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性别决定是双势（双潜能）性腺发育为睾丸或卵巢的过程。
性别分化是指内、外生殖器的发育，是在发育中的性腺产生肽类激素和性激素的指引下进行的。
外生殖器的男性化(导致阴茎和阴囊的形成)、
苗勒管结构的退化(导致缺乏子宫、输卵管和阴道上部三分之二)
沃尔夫管结构的稳定(导致精囊、输精管和附睾的发育)，
胎儿期卵巢激素分泌对性别分化几乎没有影响。青春期时，雌激素合成刺激乳腺和子宫发育，最终生殖内分泌轴协调活动导致月经周期规则。因此，卵巢发育缺陷通常表现为青春期缺失。卵巢的发育和分化在过去被认为是一个“默认”或被动的过程，但实际上卵巢的发育涉及许多主动的过程。基因表达研究表明，特定的基因组分（complement of genes）与卵巢发育和完整性有关，其中一些(如RSPO1，NR2F2)可能主动拮抗睾丸分化【Nat Rev Endocrinol. 2014;10:673–683；Wellcome Open Res. 2017;2:25；】。甚至出生时卵巢生殖细胞群体固定且静止以及卵巢类固醇生成缺失的概念也受到挑战【Cell Metab. 2013;17:838–850】。
染色体性别(即X染色体和Y染色体组)、
性腺性别(即存在睾丸、卵巢或两者)、
尽管从染色体性别、性腺性别和表型(解剖学)性别角度考虑性发育可能是理解生殖发育过程的一种有用方法，但这些过程都不能绝对定义一个人的性别，性别和性心理发育受多种生物因素以及环境和社会影响的影响。
图2 将典型性别发育分为三个主要组成部分为诊断和分类提供有用框架
1. 染色体性别
染色体性别描述个体中存在的性染色体组(如46,XY或46,XX)。在人类中，46条染色体的常见互补序列（complement）由22对常染色体(根据大小递减从1到22进行数字识别)和一对性染色体(XX或XY)组成(图3)。其他物种有不同数量的染色体，可能有不同类型的性染色体或性别二态性常染色体（sexually dimorphic autosomes）【PLoS Genet. 2013;9:e1003635】。在人类中，染色体性别通常是在受精时决定的，此时两个单倍体配子(一个卵子和一个精子，各有23条染色体)融合产生二倍体合子(有46条染色体)。配子来源于生殖细胞，生殖细胞最初复制其染色体组/组，然后经历一系列两次减数分裂(减数分裂I和减数分裂II)，产生单倍体卵子或精子。正常卵子有一条X染色体。正常精子含有一条Y染色体或一条X染色体，受精后分别产生一个46，XY或46，XX合子。
图3 细胞遗传学和荧光原位杂交(FISH)研究
(A)典型的男性(46，XY) G带核型。
(B)使用针对SRY(SRY，红色谱)和针对X着丝粒(绿色谱)的荧光探针对男性(46，XY)进行FISH分析。
(C)典型女性(46，XX)G-带核型。
不分离是指一对姊妹染色单体在后期未能分离。配子发生过程中减数分裂不分离可导致卵子或精子获得或失去性染色体物质。通过这些配子受精可以产生一个性别染色体数目不平衡的合子，称为性染色体非整倍体。例如，一个单X染色体(即45，X)的合子可致特纳综合征，而一个额外X的存在会导致Klinefelter综合征(47，XXY)或三联X综合征(47，XXX，X三体)。没有X染色体物质的合子(如45，Y)是不可存活的。
有丝分裂不分离可发生在受精卵中(即受精后)，导致体细胞亚群中的性染色体数量失衡，这被称为性染色体镶嵌/mosaicism (例如，45，X/46，XY)。在这种情况下，两个(或多个)细胞系源自单个合子。这种情况不同于嵌合体（Chimerism），嵌合体是一个个体中存在两个或多个具有不同遗传起源的细胞系。嵌合现象可通过几种机制发生，包括双核卵子的双受精(去核)、植入前两个完整合子或桑椹胚的融合，或卵子与其极体的精子分离受精。如果不同细胞系具有不同的性染色体，则会出现46，XX/46，XY核型。这种形式的真正的性染色体嵌合体在人类中非常罕见。稍后将讨论其中一些事件在人类中的后果(参见“性发育的性染色体疾病”)。
Y染色体
虽然Y染色体最初被认为是惰性的，但在Klinefelter综合征男性中检测到46，XY核型和47，XXY核型，为Y染色体决定男性性别提供了证据。
人类Y染色体约60兆碱基(Mb)长，仅占人类基因组的2%(图4)【Nature. 2001;409:943–945】。Y染色体由一个高度可变且在很大程度上无遗传活性的异染色质区、一个保守的男性特异性区和自染色体衍生区组成，这些区域估计是在约8000万年-1.3亿年前添加的。男性特有区域经历了快速进化，甚至在人类和黑猩猩之间也有显著差异【Nature. 2010;463:536–539】。据认为，Y染色体基因编码大约57种蛋白质。虽然这些基因中的一些在生长、认知和牙齿发育中推测具有作用，但男性特异性区域中的一些基因则参与生殖发育、功能和病理。例如，Yq11.22处的一组基因(如AZFc区)对精子发生至关重要，而当存在于发育不良性腺中时，生殖腺细胞位点内的基因(如TSPY)会增加恶性肿瘤的风险(见图4)【Sex Dev. 2011;5:167–180】。
Y染色体的常染色体部分由Y特异性片段和位于短臂和长臂末端的区域组成，称为假常染色体区(PARs/pseudoautosomal regions)(见图4)【Nature. 2014;508:494–499】。这些PARs与X染色体短臂和长臂末端同源，是减数分裂期间唯一参与配对和重组的区域。
该过程对于将重组性染色体材料正确分布到子细胞以及维持X-Y配对的剂量敏感性至关重要，因为这些区域不受剂量补偿(即基因失活)的影响。PAR1(远端短臂，Yp和Xp)包含至少15个基因，包括同源盒基因SHOX。SHOX单倍体导致了与特纳综合征、Xp–或Yp–缺失和Léri-Weill综合征(即软骨发育不良/dyschondrosteosis)相关的身材矮小。
在Y染色体上寻找睾丸决定因子的工作开始于50多年前。1987年，Mardon和Page提出Y染色体的性别决定功能位于短臂的140 kb片段内，在Y特异性常染色体部分内【Cell. 1989;56:765–770】。ZFY基因是该区域的初始候选基因。然而，在1989年，帕尔默等描述了几个46，XX的男性，他们的Y染色体物质发生了Y-X易位，这些物质位于ZFY位点的远端(端粒)；这将注意力集中在Y染色体靠近假常染色体边界的35kb区域【Nature. 1989;342:937–939】。该区域含有一个编码推定转录因子的基因，随后称为性别决定区域Y (SRY)(见图4)。
在小鼠和人类中进行的一系列严谨的研究确定SRY是主要的Y染色体睾丸决定基因【Nature. 1990;346:240–244；Nature. 1990;348:448–450；Nature. 1990;348:450–452】。第一个明确的证据来自于特异性表达SRY基因座(14 kb)的转基因XX小鼠的产生；这些小鼠中的一些具有雄性表型，发育睾丸(没有精子发生)，并表现出雄性交配行为(图5)【Nature. 1991;351: 117–121】。关于在46，XY完全性腺发育不良(Swyer综合征)的人类中SRY的缺失和功能丧失突变的报告，支持这项工作(见后面的讨论)【Nature. 1990;348:448–450；Nature. 1990;348:452–454】。SRY基因和SRY基因产物的结构和功能将在后面讨论。
X染色体
与Y染色体相比，X染色体是一条相对较大且富含基因的染色体，由约160 Mb的基因组脱氧核糖核酸(DNA)组成(见图4)【Nature. 2005;434:325–337；Nat Genet. 2005;37:331–332】。该DNA包含5%的单倍体基因组和约850个蛋白编码基因。X染色体上的几个基因在男性和女性的性发育、配子发生和下丘脑-垂体(促性腺激素)功能中起重要作用(如雄激素受体/AR、ANOS 1/也称KAL1、DAX1/NR0B1、MAMLD1、SOX3)。然而，大多数X连锁基因与生殖功能无关，具有多种多样的细胞功能。
X染色体在每条臂的末端含有PARs，与Y染色体相似(见图4)【Curr Opin Genet Dev. 2006;16:213–218】。这些区域及其边界上的几个基因与Y染色体PARs上的同源物以常染色体方式发挥作用。然而，由于X染色体上的大量基因位于PARs之外，并且在Y染色体上没有同源物，因此必须存在一个过程来维持具有单个X染色体的男性和具有两个X染色体的女性之间这些基因的拷贝数(即基因剂量)的平衡。这个过程被称为X失活。
1949年在一定比例的女性细胞中鉴定出X染色质体(即Barr体)后，首次对X失活有了认识(见图3)。该X染色质来自这些体细胞间期核中的两条X染色体之一。Grumbach等发现，产生X染色质的X染色体完成DNA合成的时间比任何其他染色体都要晚【Proc Natl Acad Sci U S A. 1963;49:581–589】。这些发现引出了这样一个概念，即只有一条X染色体在间期具有遗传活性，而另一条X染色体异染色质且相对无活性。这种激活状态的变化发生在人类妊娠早期(12-18天，胚泡后期)，是一个多步骤的过程，受基因XIST和TSIX反义转录物调控，导致除一条X染色体外的所有X染色体上的基因稳定和表观遗传学沉默(Lyon假说)【Eur J Hum Genet. 1994;2:255–261】。然而，超出卵原细胞期的女性生殖细胞免于X失活，表明卵母细胞发育需要第二条X染色体。
X染色体失活在不同的细胞中随机发生【Nat Rev Genet. 2014;15:367–378】。失活发生后，该特定X染色体的失活状态会传递给该细胞的所有后代，因此XX个体有效地充当了X连锁性状的遗传镶嵌体。如果初始细胞群很小，则尽管随机灭活，偏斜X灭活也可能作为偶发事件发生。
在这些情况下，X连锁疾病的杂合女性携带者可能表现出该疾病的症状。X染色体上的一个基因子集也可能被印记，并且仅由一个等位基因表达。此外，最近的数据表明，其他几个X染色体基因(特别是短臂上的基因)可能逃脱X失活，可能以组织特异性方式脱逸，性染色体基因剂量可能调节常染色体基因网络【Nature. 2017;550(7675):244–248；Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(28):7398–7403】。所有这些现象都可能影响X连锁疾病或性染色体非整倍体的表型可变性。
2. 性腺性别
性腺指性腺组织是发育为睾丸还是卵巢。图6显示了性腺发育中涉及的主要胚胎学和形态学变化，其他文献已有详细描述【Nat Rev Endocrinol. 2014;10:673–683；Genes Dev. 2013;27:2409–2426；J Endocrinol. 2014;221:R145–R161；Endocr Rev. 2018】。
DHT，双氢睾酮；
MIS/AMH，苗勒管抑制物质/抗苗勒管激素。
双潜能性腺
在人类受孕后约4-5周，原始性腺与肾上腺一起来自泌尿生殖嵴的中腹区的聚合群/ condensation (见图6)。约5周时，原始性腺与肾上腺原基分离，但在受孕后约42天前仍保持双向潜能(无差异/indifferent)。
Emx2、
Lim1、
Lhx9、
M33/Cbx2、
Pod1、
Six1/4、
Map3k4、
Wt1
这些基因的缺失会导致小鼠性腺发育不良，并可能与其他器官(如肾、脑)的异常有关。到目前为止，只有其中一些与人DSD相关(如WT1、CBX2、NR5A1/SF1)(见“46，XY性发育障碍”)(图7)。这些因素可能在多个阶段影响性腺/睾丸的发育(图8)。
显示据报告会导致人类性发育障碍的几个基因的突变或缺失。
这些数据主要基于对小鼠的研究。
WT1 (11p13)是一种编码在发育中的生殖嵴、肾、性腺和间皮中表达的四锌指转录因子的基因【Nature. 1990;346:194–197】。小鼠中WT1的纯合子缺失会阻止性腺和肾的发育【Cell. 1993;74:679–691】。据认为，由于mRNA剪接变体和复杂的翻译后修饰，至少存在24种WT1亚型【Biochem J. 2014;461:15–32】。
外显子5具有选择性剪接的同工型，导致在蛋白中间插入另外17个氨基酸，
人们认为+KTS和–KTS亚型具有不同的细胞功能，对性腺和肾脏发育有不同的影响【Cell. 1998;93:445–454】。+KTS与–KTS亚型的比值在睾丸发育中可能很重要，其中+KTS亚型在调节SRY表达以及影响细胞增殖和支持细胞分化方面具有细胞自主作用【Hum Mol Genet. 2009;18:3429–3438】。Wt1还调节小鼠中Sf1和Sox9的表达，可能与β-catenin (Ctnnb1)途径相反。
在人类中，当WT1转录物在排卵后32天首次形成时，可以在无差异/双潜能的性腺嵴中检测到【Mech Dev. 1999;87:175–180】。WT1缺失或突变会引起明确定义的综合征。由于含有WT1和PAX6 (11p13)的染色体位点缺失导致的WT1的单倍体不足，是发生WAGR综合征(Wilms瘤、无虹膜/aniridia、泌尿生殖系统异常/genitourinary abnormalities和精神发育迟滞/mental retardation)的原因【Cytogenet Cell Genet. 1979;24(3):185–192】。WT1的显性-负性点突变会导致Denys-Drash综合征(性腺发育不良、早发性肾病和Wilms肿瘤的易感性)【Cell. 1991;67:437–447】，而WT1外显子9剪接位点的突变会导致WT1+KTS亚型与–KTS亚型的比值发生变化，从而导致Frasier综合征(性腺发育不良、迟发性肾病和易感性)。
泌尿生殖嵴中表达的另一个关键转录因子是类固醇生成因子1 (SF1，由NR5A1编码)【Mol Cell Endocrinol. 2011;336:198–205.】。SF1是核受体超家族的成员，调控至少30个已知与性腺发育、肾上腺发育、类固醇生成和生殖有关的基因的转录。在小鼠中，编码Sf1的基因完全缺失，会导致胚胎早期发育过程中发育中的性腺和肾上腺发生凋亡，从而导致XY动物中男性化受损和苗勒管结构持续存在。这些纯合子缺失动物的其他特征包括促性腺激素分泌不足、腹内侧下丘脑异常， 和通过肾上腺移植挽救的成年动物中的迟发型肥胖症。杂合动物具有较小的性腺大小和受损的肾上腺应激反应。小鼠的数据表明，性别决定发生之前，Sf1在性腺中Sf1+祖细胞群的产生中起关键作用，并且通过促进SOX9表达的SRY调节在促进睾丸发育中起关键作用(将进行讨论)【Nature. 2008;453:930–934】。
SF1在人类泌尿生殖嵴形成的早期阶段(排卵后32天)表达。与小鼠表型一致，在原发性肾上腺功能衰竭伴严重46 XY性腺发育不良的患者中，少数描述影响关键DNA结合动机的杂合和纯合功能丧失突变(见后面的讨论)。相对而言，由于杂合破坏性变体导致的NR5A1单倍充足现在被确定为46 XY DSD伴肾上腺功能正常的相对常见原因【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:991–999】。
尽管最初认为SF1在卵巢中的作用不如睾丸重要，但对小鼠的研究表明，SF1也是卵巢完整性和功能以及卵巢早期祖细胞群发育的重要调节因子【N Engl J Med. 2009;360:1200–1210】。NR5A1功能或单倍性缺失与原发性卵巢功能不全(POI)有关，而影响SF1中相同密码子的复发性杂合变体(p.Arg92)与46，XX睾丸和卵睾DSD有关【Hum Mol Genet. 2016;25(16):3446–3453；Genet Med. 2017;19(4):367–376；Horm Res Paediatr. 2017;87(3):191–195；Birth Defects Res C Embryo Today. 2016;108(4):309–320；Horm Res Paediatr. 2017;87(3):189–190】，这表明SF1也可以作为睾丸发育和卵巢发育途径之间的开关。
原始生殖细胞迁移
原始生殖细胞（Primordial germ cells/(PGCs）是配子(精母细胞或卵子)的胚胎前体。令人惊讶的是，在所有物种中，PGC都起源于距发育中的性腺一定距离处，并在胚胎发生早期经历一个迁移过程【Curr Opin Cell Biol. 2016;42:128–137】。在人类中，PGC起源于多能表胚细胞，最初位于卵黄囊背内胚层区域的24天胚胎中，靠近尿囊外翻(allantoic evagination,见图6)。有丝分裂后，PGC在信号分子、受体和细胞外基质蛋白,如KIT、KIT配体KITLG(原为Steel)、β1-整合素、E-钙粘蛋白、WNT5A/ROR2、KIF13B、干扰素诱导的跨膜蛋白1 (IFITM1)和IFITM3的影响下迁移至原始性腺(妊娠后4-5周[wpc/weeks postconception]) 【PLoS Genet. 2011;7:e1002428；Biol Reprod. 2012;86:1–12】。后肠扩张也可能调节或促进这一过程。性腺定植由CXCL12（以前称为SDF1）及其受体CXCR4介导，并受CXCR7影响.
在妊娠的前几个月，PGC经历多个有丝分裂周期。睾丸中存在一个自我更新的生殖细胞群。这些未分化的PGC由POU5F1(也称为OCT4)等因子维持，但它们响应特定信号分子和转录因子的表达而致力于分化。经过几个有丝分裂周期后，这些细胞进入有丝分裂停滞期。随后的睾丸发育可以在没有这种生殖细胞群的情况下发生。减数分裂直到青春期精子发生开始才发生(见公众号内其他内容)。
在发育中的卵巢中，原始卵(卵原细胞)在妊娠的前几个月(5-24周)经历有丝分裂膨胀，随后是减数分裂(8-36周)和减数分裂停滞过程(卵母细胞)。尽管最初认为进入减数分裂是自主发生的，但数据表明来自中肾的视黄酸信号刺激了这一过程【Science. 2006;312:596–600；Mol Cell Endocrinol. 2014;382:488–497】。男性生殖细胞可能通过其在睾丸索内的位置和支持细胞表达的细胞色素P450同工酶26B1 (CYP26B1)而免受这一信号的影响，该酶可分解视黄酸。减数分裂停滞发生在第一个前期，此时同源对的染色质已经开始分离，但被交叉固定(二倍体阶段)。这些PGC和随后的减数分裂卵母细胞的存在，对于将泡前细胞分化为卵泡细胞和维持卵巢发育至关重要(见公众号内其他内容)。从单细胞转录组学研究中，对人类PGC发展阶段有了更详细的了解【Cell Stem Cell. 2017;29(6):891–892】。
妊娠约16周时，发育中的卵巢内存在超过600万个卵原细胞和前期卵母细胞，至第7个月时，PGCs的卵原细胞形成停止。在该阶段，一些卵母细胞保留在未分化的巢中，而其他卵母细胞与体系前颗粒细胞结合形成原始或始基卵泡。然而，约80%的卵原细胞未能形成卵泡并发生凋亡，因此出生时卵巢中仅存在100万个生殖细胞。在女性的整个生殖生命中，静息的原始卵泡可保持在该发育阶段，减数分裂仅随着格拉夫卵泡（graafian follicle/成熟卵泡）的排卵而进行，这在女性的生殖生命中约发生400次。
睾丸决定
在人类中，睾丸决定约从6 wpc开始，由若干不同的遗传和形态学事件组成。睾丸决定中最早和最重要的事件之一是在妊娠后约42天(dpc/ days postconception)通过未分化性腺的SRY表达瞬时波(图9；另见图8)【Wellcome Open Res. 2017;2:25；Mech Dev. 2000;91:403–407】。最初，这发生在性腺的中心，随后在位头极和尾极的细胞中表达。SRY表达必须在一定的时间窗内达到一定的阈值，睾丸发育才能发生【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。
在妊娠后10.5-11.5天(dpc)的双向潜能性腺阶段，未观察到XY和XX性腺之间的形态差异(最左侧)。在XY性腺中，SRY表达之后是前支持细胞(中间)中SOX9(蓝色)的表达和核定位，导致11.5 dpc之前支持细胞分化 (脉管系统和生殖细胞用血小板内皮细胞粘附分子[PECAM/platelet endothelial cell adhesion molecule]标记并呈绿色)。在11.5-12.5 dpc之间，XY性腺(右栏附近)发生明显变化，在XX性腺(最右侧)未观察到。这些变化包括：
体腔上皮细胞增殖(通过掺入BrdU检测；红色，箭头)；
细胞从中肾的迁移(通过野生型性腺和中肾的重组培养物显示，其中细胞表达绿色荧光蛋白)；
睾丸索的结构组织(通过层粘连蛋白沉积检测，绿色)；
男性特异性血管形成(通过具有箭头所示血细胞的光学显微镜)；
Leydig细胞分化(通过类固醇生成酶P450scc的mRNA原位杂交检测)。
Nat Rev Genet. 2004;5:509–521
表达水平在第44天左右达到峰值，此时睾丸索首次可见。此后，人的低水平SRY表达局限于支持细胞(第52天)，在那里持续到成年。
在人类中，SRY是一个单外显子基因(Yp11.3)，编码一个204个氨基酸的高迁移率族(HMG/high-mobility group)-盒转录因子【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。在散发性或家族性46 XY性腺发育不良患者中，约10%-15%报告SRY突变(参见“46，XY性发育障碍”和后面讨论的图22)。如前所述，SRY(由于SRY易位至X染色体或常染色体)的存在或SRY的转基因表达足以诱导XX人和小鼠的睾丸发育(见“Y染色体”和图5)。
(A)SRY示意图。高迁移率族(HMG)盒是一个80个氨基酸的DNA结合结构域，两端都有核定位信号(NLS)，其中一个结合钙调素(CaM)或exportin-4，另一个结合importin- (imp-β)。SRY的最后七个氨基酸可以与SRY相互作用蛋白1 (SiP1)中发现的任一PDZ结构域结合。实心圆圈表示SRY蛋白中报告的影响睾丸发育并聚集在HMG盒内的错义突变。SRY的无义和移码突变用实心三角形表示。
SRY突变和缺失倾向于聚集在HMG盒编码区内。HMG盒是一个79个氨基酸的结构，与其他物种中的SRY(∼70%)和相关SOX (SRY样HMG盒)蛋白的HMG盒(60%)具有中度同源性(见“46，XY性发育障碍”，见后面的图22)【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。HMG盒由三个α-螺旋组成，能够采用L形或回旋镖形构型(见图5)。HMG盒与DNA小沟中的特定应答元件(AACAAT/A和变体)结合，并根据序列在其靶中诱导40度至85度的结构弯曲。蛋白质导向的DNA弯曲的精确功能尚不清楚，但这种相互作用会导致微小的凹槽扩张、DNA退绕和碱基堆积的改变。这些效应可能会改变染色质中的DNA结构，并可能允许其他蛋白复合物与DNA相互作用，从而导致激活或抑制。SRY的其他重要结构域是两个核定位信号，可与钙调素和importin-β相互作用，调节细胞定位；SRY氨基(N)-末端的几个丝氨酸残基，可发生磷酸化并影响DNA结合；以及与SRY相互作用蛋白1 (SIP1)的PDZ结构域相互作用的羧基(C)-末端7-氨基酸基序【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:E3567–E3576；Endocrinology. 2011;152:2883–2893】。
尽管20多年前SRY被令人信服地证明是主要的睾丸决定基因，但对SRY表达的调控知之甚少。有研究表明，SF1、WT1、GATA4、ZFPM2 (FOG2)在体外均可调节SRY启动子活性，MAP3K4及胰岛素相关信号通路可能重要，但对其在体内激活SRY的确切机制知之甚少(见图8)【PLoS Biol. 2009;7:e1000196；Development. 2002;129:4627–4634；PLoS Genet. 2013;9:e1003160；Development. 2014;141:2195–2205】。
SRY的下游靶点也未完全阐明，但SRY最重要的作用似乎可能是通过上调SOX9发生的。SOX9是一种SRY相关的HMG盒因子，由三个外显子(509个氨基酸)组成【Nature. 1994;372:525–530；Cell. 1994;79:1111–1120】。在人类中，SOX9在排卵后44-52天强烈定位于发育中的性索，并在此后在睾丸支持细胞中表达(图10；另见图9)【Mech Dev. 2000;91:403–407】。在甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)/ Indian刺猬信号通路（Indian hedgehog signaling pathways）的调节下，SOX9也在发育中的软骨中表达。SOX9的杂合突变或缺失会导致弯肢发育不良，这是一种严重的骨骼发育不良，在约75%的患者中与可变性腺发育不良有关【Nature. 1994;372:525–530；Cell. 1994;79:1111–1120】。在SOX9的HMG盒中、C-末端反式激活结构域中和与热休克蛋白(如HSP70)相互作用的区域中发现了突变(参见“46，XY性发育障碍”和后面的图22)。
SOX9启动子的调控区非常大。据报告，在弯肢发育不良伴性腺发育不良患者中，SOX9基因起始处的断点长达350 kb。研究表明，Sry和Sf1可以通过睾丸特异性增强子区域(TESCO)在小鼠中和体外协同调节Sox9的表达【Cell Rep. 2014;8:723–733】。最近，已经确定了另外几个SOX9增强子区域的特征，这些区域由SRY/SF1或通过SOX9自动调节(如Enh13)调节，并且可能随着时间的推移在关键阶段参与维持SOX9的表达【Science. 2018;360(6396):1469–1473】。
SOX9可以独立于SRY指导睾丸发育，并且自身具有睾丸决定基因的功能。小鼠中Sox9的转基因表达导致XX动物的睾丸发育， 并且XX odsex (Ods)小鼠由于在发育过程中引起Sox9睾丸特异性过表达的Sox9上游调控元件1 Mb的破坏而发育为男性【Nat Genet. 2001;28:216–217；Nat Genet. 2000;26:490–494】。导致SOX9过表达的上游顺式调控区的类似破坏引起46，XX睾丸DSD【Am J Med Genet A. 2015;167(8):1851–1858】，和由于17q24.3-q25.1的重复或SOX9启动子区的重复引起的SOX9的过表达也已在46，XX患有睾丸或卵睾DSD的个体中报告。Sox9可能通过与其他靶基因(如Fgf9、Ptgds、Amh)直接相互作用促进睾丸发育途径，通过β-catenin降解抑制睾丸发育抑制剂来介导其效应(见图8)。具有上述靶基因的自动调节环在维持SOX9表达方面也可能很重要。
在SRY和SOX9表达前后，发育中的睾丸经历了一系列明显的细胞和形态变化(见图9)。对这些过程的理解主要源于对小鼠的研究，但也来自人类全身数据以及单细胞转录组学研究【Mol Cell Endocrinol. 2018;468:1–2】。如前所述，小鼠睾丸发育的第一阶段涉及Nr5a1/Sf1阳性体细胞的增殖，这导致支持细胞前体增加，最终导致支持细胞分化。该过程受成纤维细胞生长因子9 (Fgf9) 等生长因子和受体Fgfr2以及DMRT1(双性、Mab3相关转录因子1；9p24.3)，这是一种373个氨基酸的蛋白质，与果蝇的性发育双性体基因和秀丽隐杆线虫的Mab3基因以及SOX8同源。这些原始的支持细胞与管周肌样细胞(即扁平的平滑肌样细胞)结合，形成初级性索（primary sex cords），然后在人类中约7 wpc时浓缩形成原始的原始生精索。
性腺脉管系统的显著重组支持性索的发育，该重组发生在发育中的睾丸中，但不发生在卵巢中(见图9)。这些变化包括离散体腔血管的发育，内皮细胞限制在性索之间的间隙中，以及血管分支的增加。这些血管系统的发育受生长因子信号系统的影响，如血小板衍生生长因子受体-α(PDGFRα)/前列腺素D2合酶(PTGDS)，并可被小鼠的Wnt 4/β-catenin/卵泡抑素(Fst)系统抑制【Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:7212–7217.】。这些血管结构的变化在决定发育中睾丸的细胞模式和组织、支持旁分泌相互作用以及雄激素从发育中的胎儿睾丸间质细胞输出到会阴和体循环中起着重要作用。
此时，胎儿睾丸间质细胞群也从发育中的睾丸中分化出来，由Nr5a1/Sf1支持，在间质祖细胞中失去Tcf21和Nr2f2/Coup-TFII之后。在这一过程中，与人类表型相关的其他关键因素包括DHH(沙漠刺猬/desert hedgehog)、ARX(无芒相关同源盒，X连锁基因/ aristaless-related homeobox, X-linked gene)和MAMLD1(mastermind-like domain–containing 1，以前称为CXORF6)【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1022–E1029；Nat Genet. 2006;38:1369–1371.】。
单细胞转录组学等新技术正在推进对细胞命运（分化方向）背后的遗传事件的理解。最近对这些事件进行了审查，该领域的新数据正在迅速出现【Mol Cell Endocrinol. 2018;468:1–2】。这些方法表明，早期Nr5a1+常见祖细胞谱系首先产生支持细胞谱系，随后是胎儿睾丸间质细胞系，祖细胞谱系保留在间质中，具有类固醇生成命运的能力。图10所示为这些事件的总结。
卵巢发育
多年来，卵巢发育被认为是一个组成性(默认)过程，因为性腺在没有Y染色体(特别是缺乏SRY)的情况下分化为卵巢。然而，目前在小鼠和人类中进行的几项研究表明，与睾丸相比，发育中的卵巢在发育的关键早期阶段会有相似数量的基因差异表达【Wellcome Open Res. 2017;2:25；Dev Biol. 2005;287:361–367】。因此，卵巢发育可被视为一个主动过程，需要表达一组特定的基因和因子来促进这一过程并阻止睾丸发育。这些途径之间存在较大的相互拮抗作用(见图8)。
卵巢发育的初始阶段需要建立双潜能性腺。与睾丸一样，需要几个关键基因来支持早期颗粒细胞谱系(Gata4/Zfpm2，Wt1，Nr5a1)(见图8)。随后，WNT信号通路在促进卵巢发育和抑制睾丸发育中发挥关键作用，主要是通过拮抗SOX9。RSPO1/R-spondin 1和WNT4可稳定β-catenin。已报告RSPO1或WNT4缺失与人类XX卵睾DSD或高雄激素血症相关【Sex Dev. 2008;2:219–227；N Engl J Med. 2004;351:792–798】。
参与小鼠卵巢发育的其他关键因素是Foxl2和卵泡抑素。Foxl2参与维持或加强卵巢程序和颗粒细胞命运，小鼠Foxl2的丢失与卵巢出生后转分化为睾丸有关【Cell. 2009;139:1130–1142】。在人类，FOXL2的丢失与睑裂小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征(BPES/blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome)有关。患有BPES病的女性可能有不同的POI，但尚未报告卵睾DSD。卵泡抑素（follistatin）在人类卵巢发育中的作用尚未明确。
最近关于卵睾DSD与NR5A1/SF1和NR2F2中特定变体相关的报告表明，这两种转录因子都在维持卵巢和睾丸分化之间的平衡中发挥作用，但需要更多关于特定机制【Am J Hum Genet. 2018;102(3):487–493】、以及相关雌激素受体的作用(见图8) 的数据。有人提出，NR2F2和NR5A1可能通过维持基质祖细胞谱系(类似于睾丸中产生Leydig细胞的谱系)参与支持卵巢中的卵泡膜细胞命运，但患者的数据表明，除了Leydig细胞之外，卵睾具有更为深刻的睾丸结构发育。
与睾丸发育一样，单细胞转录组学数据和谱系追踪研究正在开始绘制生殖细胞和孕核细胞发育的遗传事件以及小鼠和人卵巢中卵泡膜细胞的起源。最近对现有知识进行了广泛的审查，但很可能在未来这一领域会出现重大的新见解。
3. 表型或解剖学性别
发育中的性腺产生多种类固醇和肽类激素，介导性分化并导致出生时出现表型性别。Alfred Jost于1947年首次证明了胎儿睾丸雄激素在这一过程中的重要性【Arch Anat Microsc Morphol Exp. 1947;36:271–315】。在他的经典实验中，Jost证明了在兔胚胎发育过程中手术切除性腺会导致女性生殖特征的发育，而与胚胎的染色体性别分离。
男性性别分化
支持细胞和苗勒管退化
支持细胞在支持生殖细胞存活中起关键作用，它们产生两种重要的肽类激素:抗苗勒管激素(AMH，也称为苗勒管抑制物质/MIS)和抑制素B。AMH是一种糖蛋白同型二聚体，是转化生长因子-β (TGFβ)超家族的成员，在SOX9、SF1、WT1和GATA4等关键转录因子的调节下，最早在约7-8 WPC的人体内分泌(见图1、图6，和图10)【Endocr Rev. 2001;22:657–674；Int J Endo-crinol. 2013;2013:674105】。AMH通过其对AMHR2型受体(AMHR2)的旁分泌作用导致苗勒管结构(即输卵管、子宫、阴道的上2/3)退化。
在受孕后9至12周期间，苗勒管结构似乎对AMH最敏感，此时发育中的睾丸正在产生AMH峰值浓度，但在发育中的卵巢开始显著产生AMH之前。AMH或AMHR2基因突变的男孩可表现为持续性苗勒管综合征(PMDS/ persistent müllerian duct syndrome, 苗勒管永存综合征)，可表现为隐睾，但在其他方面为典型的男性外生殖器。由于支持细胞发育和AMH释放受损，严重的46，XY性腺发育不良也可导致持续性苗勒管结构。在某些情况下，如果AMH的释放仅在一侧(与半子宫相同的一侧)受到影响，则表明存在半子宫；但是在这些病例中，外生殖器的男性化通常也受损，使得这些儿童呈现非典型的外生殖器。相比之下，46,XY DSD中局限于Leydig细胞类固醇生成的缺陷与持续性苗勒管结构无关，因为AMH的支持细胞生成不受影响。在男孩中，小的苗勒管残余物有时作为睾丸附件、前列腺囊或囊残余物存在。
抑制素B也是TGFβ超家族的成员之一，对垂体卵泡刺激素(FSH)的分泌产生负反馈(但不影响黄体生成素/LH的分泌)，但目前尚不清楚抑制素B在睾丸发育过程中是否具有局部作用。
胎儿睾丸间质细胞和类固醇生成
胎儿睾丸间质细胞由常见的前体细胞在发育中睾丸的间质内发育。在约53-57 dpc时，类固醇生成基因显著上调，随后是雄激素合成和分泌(见图1)【J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:113–125】。妊娠14-18周期间，胎儿睾丸间质细胞发生扩增，导致约16周时睾酮分泌增加【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4812–4817】。妊娠早期，胎盘人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激胎儿睾丸间质细胞类固醇生成，但发育中的下丘脑-促性腺激素系统在约孕16-20周期间产生大量LH。
睾丸类固醇生成途径如图11所示，与肾上腺类固醇生成途径广泛重叠(见其他内容)。本文后续内容会讨论与单个类固醇生成缺陷有关的单个酶的作用【Endocr Rev. 2011;32:81–151】。简言之，胆固醇通过低密度脂蛋白或高密度脂蛋白受体被吸收到睾丸间质细胞中，或者通过胆固醇合成途径或从胆固醇酯中从头生成。刺激LH/hCG受体可增加类固醇生成急性调节蛋白(StAR)促进胆固醇从线粒体外膜向线粒体内膜移动的能力【Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012;26:771–790】。类固醇激素合成的第一个也是限速步骤涉及三个不同的反应:20α-羟基化、22-羟基化和胆固醇侧链裂解，生成孕烯醇酮和异已酸(isocaproic acid)。这些步骤由一种酶P450scc (CYP11A1)催化。孕烯醇酮通过微粒体酶3β-羟基类固醇脱氢酶2 (3βHSD2)转化为孕酮，或通过P450c17 (CYP17)进行17α-羟基化反应生成17-羟基孕烯醇酮。CYP17还具有17，20-裂解酶活性，可裂解17-羟基孕酮的C17，20碳键，生成脱氢表雄酮(DHEA)。这种17，20-裂解酶活性因存在δ5-底物(如17-羟孕酮)、氧化还原伙伴(如P450氧化还原酶/POR和细胞色素b5)以及CYP17的丝氨酸磷酸化而更为有利。这些反应是由这些因子在人Leydig细胞中的相对丰度促进的，产生雄激素的主要途径是通过将17-羟基孕烯醇酮转化为DHEA，而不是通过将17-羟基孕酮(17-OHP)转化为雄烯二酮。随后的睾酮产生可通过3βHSD2将DHEA转化为雄烯二酮，然后通过17βHSD3的17β-羟基类固醇脱氢酶作用产生睾酮，或通过中间代谢产物雄烯二醇产生(见图14)。
睾酮在外周组织中通过5α-还原酶2型转化为双氢睾酮(DHT)。DHT对雄激素受体的高亲和力作用导致外生殖器男性化。基于POR缺乏症患者和胎儿塔马尔沙袋鼠(tammar wallaby)表型的研究提出，人胎儿睾丸中可能存在DHT产生的替代途径(参见“P450氧化还原酶缺乏症相关内容”):所谓的后门途径(图12)【Lancet. 2004;363:2128–2135；Mol Cell Endocrinol. 2013;371:124–132】。
睾酮的局部产生稳定了附睾、输精管和精囊等wolffian结构，而强效代谢产物DHT诱导外生殖器和泌尿生殖窦男性化(图13)。在男性，泌尿生殖窦产生前列腺和前列腺尿道，生殖器结节发展成龟头，泌尿生殖(尿道)折叠融合形成阴茎体，泌尿生殖(阴唇)隆起融合形成阴囊(图14和图15)。
睾酮和DHT通过雄激素受体(AR)介导作用。AR是由X染色体(Xq11-q12)上的基因(AR，也称为NR3C4)编码的配体依赖性核受体转录因子超家族的成员【Lancet. 2012;380:1419–1428】。与其他核受体一样，它含有高度保守的中央DNA结合结构域(DBD)和C-末端配体结合结构域(LBD)(图16)。此外，AR独特地包含一个扩展的N-末端结构域(NTD)，其中包括数量可变的聚谷氨酰胺(CAG)和聚甘油(GGN)重复序列；这些重复序列的长度可以调节AR活性，较长的重复序列长度会导致AR活性降低。
CAIS，完全雄激素不敏感综合征；PAIS,部分雄激素不敏感综合征。
DBD含有与锌原子配位形成两个锌指的半胱氨酸残基，其中第一个含有一个进入DNA主沟的P盒，以形成对所有经典类固醇受体都相同的特定碱基对接触。含有D-盒的第二个锌指参与蛋白质-蛋白质相互作用，并稳定受体二聚化单位。这种结合需要优先识别由与5′-AGAACA-3′-相关的DNA序列的反向重复序列组成的雄激素反应元件(AREs)【Methods Mol Biol. 2011;776:81–93】。
未连接状态的AR位于细胞质中，与热休克蛋白如HSP70和HSP90以及共伴侣蛋白如FKBP4(也称为FKBP52)复合。配体与其受体的结合导致从这些复合物解离，从而使AR易位到细胞核中，在细胞核中它以同型二聚体的形式与DNA靶序列结合。
图16C显示了与天然和合成雄激素结合的AR LBD的晶体结构。在配体存在的情况下，螺旋12发生构象变化，折叠回到配体疏水口袋的顶部，以捕获配体，从而减慢配体-受体解离的速率。螺旋12的这种捕获效应能够募集转录辅激活子。
转录激活涉及NTD区的基序AF1(激活功能1)和LBD区的基序AF2 (激活功能2)。AF1效应与配体无关，而AF2则与配体有关，与p160类固醇受体辅激活剂如NCOA1、NCOA2和NCOA3相互作用【Trends Endo-crinol Metab. 2014;25:337–347】。AR的一个相对独特的特征是N-末端和C-末端结构域之间的相互作用(N-C相互作用)。AR在其主要生理配体睾酮和DHT存在下，招募多种共调节因子，协同激活雄激素调节基因的转录(见图16)。包含氨基酸残基23-27 (FQNLF)和残基435-439 (WHTLF)的N-末端序列参与AR N-C相互作用，以稳定AR并减缓配体的解离。AR功能的进一步调节发生在翻译后，通过磷酸化和糖基化等过程进行。
AR的作用通过与起共激活剂或共抑制剂作用的共调节蛋白的相互作用而进一步调节【Trends Endo-crinol Metab. 2014;25:337–347】。激动剂诱导的LBD组织变化使共激活剂能够通过其LXXLL基序募集。AR对ARA70、ARA55和ARA54共调节蛋白表现出选择性偏好，这些共调节蛋白在N-末端含有与上述氨基酸残基相关的FXXLF基序。
对发育中的wolffian结构(对睾酮有反应)和关键靶组织(如发育中的外生殖器(对DHT有反应))中的AR靶标的认知相对较少。在小鼠中进行的研究揭示了许多wolffian导管发育(如Gdf7、Bmps4、Bmps7、Bmps8a、Bmps8b、Hoxa10、Hoxa11)和生殖器结节生长(如FGF、Shh、Wnts、Hoxa13、Hoxd13、Bmp/noggin、ephrin信号)所必需的因素。雄激素作用受损见于多种综合征，可能反映了介导靶组织反应性和生殖器结节生长的基因缺陷(如HOXA10，HOXA13)。
睾丸下降
睾丸下降是一个分两个阶段的过程，始于妊娠8周左右，通常在妊娠晚期中期完成【Endocr Rev. 2013;34:725–752】。睾丸下降的初始经腹阶段(8-15周)涉及库柏氏韧带（gubernacular ligament）收缩和增厚以及颅悬韧带（craniosuspensory ligament）变性。这一阶段由分泌胰岛素样3 (INSL3，一种松弛素样因子)及其G蛋白偶联受体GREAT(也称为LGR8或RXFP2)等因子后的睾丸自身介导。随后的睾丸下降的跨腹股沟(或腹股沟)阶段(25-35周)主要由雄激素驱动。生殖股神经及其神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)也参与了这一过程。
随后的睾丸发育
在孕中期和孕晚期，睾丸表现出几种明显的形态变化，包括胎儿睾丸间质细胞质量减少以及生精索伸长和盘绕。在此期间，生殖细胞没有进一步显著发育，生精索直到儿童期晚期才形成小管。然而，某些发育损伤可在此阶段影响睾丸。例如，睾丸退化综合征(也称为睾丸消失或缺失综合征)最有可能是晚期胎儿事件，因为患有这种疾病的男孩有足够的雄激素分泌，没有苗勒管结构，表明妊娠早期睾丸功能正常。
女性性别分化
女性性别分化过程不涉及外生殖器的显著形态学变化。苗勒管结构持续形成输卵管、子宫和阴道上部(见图13)。小鼠的正常子宫发育甚至在没有卵巢的情况下也发生，需要许多子宫发育因子(如Pax2、Lim1、Emx2、Wnt4/Lp、Hoxa13)和分化因子(如Wnt7a、Hoxa10、Hoxa11、Hoxa13、孕酮和雌激素受体)【Sex Dev. 2014;8:281–296】。局部睾酮生成的缺乏会导致wolffian结构的退化。泌尿生殖窦发育为尿道和阴道下部，在没有睾酮的情况下，阴道下部被阴道板分隔，为这些结构形成两个独立的孔。生殖器结节发展为阴蒂，泌尿生殖(尿道)皱襞形成小阴唇，泌尿生殖(阴唇)隆起形成大阴唇(见图13和14)。
与睾丸不同，发育中的卵巢直到妊娠16周后才表达FSH或LH/hCG受体。在妊娠约20周时，FSH的血浆浓度达到峰值，并形成第一个初级卵泡。妊娠25周时，卵巢已形成确定的形态特征。卵泡发生可以进行，到妊娠晚期已经发育出一些graafian卵泡（成熟卵泡）。尽管一些研究表明早期胎儿卵巢可以产生类固醇并表达芳香酶，但与胎盘雌激素合成相比，发育中卵巢分泌的雌激素量可能微不足道，卵巢雌激素的产生在青春期之前似乎对性发育没有显著影响。
有几种情况会影响在子宫内46,XX性发育。胎儿暴露于雄激素可导致外生殖器男性化。局部睾酮浓度通常不足以稳定wolffian结构，因为雄激素通常来自肾上腺。最常见的情况是，46，XX胎儿的男性化是由于肾上腺类固醇生成障碍(例如，21-羟化酶/CYP21、11β-羟化酶、POR或3β-羟化类固醇脱氢酶缺乏)所导致。男性化的罕见原因包括(胎盘)芳香酶缺乏、糖皮质激素抵抗、睾丸和卵睾DSD，以及母体男性化肿瘤(如妊娠黄体瘤/luteoma)。除睾丸/卵睾DSD外，这些疾病导致暴露于雄激素而非AMH，因此通常存在子宫。已提出妊娠期间暴露于某些化学药剂是胎儿雄激素减少的原因，但数据有限。女性生殖道的其他发育异常(如Mayer-Rokitansky-küster-Hauser[MRKH]综合征)参见“46，XX性发育障碍”。
4. 性心理发育
传统观点认为，性心理发育具有几个不同的组成部分(表2)。
性别认同(Gender identity，性别身份)是指一个人对男性、女性或非二元性别(如介于男性和女性之间、男女性结合、非性别/ agender)的自我认同。对于某些个人来说，性别认同可能是不固定的。
性别角色(性别典型行为)描述普通人群中具有性别二元的心理特征和行为的表达或描述，如玩具偏好、身体攻击性以及活动和职业选择。
性别表达是指外表是否更符合男性或女性的社会规范。
性取向是指在romantic和erotic方面的倾向(例如，异性恋、双性恋、同性恋)，包括行为、幻想和吸引力，可能与实际的性活动相符，也可能不相符。
术语 | 说明 |
性别同一性(Gender identity) | 自我认定性别为男性、女性或其他 |
性别表达/角色(Gender expression/role) | 性别模式化行为的表达；攻击性；育儿彩排；同伴和小组互动；标签(如“假小子”)；梳理行为 |
性取向(Sexual orientation) | 性和浪漫吸引的模式 |
在过去的50年里，出现了许多关于性心理发育起源的对立理论，并就染色体、激素、大脑结构以及社会和家庭对各种组成部分的影响的相对贡献进行辩论。这些工作大多集中在啮齿动物和非人灵长类物种的研究上。例如，Young等在1959年首次发现，在怀孕期间将豚鼠暴露于睾酮中会导致雌性后代的交配行为发生改变【Endocrinol-ogy. 1959;65:369–382】。这些影响可能在暴露的关键窗口期间最为明显，并且在啮齿动物和某些灵长类动物中，可能部分取决于雄激素向雌激素的芳构化、受体的可用性和社会环境【J Neuroendocrinol. 2009;21: 421–426】。最近，人们的兴趣集中在基因和染色体在性行为中的作用上。例如，对发育中的小鼠大脑中差异基因表达模式的研究显示，在胚胎早期生命中不同的X和Y染色体基因上调， 甚至在男性中发育中的睾丸开始显著分泌雄激素之前。对其中Sry被缺失(XYSRY –)或转基因表达(XXSRY)的小鼠的研究表明XY和XX小鼠之间的某些神经解剖学差异与性腺发育和内分泌状态无关。这些发现表明，与染色体组相关的因子至少具有独立于性激素作用而影响性心理发育的潜力，整合这两种因子的模型可能更合适。
了解与人类性心理发育相关的复杂问题甚至更具挑战性，尤其是因为在非人类物种中无法轻易评估性别认同。多年来，人们一直认为性别认同与出生时指定的性别是一致的，前提是孩子被明确抚养，并根据所选择的性别实施适当的手术和激素治疗。这一理论在出生时假定性心理中立性，但由于重新关注产前(如内分泌)和先天(如染色体)影响对性心理发育的潜在重要性，这一理论受到了挑战【J Neurosci. 2012;32:2241–2247；Horm Metab Res. 2015;47:361–366】。评估这种影响的直接数据在人类中是有限的，但在患有完全雄激素不敏感综合征(CAIS)的妇女中进行的研究，其中核型为46，XY，但性心理发育几乎总是女性， 由此主张在人类性心理发育中，雄激素具有主要作用，而Y染色体基因为次要作用。然而，具有Y染色体和部分程度雄激素暴露或反应性(例如，部分雄激素不敏感综合征/PAIS，17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏，5α-还原酶缺乏)的个体的性别特征可能不同，长期性别认同可能难以预测【Int J Pediatr Endocri-nol. 2013;2013(1):15】。有人认为外生殖器男性化程度可能是子宫内睾酮暴露的标志 事实上，在一项对46名患有PAIS的XY个体进行的研究中，生殖器男性化程度较高通常与综合性别指数(composite gender index)评分增加相关，该指数纳入了对性别认同和性别陈规定型行为的评估，但最不明确的表型存在较大的可变性【Pediatr Surg Int. 2013;30(5):527–532】。
产前雄激素也可能影响46，XX个个体的心理性发育【Horm Metab Res. 2015;47:361–366】。生殖器男性化更明显的先天性肾上腺增生(CAH)女孩更可能倾向于玩男孩的玩具，长期影响会持续到成年。产前雄激素暴露还可能与其他心理特征相关，如性取向。然而，产前雄激素高暴露与性别认同之间的关联通常不太明显， 除了可能在一些(卵)睾丸DSD和潜在的芳香酶或11β-羟化酶严重缺乏的病例中。尽管性别不满意(即对出生时指定性别的不满意)在DSD患者中更为常见，但在46，XX的CAH患者中，超过90%后来被鉴定为女性。少数46，XX CAH患者通常较晚才作为男性抚养和诊断。然而，更多作为女孩抚养的46，XX CAH可能会比最初想象的更晚认同为男性【Arch Sex Behav. 2015;44:1363–1375】。
社会环境和抚养性别也可能在性心理发育中发挥作用。这方面的证据来自46，XY伴其生殖器解剖结构在发育(例如，由于盆腔壁异常，如泄殖腔外翻)或医源性(如阴茎消融)时被破坏、但在其他方面睾酮生成和反应正常个体病例系列【N Engl J Med. 2004;350(4):333–341】。历史上，这些个体中有许多是在女童时期长大的。对这些患者的长期随访显示，许多患者继续被识别为女性，尽管相当一部分认同为男性或对女性身份感到不舒服。值得注意的是，在作为男孩抚养的患者中，所有患者在青春期晚期和成年期继续认同男性性别，目前的做法倾向于将46，XY患者作为男孩抚养。
总之，这些研究表明，核型、产前雄激素暴露和指定性别都可能影响性别认同。然而，无法从这些因素中可靠地预测性别认同。此外，因为性别认同、典型性别行为和性取向是性心理发育的独立组成部分，所以重要的是要认识到，对同性关系(相对于抚养性别)的兴趣或对DSD个体强烈的跨性别兴趣不一定表示性别指定不正确。
评估幼儿性别认同方面的困难导致很难知道这一点是何时确立的，但据认为它始于18-36个月之间，或可能更早。儿童期晚期、青春期或成年期报告的脑结构中的许多性别差异在幼儿期未发现，因此对指导性别指定没有帮助【Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:1592–1597；J Neurosci. 2012;32:674–680】。性心理发育中可能存在一些可塑性，这从对一些患有可能在青春期改变其性别角色的疾病(如5α-还原酶缺乏和17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏)患者研究中可以明显看出。此外，一些DSD患者不符合性别二元模型。在一些国家，为了承认这一点，已经进行了重要的法律变革，例如选择不在护照上把性别定义为男性或女性。然而，许多社会和个人仍然对性别有着强烈的二元看法，对于许多认为自己不符合二元模式的人来说，畅谈相关的论点仍然很困难。
陈康2022-11
附：性别的分类（非二元、非静态性别流程）；来源：知乎/果壳
56种性别含义：
Two-spirit - 两魂人。来自北美原住民文化的术语，“体内同时含有男人和女人灵魂的人”。和两性人Androgyne 基本同义，但和来自希腊文的冷冰冰医学术语不同，这个北美词语强调的是其神秘主义和浪漫主义特性。
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