目前的指南建议在临床表型特别严重的患者(即低钾血症、血浆肾素低于可测范围和血浆醛固酮浓度高于20 ng/dL (555 pmol/L)的患者)可绕过确证试验。为了进一步减轻确证性检查的负担，已有报告制定评分标准来选择需试验患者【J
Clin Endocrinol Metab 2021; 106: e1708–16】。确证或排除原醛症通常接受四种试验（表2）【J Clin
Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】:
氟氢化可的松抑制试验、
口服盐负荷试验、
静脉盐负荷试验
卡托普利激发试验
确证试验基于这样的假设，即完全抑制肾素的产生(容量扩张试验)或阻断血管紧张素II的产生(卡托普利试验)应减少醛固酮的产生(如果存在生理调节)。氟氢化可的松抑制试验因为需要5天的住院时间而几乎已被放弃【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens
2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】。两种最常用的测试是口服和静脉盐负荷测试【J Clin Endocrinol
Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020】。在口服盐负荷测试中，给予盐补充剂3天以获得高于200mmol/天的尿钠排泄率，同时给予钾补充剂以避免低钾血症。如果第3天尿醛固酮浓度仍高于12μg/天(33 nmol/天)，则认为确诊原醛症。在静脉盐负荷试验中，在4小时内静脉输注2 L的0.9%氯化钠。如果盐水输注后醛固酮仍高于规定的切点值，则认为原醛症已确诊。传统上，检测是以平卧姿势进行的。然而，研究表明，对于检测血管紧张素II反应形式的原醛症，以坐位进行检测具有更高的准确度【J Clin Endocrinol
Metab 2018; 103: 4113–24】，因此倾向于作为优选的方法。如果通过质谱法检测醛固酮，用于原醛症诊断的切点通常为6 ng/dL (171
pmol/L)，而当通过化学发光检测时为8 ng/dl(222 pmol/l)【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3965–73】。如果患者有容量超负荷的风险，则卡托普利检测是优选的确诊试验检测。本试验给予卡托普利25-50mg，1-2h后测定醛固酮及血浆肾素活性(或肾素浓度)。无原醛症的患者，血浆醛固酮浓度降低> 30%，血浆肾素升高，ARR降低。一项研究表明，这项检测中最准确的参数是卡托普利后血浆醛固酮浓度，切点为11 ng/dl(305 pmol/l)【Hypertension 2018; 71:
118–24】。表2:原醛症患者筛查、确证和分型指南建议的比较
更细节的内容可见链接：
近年在了解原醛症的分子和组织病理学基础方面取得了重大进展，对于家族性醛固酮增多症的遗传基础、单个腺瘤形成和肾上腺增生组织学有着更深入的理解。传统原醛症模型将原醛症描述为单侧腺瘤与双侧肾上腺增生的二元分类疾病。但新出现的概念对该模型提出挑战，意味着肾上腺皮质存在年龄依赖性重塑，这种重塑伴有逐渐积聚的结节性病变和有助于自主产生醛固酮的体细胞突变。对原醛症患者肾上腺切除后标本的形态学以及CYP11B2(醛固酮合酶)免疫组织化学的评估有助于确定醛固酮过度产生的原因，并揭示复杂的相关组织病理学（Mol Cell Endocrinol 2014;383: 111–17； J Clin Endocrinol Metab 2017;102: 1182–92；Hypertension 2018; 72: 650–57；Hypertension 2020; 75: 1034–44）。通过这种方法鉴定除产生醛固酮的微结节/aldosterone-producing micronodules (以前称为产生醛固酮的细胞簇/APCC/aldosterone-producing cell
clusters；图2)随着年龄的增长而积累，可能代表了与年龄相关的异常醛固酮生理学的来源（Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: E4591–99；Circulation 2017; 136: 347–55）。产生醛固酮的微结节在某些双侧形式的原醛症中驱动了过量的醛固酮产生，并且在一部分病例中可能转变为产生醛固酮的腺瘤（J Clin Endocrinol Metab 2017;102: 1182–92；Hypertension 2018; 72: 874–80；J
Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 6–9；Hypertension 2020; 75: 634–44）。国际单侧原醛症组织病理学共识(HISTALDO/The International Histopathology Consensus for Unilateral
Primary Aldosteronism)为手术切除的原醛症患者肾上腺中观察到的主要组织病理学特征建立了标准化命名/标准，并将典型表现为单发性醛固酮生成腺瘤或显性醛固酮生成结节进行了分类（J Clin Endocrinol Metab 2021;106: 42–54/单侧PA病理共识，中文译文见：指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**）。相比之下，非经典形式包括其中醛固酮过度产生源自多个产生醛固酮的结节或微结节(此前称为结节性或微结节过度增生)或更罕见的产生醛固酮的弥漫性增生(图2)（Hypertension 2021; 78: 738–46）。因此，新分类将形态和功能考虑在内，并强调使用特异性单克隆抗CYP11B2抗体的CYP11B2免疫组织化学对于原醛症的常规诊断研究的价值（Mol Cell Endocrinol 2014;383: 111–17）。HISTALDO共识建议，为了支持既往研究（Scand J Surg 2020; 109: 133–42），原醛症的最终组织病理学诊断需要对形态学和CYP11B2免疫组化进行评估，以确定自主醛固酮生成的功能相关性。对接受手术治疗的原醛症患者的前瞻性队列评估显示，在12例非经典组织病理学患者中，4例(33±3%)发生持续性醛固酮增多症，而在42例经典组织病理学患者中，1例(2±4%)发生持续性醛固酮增多症（Hypertension 2021; 78: 738–46）。在术前双侧原醛症的患者中，这些患者在基线时还表现出轻度的高醛固酮增多症，血浆醛固酮浓度较低，ARRs较低（Hypertension 2021; 78: 738–46）。因此，
鉴别手术可治愈单侧原醛症和双侧原醛症的分型准确性，以及AVS结果的解释，可能会影响经典型和非经典型形式的相对比例。比例尺在主图像中表示2 mm，在小插图图像中表示200微米。CYP11B2(醛固酮合酶)免疫组化，显示切除肾上腺伴界限清楚的孤立性醛固酮生成腺瘤(≥10 mm直径)，免疫染色呈均匀(A)或不均匀(B)。直径5 mm的醛固酮生成结节，通过苏木精-伊红染色(C和D)从形态学上可与周围皮质区分开。多种产生醛固酮的微结节，苏木精-伊红染色(E和F)无法在形态学上与邻近细胞区分。产生醛固酮的弥漫性增生(G)。
家族性醛固酮增多症是原醛症的罕见病因。所有已知的亚型均为常染色体显性。患者通常表现为早发性高血压，但外显率不全较为常见。家族性1型醛固酮增多症(糖皮质激素可治性醛固酮增多症)于1966年首次描述（Can Med Assoc J 1966; 95: 1109–19）。家族史通常为阳性，早期脑出血是相关的发现（Hypertension1998; 31: 445–50）。基于给予地塞米松后醛固酮减少的历史诊断在很大程度上已被基因检测所取代。家族性1型醛固酮增多症是由编码11-羟化酶(参与皮质醇合成)的CYP11B1基因和编码醛固酮合酶的CYP11B2基因之间的不等交叉引起的(图3)（Nature 1992; 355: 262–65）。因此，在束状带中的促肾上腺皮质激素的控制下，会产生醛固酮过量以及杂合类固醇18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇的增加。主要通过地塞米松、盐皮质激素受体拮抗剂和阿米洛利进行治疗。建议对家庭成员进行筛查。家族性2型醛固酮增多症是指编码氯离子通道ClC-2的CLCN2基因种系突变的患者（Nature 1992; 355: 262–65；Nat Genet 2018; 50: 349–54）。此类患者中，来自球状带细胞的氯离子流增加导致去极化、通过电压门控钙通道钙内流和醛固酮产生增加。出现中至重度高血压可伴低钾血症的患者。家族性3型醛固酮增多症包括KCNJ5基因种系突变的患者，KCNJ5基因编码内向整流钾通道。突变导致通道的钠通透性异常和解极化，再次激活钙信号通路。不同的疾病严重程度与明显的种系KCNJ5突变有关，其中一些表现出巨大的双侧增生，需要双侧肾上腺切除术，而另一些则对盐皮质激素受体拮抗剂治疗有反应（J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 3117–23；Science 2011; 331: 768–72；Proc Natl Acad
Sci USA 2012; 109: 2533–38）。家族性4型醛固酮增多症是由于编码T型钙通道的CACNA1H基因的种系突变所致（eLife 2015; 4: e06315）；突变直接增加钙信号。最后，原醛症、癫痫和神经异常的复杂综合征(PASNA综合征)与编码L型钙通道的CACNA1D基因的新生种系功能增益突变有关（Nat
Genet 2013; 45: 1050–54）。相关症状可包括癫痫、自闭症、低血糖和心脏缺陷。图3:原醛症中体细胞和种系突变的病理生理学
在家族性1型醛固酮增多症中，CYP11B1/ CYP11B2杂合基因的转录由ACTH激活。Na+或H+离子的突变ATP酶ATP1A1和ATP2B3的通道样通透性导致腺瘤中去极化、电压门控钙通道激活、钙内流和醛固酮生成。同样，突变KCNJ5通道的异常Na+通透性会导致家族性醛固酮增多症3型和腺瘤中的去极化，家族性醛固酮增多症2型和罕见腺瘤病例中通过突变CLCN2的氯化物外排增强也是如此。钙通道基因CACNA1D (PASNA综合征、腺瘤或产生醛固酮的微结节)和CACNA1H(家族性4型醛固酮增多症或罕见腺瘤病例)的功能增益突变直接增加Ca2+内流。ACTH =促肾上腺皮质激素
已在产生醛固酮的腺瘤和产生醛固酮的小结节中鉴定出与家族性醛固酮增多症疾病基因部分重叠的基因体细胞突变。如果使用CYP11B2免疫组织化学和靶向下一代测序进行突变检测，则约90%产生醛固酮的腺瘤携带已知疾病基因的体细胞突变。最常见的突变基因是KCNJ5，其次是CACNA1D。产生醛固酮的腺瘤伴KCNJ5突变与血浆中的特定类固醇谱有关，这可能在将来有助于这些肿瘤的诊断（JAMA Netw Open 2020; 3: e2016209）。种系中未发现的体细胞突变包括ATP1A1基因(编码Na+/K+ATP酶亚单位)、ATP2B3基因(编码钙ATP酶)和CTNNB1基因(编码β-catenin)中的体细胞突变。ATP酶的突变赋予Na+或H+离子通道样通透性，导致去极化和类似KCNJ5突变的病理生理学（图3）。CTNNB1突变的病理生理学可能与细胞分化阻滞和随后的增生有关（Cell Rep 2020; 31: 107524）。在产生醛固酮的腺瘤中还鉴定出CACNA1H和CLCN2基因的罕见突变（Eur J Endocrinol 2019; 181: K37–41；Hypertension2020; 75: 645–49）。不同基因突变的相对比例在人种和性别之间有所不同。例如，KCNJ5突变(约占肿瘤的40%)在女性中比在男性中更为常见（Hypertension 2014; 64: 354–61），并且可能在东亚血统的患者中也是如此（Hypertension2015; 65: 622–28），而CACNA1D突变在非洲血统的患者中似乎更为常见（Hypertension2019; 73: 885–92）。一个有争议的问题是，已知的体细胞突变是否仅解释了醛固酮的产生，还是也解释了肾上腺皮质细胞增殖的增加。家族性醛固酮增多症3型中的肾上腺增生提示KCNJ5突变引起增殖增加（Science 2011; 331: 768–72）。在常规临床实践中不进行产生醛固酮的腺瘤突变的筛选，因为当前这些结果还不会影响有效治疗的决策。原醛症疾病基因的体细胞突变也已在产生醛固酮的微结节中被发现。在健康人肾上腺中发现了此类小结节（Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: E4591–99），在接受单侧肾上腺切除术的双侧肾上腺增生患者的罕见手术标本中发现了此类小结节，且大小和密度增加（Hypertension 2018; 72: 874–80）。CACNA1D突变在产生醛固酮的小结节中尤为常见。由于DNA量很少，只对已知的原醛症疾病基因进行了有针对性的研究，约40%产生醛固酮的小结节仍未得到遗传学解释（Hypertension 2018; 72: 874–80）。分型的目的是确定单侧肾上腺切除术的合适候选人，即术后可生化缓解且复发风险低的患者。原醛症的两种亚型--即单侧和双侧--代表着组织形态学和生物化学表型谱的极端情况，并非完全不同。换句话说，不对称双侧原醛伴部分侧化分泌是常见的，而真正的单侧原醛不伴对侧醛固酮分泌的情况是少见的。一些人口学、临床、生化和影像学特征与原醛症亚型相关。肾上腺CT是评估原醛症亚型的第一步，应在每一位患者中进行【J Hypertens 2020; 38: 1919–28】。原醛症患者的肾上腺影像学特征可包括【J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1182–92】：
结构未明显改变的肾上腺、
单侧腺瘤、
双侧腺瘤、
小结节增生、
双侧大结节增生
CT影像学表型还对进一步治疗有提示作用，如以下几种情况：- 部分较年轻的单侧腺瘤患者，可绕过AVS，下一步可行单侧肾上腺切除术。
- 部分双侧大结节性增生患者，可能绕过AVS，因为双侧原醛症的可能性较高。
- 对于同时伴有肾上腺（临床）库欣综合征且单侧肿块的患者，可能绕过AVS，起始治疗以切除产生皮质醇的腺瘤为目标。
CT通常不能提供关于检测到的结节的分泌活性的信息。同样，密度检测(CT值/Hounsfield单位)和造影剂廓清的参数也不能区分分泌性结节和非分泌性结节【AJR Am J Roentgenol 2010; 194: 1450–60； J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E1035–39；Lancet
Diabetes Endocrinol 2015; 3: 296–303；J Clin Endocrinol
Metab 2016; 101: 1889–916.】。由于肾上腺腺瘤随着年龄的增长而变得越来越普遍，在年龄较大的患者中CT成像对原醛症分型的准确性较低【Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 894–902；J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2712–19；Ann
Intern Med 2009; 151: 329–37】。总体而言，在约40%的原醛症患者中，肾上腺CT成像与AVS结果不一致【J Clin
Endocrinol Metab 2014; 99: 2712–19；J Hypertens 2021;
39: 310–17】。相反，由于肾上腺腺瘤在年轻人中并不常见，此类患者如伴原发性醛固酮增多症且为单侧小腺瘤（通常<2 cm）通常提示单侧疾病【Lancet Diabetes Endocrinol
2020; 8: 894–902】。CT成像在确定原发性醛固酮增多症亚型方面的准确性在35岁以下的患者中最高，但并不完美【J Clin Endocrinol Metab
2014; 99: 2712–19；Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 88:
645–51】。AVS术前CT扫描还有助于定位肾上腺静脉。MRI不如CT，因为其空间分辨率较低，因此是成像技术的第二选择【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。AVS是一种具有技术挑战性、昂贵且标准化较差的手术，中心间成功率差异大，这取决于介入放射科医师的专业知识。在经验丰富的中心，AVS技术成功率可达90%或更高【Clin
Endocrinol (Oxf) 2009; 70: 14–17；Hypertension 2014;
63: 151–60】。许多支持使用AVS的研究都基于低质量证据，包括回顾性设计、无对照和无临床终点(如生化缓解)。尽管存在这些限制，但AVS在全球范围内都在一致使用【J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1606–14】。
根据一项国际研究，46%的主要中心在AVS期间使用促肾上腺皮质激素(1-24)输注【J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1606–14】。支持使用促肾上腺皮质激素(1-24)的论据包括减少应激诱导的醛固酮分泌变化，提高AVS的技术成功率，以及最大限度地从产生醛固酮的腺瘤中分泌醛固酮。反对使用该方法的论据包括减少侧化AVS结果的比例，因此减少了可手术治疗的患者的比例【J Clin Endocrinol
Metab 2020; 105: dgz017.】。一些研究比较了基础和促肾上腺皮质激素后(1-24)AVS结果，在高达25%的患者中报告了不一致的结果。在AVS期间，特别是在不使用促肾上腺皮质激素(1-24)的情况下，除皮质醇和醛固酮之外的详细类固醇分析被认为具有潜在价值【Clin
Chem 2016; 62: 514–24；Hypertension 2020; 75: 183–92】。AVS采用经皮股静脉入路，相关可能涉及的内容包括：
肾上腺静脉可以双侧顺序插管或双侧同时插管【AJR Am J
Roentgenol 2010; 194: 1450–60】。
从左肾上腺静脉(直接汇入左肾静脉)和右肾上腺静脉(通常直接汇入下腔静脉且定位困难)缓慢抽吸采集血液【Lancet Diabetes Endocrinol 2015;
3: 296–303】。
每侧肾上腺静脉中的皮质醇与外周静脉中的皮质醇之比需要足够高，以验证AVS在技术上是否成功(表3和表4)。
快速皮质醇检测可用于提高技术成功率，因为如果结果不支持成功插管，则允许对肾上腺静脉进行重采样【Ann Surg 2009; 249: 318–21；Eur J Endocrinol
2011; 165: 301–06】。
AVS指数是根据肾上腺静脉和下腔静脉中的皮质醇和醛固酮检测值计算得出的(表3和表4)。
- AVS的并发症包括最常见的腹股沟血肿，以及罕见的肾上腺出血或肾上腺静脉夹层，在有经验的AVS中心，总体并发症发生率约为2%【Clin
Endocrinol (Oxf) 2009; 70: 14–17；Hypertension 2016;
67: 146–52；Radiographics 2005; 25 (suppl 1): S143–58】。
表3:原醛症患者AVS指南建议的比较
表4:原醛症患者接受和不接受促肾上腺皮质激素(1-24)刺激时肾上腺静脉采样的正确解释步骤
如果诊断正确且病例筛查呈阳性，则可建议无论合用何种药物均可进行AVS。例如，在接受较低剂量的盐皮质激素受体阻滞剂(如螺内酯或依普利酮)治疗的患者中，如果肾素血浆活性仍受到抑制，则可进行AVS【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 487–92】。合并皮质醇分泌过多在原醛症患者中很常见，且在大多数情况下为轻度【JCI Insight 2017; 2: 93136】。当合并原醛症的患者被诊断出（明显）库欣综合征(非ACTH依赖)时，一般而言，手术的目标是皮质醇过量。在这种情况下，可能不需要AVS，要么是因为治疗的目标是切除肾上腺以治疗皮质醇过多(即存在单侧肾上腺肿块时)，要么是因为可能存在双侧病变(即成像显示大结节增生时)。在轻度自主皮质醇分泌中，如果在促肾上腺皮质激素(1-24)刺激期间进行，AVS的解释似乎影响不大【J Clin Endocrinol Metab
2020; 105: dgaa519】。图4和表4中给出使用AVS进行亚分型的诊断过程和解释AVS结果的标准。图4:原醛症分型流程图
*根据表4的选择性指数。
†根据表4的侧化指数。
‡根据表4的对侧抑制指数。
已有报道使用合了临床、生化和肾上腺影像参数的预测评分，用于原醛症的亚型预测。- 一个使用1936例原醛症患者的大队列(随机分配到开发和验证数据集)的简单应用评分在预测双侧原醛症方面表现良好(评分≥8分的阳性预测值为93±5%)【Clin
Endocrinol (Oxf) 2018; 88: 645–51】。
- 使用150例患者的较小队列开发了一个可通过在线工具访问的附加预测模型(敏感性91±7%；特异性79±3%)，并在一个独立的外部队列中进行验证【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgaa379】。
尽管预测评分对于在分类为双侧疾病的患者中绕过AVS并指导手术决策具有潜在意义，但考虑到一些局限性，如醛固酮和肾素测定的中心间可变性、成像技术及其解释和报告的异质性、评分并非从大的多中心队列中得出等，可能无法推广到其他人群。几项研究显示，在AVS样本中分析18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇以试图区分单侧和双侧原醛症时，诊断准确率各不相同【Hypertension 2015; 65: 1096–102；Clin Chem
2016; 62: 514–24】。使用基于液相色谱质谱分析的方法分析外周血样本中的12种类固醇，正确识别了216例原醛症患者中172例(80%)的亚型【Clin Chem 2016; 62: 514–24.】。在另一项研究中，七种类固醇指纹谱根据基因型正确分类了79例单侧原醛症患者中的73例(92%)【Hypertension 2016; 67: 139–45】然而，当在更大的患者队列中进行试验时，类固醇谱不太准确。在一项针对原醛症患者和高血压患者的大型多中心研究中，类固醇分析结合机器学习算法诊断出原醛症，敏感性为69%，特异性为94%，并识别出与KCNJ5基因变体相关的原醛症，敏感性为85%，特异性为97%【JAMA
Netw Open 2020; 3: e2016209】。类固醇谱目前仅在少数中心可用，在用于常规临床管理之前需要对这些发现进行验证。在一些小型研究中，11C-美托咪酯PET已用于原醛症的诊断【J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 100–09；Clin
Endocrinol (Oxf) 2019; 90: 670–79】。然而，该方法存在一些挑战，例如由于11C-美托咪酯对CYP11B2(醛固酮合酶)的选择性低于CYP11B1
(11β羟化酶)，因此需要使用地塞米松进行预处理，以及由于C11的生存期短，能够进行检测的中心数量很少。一项研究显示，C-美托咪酯PET成像与AVS结果的一致性仅为51%，但其中并非所有患者都使用地塞米松进行预处理【Eur J Endocrinol
2020; 183: 539–50】。另外，在产生醛固酮的腺瘤中报告CXC趋化因子受体4型(CXCR4)的高表达，并与CYP11B2相关。CXCR4配体⁶⁸Gapentixafor PET在一项针对9名患者的初步小型研究中成功检测出原发性醛固酮增多症【Hypertension 2018; 71: 317–25】。在一项对36名患者进行的基于临床随访和免疫组织化学的参考标准研究中，⁶⁸Gapentixafor PET诊断原醛症的效率达到88%的敏感性和100%的特异性【Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020;
47: 2656–65】。需要进行更大的研究，以确定最佳参考标准原则上，所有AVS单侧醛固酮分泌过多的患者均应接受肾上腺切除术【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。手术的目的是完全消除醛固酮过量的来源，使血压正常化，主要目标是减少醛固酮增多症相关的合并症，提高生活质量，降低死亡率。在国际多中心原醛症手术结局(PASO)研究中【Lancet Diabetes Endocrinol 2017;
5: 689–99/中文译文可见公众号内链接：经典文献 l 2017单侧原发性醛固酮增多症肾上腺切除术后的结局（PASO）：一项关于国际队列中结果指标和缓解分析的国际共识**】，原醛症手术治疗导致699例患者中的656例(94%)生化缓解(完全生化缓解)，术前低钾血症得到纠正，ARR恢复正常。这表明，肾上腺切除术在消除单侧形式的醛固酮分泌不当方面发挥良好的作用。PASO研究报告称，在705例确诊为单侧原醛症的患者中，有259/705 (37%)实现了血压正常化(临床完全缓解)， 334/705例(47%)实现了血压显著降低和/或降压药物使用减少。该队列分组的患者数据用于建立预测模型(可用作在线预测工具)，以对术后临床缓解患者进行分类(特异性84.4%， 71±3%敏感性)【Ann Surg 2020; 272: 1125–32】。该预测工具可用于临床环境中，但不用于手术决策，而是用于管理肾上腺切除术后的患者预期，并识别可能需要对残余高血压进行密切随访的患者。在某些情况下，产生醛固酮的腺瘤也可产生可检检测的皮质醇【JCI Insight 2017; 2: 93136】。产生醛固酮的腺瘤也产生皮质醇的共分泌可影响：
原醛症的亚型诊断【Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 296–303；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】
术后处理【J Clin
Endocrinol Metab 2019; 104: 5658–64】，
与代谢变化相关【J Clin
Endocrinol Metab 2019; 104: 3192–202】
- 与器官损伤的发生率增加相关【J
Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4543–52】。
因此，原醛患者也应始终通过午夜1 mg地塞米松抑制试验检查皮质醇共分泌情况，尤其是在CT下直径大于10 mm的肾上腺结节患者中【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。肾上腺切除术后，应密切随访这些患者，以识别和治疗潜在的肾上腺功能不全【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 5658–64】。
国际PASO共识确立了评估肾上腺切除术临床和生化反应的标准以及随访评估的时间表【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99/中文译文可见公众号内链接：经典文献 l 2017单侧原发性醛固酮增多症肾上腺切除术后的结局（PASO）：一项关于国际队列中结果指标和缓解分析的国际共识**】。共识推荐术后结局应首先在3个月内进行评估，必要时可调整药物治疗，最终评估应在6-12个月进行，此时用于评估手术结果的参数已稳定【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99】。PASO标准允许对不同国际病例系列的报告进行比较，在一些中心，该标准构成已接受手术治疗的患者的常规临床诊治的一部分。临床和生化结果分为完全缓解、部分缓解或未缓解。高血压的持续存在(部分或无临床缓解)可由与醛固酮增多症无关的因素决定，如高血压持续时间长(与器官损伤相关，进而维持高血压)或伴随的原发性高血压。醛固酮增多症持续存在(部分或无生化缓解)表明术前双侧醛固酮增多症，因此生化结果提供了患者诊断质量的衡量标准，完全生化缓解定义了正确诊断和适当治疗【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99.】。应强调的是，成功的生化结局伴醛固酮过量消退本身对于预防醛固酮介导的心血管毒性具有临床意义。对于诊断为单侧原醛症的患者，可选择完全单侧肾上腺切除术【J Hypertens 2020; 38: 1929–36；J Clin
Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916】。由专业肾上腺外科医生进行腹腔镜肾上腺切除术被认为是一种选择，因为与开腹手术相比，腹腔镜肾上腺切除术住院时间更短，临床并发症发生率更低【Can J Urol 2003; 10: 1995–99；J Hypertens
2020; 38: 1929–36】。应在术前纠正低钾血症并使血压正常化(最好使用盐皮质激素受体拮抗剂)，以尽量减少围手术期并发症【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。术后为避免高钾血症，应停止使用盐皮质激素受体拮抗剂和补钾。除超选择性AVS确定的特殊病例外，应避免肾上腺部分切除术（保留肾上腺的结节切除术）【Hypertension
2020; 76: 976–84；Hypertension 2021; 77: 1638–46】。因为AVS只能确定醛固酮高分泌的一侧，而最大的结节并非总是导致醛固酮增多的罪魁祸首。对于特定双侧原醛症患者，如具有临界侧化指数值以及对盐皮质激素受体拮抗剂有不可耐受副作用或需要高剂量该药物的患者，可选择单侧肾上腺切除术。这些患者可能获益，因为减病变负荷手术可将自主醛固酮浓度降低至适合钠状态的合理范围【J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2437–45】。有关原醛药物治疗的细节内容可见：
双侧原醛症患者应使用本节所述及表5所示的药物之一进行盐皮质激素受体阻断。单侧原醛症患者可能更喜欢药物治疗而不是手术，因此可以得到有效治疗。回顾性队列研究表明，与盐皮质激素受体阻滞相比，手术可能更有效地控制血压并减少高血压药物的使用量【J Hypertens 2019; 37: 1513–20】，有效地逆转左心室肥大【Hypertension 2013; 62: 62–69】，降低心房纤维性颤动【Hypertension
2018; 71: 585–91】或慢性肾衰竭的风险【Hypertension 2018; 72:
658–66】，并使生活质量正常化【J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:
2904–11】。此外，肾上腺切除术后的长期死亡率似乎低于盐皮质激素受体阻滞后的死亡率【Sci Rep
2016; 6: 32103；J Endocr Soc 2019; 3: 1110–26】。手术治疗与内科治疗相比的优势在于手术清除醛固酮生产过剩的即时效果，而内科治疗对盐皮质激素受体的拮抗作用是渐进的，可能是不完全的。Hundemer等的研究清楚地表明这一差异，原发性醛固酮增多症患者接受盐皮质激素拮抗剂治疗后的心血管事件发生率高于接受手术患者，尤其是盐皮质激素拮抗剂用量不足或依从性不足的情况，此时不足以完全阻断醛固酮对其受体的作用【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59】。螺内酯是盐皮质激素受体的竞争性拮抗剂，属于保钾利尿剂类。口服螺内酯在吸收后会转化为长效代谢产物，包括坎利酸盐（canrenoate），这些代谢产物具有主要的药理作用【Rev Drug Metab Drug Interact 1987; 5: 273–302】。螺内酯具有剂量依赖性副作用，包括男性乳房发育症和阳痿，以及女性月经紊乱(表4)【Am J Cardiol
1987; 60: 820–25】。在RALES研究中，在螺内酯25mg/d剂量下，603例男性中有61例(10%)出现男性乳房发育症【N Engl J Med 1999; 341:
709–17】， 而在≥150mg/d的高剂量时，其发生率增加到14/46例 (52%)以上【Am J
Cardiol 1987; 60: 820–25】。长期管理在25mg-50mg/d的剂量范围内有效【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。在一项研究中，使用这些剂量时，收缩压降低15 mm Hg，舒张压降低8 mm Hg，半数患者能够接受螺内酯单药治疗，且血压低于140/90mm Hg【Br J Clin Pharmacol 1999; 48:
756–60】。如果此剂量还不够，使用额外的高血压药物进行联合治疗是有效的。严重且危及生命的高钾血症是心力衰竭常见的副作用【N Engl J Med 2004; 351: 543–51】，但在原发性醛固酮增多症中很少见到，因为潜在的盐皮质激素过量会增加肾小管钾流失。螺内酯对血压的作用起效缓慢，需要数周到数月，收缩压下降可达到20-25毫米汞柱【Adv Chronic Kidney Dis 2015; 22:
196–203】。对于因其螺内酯副作用而无法耐受螺内酯的患者，可选择依普利酮(表5)。依普利酮是一种选择性类固醇盐皮质激素受体拮抗剂，半衰期短，为3-6h，其在国外主要适应症是心肌梗死后的左心室功能障碍【N Engl J Med
2003; 348: 1309–21】。依普利酮在几乎所有国家均尚未被正式批准用于高血压治疗或原醛症的治疗。在临床实践中，可能需要最高100–300mg依普利酮的较高剂量（每日分两次），以将血压降低至与螺内酯相似的程度【J
Hypertens 2011; 29: 980–90】。盐皮质激素拮抗剂治疗可由阿米洛利等药物替代或补充，阿米洛利可直接阻断上皮钠通道(表5)，但阿米洛利的血压控制效果较差，因此优选用于较温和形式的原醛症。阿米洛利与螺内酯在纠正低钾血症方面的相对效力为2 8:1【Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 533–43】。噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂可与盐皮质激素受体拮抗剂治疗或阿米洛利协同联合用药。理论上，ACE抑制剂和ARB的疗效较差，因为循环肾素和血管紧张素的浓度在原醛症中受到抑制。然而，在临床实践中，ACE抑制剂和ARB通常可发挥协同作用，可能是因为盐皮质激素受体的有效阻断将拮抗对于肾素浓度的抑制，并使RAAS可再次暴露于药理学抑制【Physiol Rev 2016; 96:
1327–84】。在原醛症患者血浆中检测激动性血管紧张素受体抗体为使用血管紧张素受体阻滞剂提供了病理生理学基础【Hypertension 2019; 74: 784–92】。大多数双侧原醛症患者需要一至三种额外药物来充分控制血压。表5:原醛症的特定药物治疗
原醛症患者平均每天会摄入超过10
g钠的高盐饮食【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgz051】。醛固酮增多症诱导的盐味觉受损可能导致这种高盐食欲【Hypertension 2016; 68: 204–12】。单侧肾上腺切除术可恢复盐味觉阈值，并与饮食钠摄入量的自发性减少有关【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgz051】。由于接受药物治疗的原醛症患者在盐皮质激素受体阻断期间倾向于维持高盐饮食，
应实施饮食钠限制，因为醛固酮增多症的有害后果取决于盐负荷【Adv Chronic Kidney Dis 2015; 22:
196–203】。饮食盐消耗量减少≥10%与随访时左心室质量指数降低独立相关，此发现支持膳食盐摄入在醛固酮相关心脏损害中具有关键作用的概念【Hypertension 2016; 68: 204–12】。原醛症的药物治疗旨在根据当前指南使收缩压和舒张压正常化【J Hypertens 2018; 36: 1953–2041】，并使血清钾浓度正常化。应进行长期随访，以评估和治疗心血管和代谢合并症。原醛症应被视为高血压不良长期结局的一个相关且独立的危险因素。有效阻断盐皮质激素受体似乎是双侧原醛症最佳治疗的基石。在一项对接受盐皮质激素拮抗剂治疗的患者进行的大型队列研究中，与原发性高血压患者相比，血浆肾素活性持续受到抑制(< 1 ng/mL/h)的患者有不良的心血管、肾脏和代谢结局，且死亡率增加。相比之下，肾素浓度未抑制的患者和单侧肾上腺切除术后的患者没有可辨别的过度风险【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59；Hypertension
2018; 72: 658–66；JAMA Cardiol 2018; 3: 768–74】。与原发性高血压患者相比，原醛症患者起始盐皮质激素受体阻断会导致治疗后的前几周和几个月肾小球滤过率下降，恢复正常蛋白尿。此后，GFR在该较低水平处于稳定的平稳期【JAMA 2006; 295: 2638–45】。单侧肾上腺切除术后，观察到肾小球滤过率和蛋白尿类似下降【JAMA 2006; 295: 2638–45；J Hypertens 2020;
38: 3–12】。醛固酮过量的拮抗使肾血浆流量增加和肾小球超滤正常化，并揭示出原醛症诱导的已经存在的肾结构损伤【J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 869–75】。原发性醛固酮增多症的现状是，它是高血压的常见病因和加剧因素，而其高发病率和疾病负担在大多数医疗系统中被广泛忽视。在一个高血压患病率为20%的社会中，预计每83个人将有1例原发性醛固酮增多症，每250人中就有一人患有可通过手术治愈的单侧原发性醛固酮增多症【J Am Coll
Cardiol 2017; 69: 1811–20】。受影响的患者通常会发展为顽固性高血压，伴随着生活质量降低和不良的心脑血管结局。原发性醛固酮增多症患者中有非常低的比例（约1%）接受过评估和治疗。这种筛查悖论只能部分归因于高血压的单症状表型或当前具有挑战性的筛查-诊断模式。由于对于该疾病的知识困乏，一直以来，原发性醛固酮增多症被误解为一种罕见、独特且必须由专家进行诊治的疾病。临床上逐渐认识到原醛对高血压预后的长期影响，并可通过引入扩大筛查节省成本并提高质量调整后的生命，尤其是对于单侧原发性醛固酮增多症【Br J Surg 2002; 89: 1587–93】。与原发性醛固酮增多症作为一种独特疾病的概念不同，它应被视为心血管危险因素，与其他加重和恶化高血压不良结局的经典危险因素（如糖尿病、高胆固醇血症和吸烟）一样【Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015; 8: 621–30】。因此，未来的策略应该是对高血压患者进行全面筛查，以经济有效的方式减轻疾病负担，而不是对特定高危人群进行筛查【Clin Endocrinol (Oxf) 2021; 95: 414–22】。该策略应适合于识别具有高度敏感性的单侧型患者，早期轻度双侧型患者也可从筛查中获益，以采用相对靶向的盐皮质激素受体拮抗剂治疗而避免繁复的亚型分型。陈康 2022-10
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？
慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。何为CK医学/CK医学科普？“CK”即Chen Kang的首字母组合；两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
