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指南共识 l 2023
亚临床库欣综合征指导建议
库欣综合征更常见,
指生化检查皮质醇增多而无特异性的典型库欣综合征临床表现
导致多种代谢异常。亚临床库欣综合征常见于肾上腺意外瘤患者。
肾上腺或垂体意外瘤
初筛首选 1 mg 过夜地塞米松抑制试验
进一步评估
定位和病因：诊断后再根据促肾上腺皮质激素水平,结合影像学和其他功能试验进一步明确病变部位及病因。
并发症评估：长期轻度高皮质醇血症可能引起的代谢疾病的评估
治疗和管理
所有患者均应进行定期随访。
符合手术指征的肾上腺瘤亚临床库欣综合征患者,手术后获得最佳代谢改善。
前言
生化检查证明存在下丘脑-垂体-肾 上腺轴( hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA) 轻度异常造成的皮质醇增多；+
没有特异的、典型的库欣综合征临床表现,包括满月脸、中心性肥胖和皮肤紫纹等。
最重要的是缺乏分解代谢增强特征,如中央肌无力、脂肪组织再分配、皮肤脆弱和少见的感染。
葡萄糖代谢障碍
血脂异常
高血压
骨脆性增高
亚临床动脉粥样硬化
内脏脂肪堆积
感染风险高
肌肉损伤
情绪障碍
SCS 常见于肾上腺意外瘤( adrenal incidentaloma,AI)或增生和偶发的垂体肿瘤。
存在肾上腺意外瘤或肾上腺肿块/病变；
基于生化评估的皮质醇过量。所用的标准和检测方法根据不同的指南有所不同。
（1）磁共振成像（MRI）存在垂体腺瘤;
（2）清晨血浆ACTH水平正常或升高，正常皮质醇水平;
（3）没有典型的Cushingoid外观。
需要结合以下标准。当实验室数据表明ACTH依赖的皮质醇分泌紊乱时，建议进行筛查试验以确定ACTH的自主神经或异常分泌。就亚临床库欣病而言，以下内分泌学发现被认为是诊断标准：
（1）低剂量（0.5 mg）DST后血浆皮质醇水平（>3μg/ dL）的不完全抑制;
（2）夜间睡眠时血浆皮质醇水平高（>5μg/ dL）;
（3）血浆ACTH水平对去氨加压素试验的反应;
（4）夜间睡眠时唾液皮质醇水平高（> 1.5，与平均水平相比）。
亚临床库欣病的筛查和确诊试验（除上述0.5mg午夜DST的3.0ug/dl切点外）与库欣病类似。与典型库欣病不同的是有无典型的临床症状。
“轻度高皮质醇血症”
“亚临床高皮质醇血症”
“库欣综合征前期”
“自主皮质醇分泌”
本文主要针对内源性皮质醇增多,而不涉及单纯的皮质醇外周作用增强和医源性库欣综合征。
临床表现和危害
SCS 的临床症状隐匿,容易忽视。
SCS 长期持续皮质醇过多,增加糖尿病、高血压、血脂异常和骨代谢异常以及心血管并发症等发生风险。
代谢性疾病：高血糖、高血压、血脂异常
心脑血管疾病：颈动脉内膜中层增厚、心脏舒张功能受损,心脑血管事件发生率显著升高
骨代谢异常：骨量减少及骨质疏松的发生率高，椎体骨折风险明显增加
神经精神系统异常：如认知功能障碍、睡 眠障碍、情绪下降和抑郁。
筛查和诊断
建议筛查人群:
所有肾上腺意外瘤患者
所有下丘脑-垂体意外瘤患者
与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或脆性骨折患者
筛查试验
首选 1 mg 过夜地塞米松抑制试验作为 SCS 诊断的初筛试验；1 mg DST 后血清皮质醇≥5. 0 μg / dl 诊断 SCS;血清皮质醇<1. 8 μg / dl 排除 SCS;血清皮质醇介于 1. 8~ 5. 0 μg / dl 之间为可能,需 进一步行确诊试验。
1 mg 过夜地塞米松抑制试验( dexamethasone suppression test, DST) 午夜 11 ∶ 00 ~ 12 ∶ 00 点口服地塞米松 1 mg,次日晨 8 ∶ 00 采血检测服药 后血皮质醇水平。次晨血清皮质醇 ≥1. 8 μg / dl (50 nmol / L)为未被抑制,诊断 CS 的敏感性>95%, 特 异 性 约 80% [33] ; 若 提 高 切 点 至 5 μg / dl (140 nmol/ L),其敏感性降低,特异性可提高至>95% [34] 。专家组建议 1 mg DST 后血清皮质醇≥5. 0 μg / dl 诊 断 SCS;血清皮质醇<1. 8 μg / dl 排除 SCS;血清皮质 醇介于 1. 8~ 5. 0 μg / dl 考虑为可能,需进一步行确 诊试验。
1 mg DST 方法简便,受影响的因素较少,可以 在门诊进行,目前国内大多数医院能够完成。需注 意是否存在导致假阳性、假阴性的情况,如慢性腹泻 或肠道吸收不良可能影响地塞米松的吸收,CYP3A4 诱导剂(如苯巴比妥、卡马西平等)、口服雌激素、妊娠 或慢性活动性肝炎等可能导致皮质类固醇结合球蛋 白(corticosterone binding globulin, CBG)浓度增加从 而导致假阳性结果[35] ,而肝、肾功能衰竭患者的地塞 米松清除率降低可以导致假阴性。
CK注6：关于SCS的现状
这一问题所涉及的一些皮质醇切点应该牢记，比如不少权威文献提到的过夜1mg地塞米松抑制试验（1mg-DST）后皮质醇水平的分类切点，通常为（下表S1）:
1.8ug/dL（50nmol/L）
3.0ug/dL（83nmol/L）
S1 对肾上腺意外瘤中亚临床库欣诊断试验评价的文献汇总
欧洲和美国提出的各种肾上腺亚临床库欣综合征(SCS)的临床实践指南，在2014年的文献（ Eur J Endocrinol，2014，,171: 421–431.）中已经进行了汇总，之后在2016年欧洲内分泌学会（ESE）联合ENSAT（欧洲肾上腺合作网络）推出了肾上腺意外瘤指南也对“皮质醇可能的自主分泌”进行了生化定义（图S1），该指南的中文译文可见公众号内连接：
图S1 肾上腺意外瘤“自主皮质醇分泌”的评估和管理
1.主要的并非全部专家组成员倾向于额外的生化检测试验，以更好的判断皮质醇分泌的程度。存在合并症的患者，我们建议检测血ACTH，以及在3-12个月内重复地米试验
2. 为更好的判断皮质醇分泌的程度，我们建议进一步进行生化检测试验：血ACTH，24h尿游离皮质醇（UFC）
3. 潜在皮质醇相关合并症
4. 手术选择应个体化
此后于2018年，日本内分泌学会（JES）专门针对肾上腺SCS提出了诊断标准意见，明确了临床中需要进行积极处理的情况（见后）。
下表S2在上述2014年文献的基础上加入2016年ESE+ENSAT的指南内容，但未列入JES指南的内容（临床问题 l 亚临床库欣综合征（2019）-日本JES意见要点**/见后）。在所有指南中，1-mg DST被提议作为诊断肾上腺亚临床库欣综合征(SCS)的第一次筛查试验。皮质醇的切点因指南而异，但1-mg DST后切点通常为1.8 μg/dL（50nmol/L）或5 μg/dL（138nmol/L或140nmol/L）。
表S2 欧洲和美国亚临床库欣综合征(SCS)的诊断标准
2011年发布的意大利指南建议（IACE指南，Eur J Endocrinol 164: 851–870.），如果1-mg DST血清皮质醇< 1.8ug/dL，则不太可能出现亚临床库欣综合征(SCS)，如果1-mg DST血清皮质醇≥5ug/dL，则很可能出现亚临床库欣综合征(SCS)，但如果皮质醇在1.8ug/dL至5ug/dL之间，则需要考虑到SCS[Eur J Endocrinol, 2011, 164: 851–870.]。意大利的另一个研究小组试图用1-mg DST后皮质醇的三个切点值，即1.8、3和5ug/dL，用于预测高血压、2型糖尿病和脊椎骨折的并发症；其中，3 μg/dL的灵敏度和特异性在预测这些并发症方面最佳[Clin Endocrinol (Oxf) , 2010, 73: 161–166.]，这一切点以前曾作为库欣综合征筛查的重要切点之一，后期也成为部分文献中针对SCS的重要切点之一（包括JES的共识意见）。ESE+ENSAT指南关于肾上腺意外瘤的指南也遵循了上述意大利指南的路径，即采用1mg DST对亚临床库欣综合征(SCS)进行诊断。
Eller-Vainicher等的文献提出（J Endocrinol 2010，163: 925–935.），对于满足以下两个或多个条件的亚临床库欣综合征(SCS)患者，可通过手术获得代谢改善(包括体重、血压、血糖和胆固醇水平)，敏感性为65.2%，特异性为68.8%:
1-mg DST后血清皮质醇> 3μg/dL；
尿游离皮质醇> 70ug/24小时；
基础ACTH< 10pg/mL。
这三个条件被称为“UFC-ACTH-DST标准（UFC-ACTH-DST标准）”。意大利2016年一份报告指出（Eur J Endocrinol 174: 261–269.），在1mg-DST后血清皮质醇> 5ug/dL，或符合两种或多个UFC-ACTH-DST标准的亚临床库欣综合征(SCS)患者的肾上腺切除，可降低骨质疏松和椎体骨折的风险。
日本Akehi等人报告[J Clin EndocrinolMetab；2004，89: 2237–2241]，当满足以下两个标准时，1-mg DST后血清皮质醇≥1.8ug/dL有助于确认亚临床库欣综合征(SCS)的诊断：
基础ACTH< 10pg/mL(或血浆ACTH对CRH反应差)；
21:00–23:00时血清皮质醇≥5 μg/dL。
在此条件下，检测糖耐量异常的并发症有较好的灵敏度和特异性。
诊断
定性和分类
专家组建议 1 mg DST 后血清皮质醇≥5. 0 μg / dl 诊 断 SCS。
小剂量地塞米松抑制试验作为确诊试验。地塞米松 2 mg/d,共 2d, 试验后血清皮质醇≥ 1. 8 μg / dl 诊断 SCS。
小剂量地塞米松抑制试验(low dose dexamethasone suppression test, LDDST) 检查前留 24 h 尿测 24 hUFC 或者清晨血皮质醇作为对照,之 后开始口服地塞米松 0. 5 mg,每 6 h 1 次,连续 2 d, 在服药的第 2 d 再留尿测 24 hUFC 或服药 2 d 后测 定清 晨 血 皮 质 醇 水 平。若 服 药 后 血 皮 质 醇 ≥ 1. 8 μg / dl(50 nmol / L)或 24 hUFC 未能下降到正常 值下限以下,为不被抑制而确诊。两者的敏感性和 特异性相差不大,均可达到敏感性>95% [41] 。有酒 精中 毒、 精 神 疾 病 和 糖 尿 病 的 SCS 患 者, 采 用 LDDST 的诊断准确性更高。
一 旦 确 诊, 建 议 行 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (ACTH)测定、大剂量地塞米松抑制试验、ddAVP刺激试验、CRH兴奋试验，并结合肾上腺 CT、鞍区磁共振成像(MRI)等进 一步明确病变部位及病因。
其他检查:24 h 尿游离皮质醇( 24 hours urine cortisol,24 hUFC) 和午夜皮质醇测定也可用于定性诊断 。24 hUFC 测定受患者因素 (临床上患者留取 24 h 尿的方法和记录尿量的误 差)、肾功能和尿量等影响较大,且相当部分 SCS 患 者 24 hUFC 处于正常水平。午夜皮质醇测定易受 应激影响,且门诊无法完成采血,唾液皮质醇检测在 大多数医院尚未开展。因此, 本 共 识 不 建 议 24 hUFC 和午夜皮质醇测定作为 SCS 的常规筛查。
CK注7：日本肾上腺SCS的诊断标准
JES（日本内分泌学会）于2012年成立专门针对于SCS的工作组，并开展了多中心协作研究，为修订工作收集证据。基于对亚临床库欣综合征(SCS)相关文章的研究和评议，提出了肾上腺亚临床库欣综合征(SCS)的新诊断标准（表S3）。新诊断标准的路径总结在图中。（治疗策略见后）
表S3 肾上腺亚临床库欣综合征的新诊断标准
注j. 术前，充分的知情同意是必要的，包括无功能腺瘤的可能性。
图S2 亚临床库欣综合征(SCS)的诊断路径
肾上腺影像学检查
蝶鞍 MRI
治疗
1. 肾上腺瘤的 SCS,指征恰当手术治疗在改善代谢异常方面优于保守治疗。
2. 肾上腺瘤伴有 SCS 的患者以下情况可以考虑手术治疗:
1 mg DST 后血皮质醇> 5. 0 μg / dl,
伴有至少两种合并症(高血压、高血糖、肥胖和骨质疏松),
至少 1 种合并症药物控制不佳。
(2)腺瘤的影像学有恶性提示;
3. 围手术期需进行糖皮质激素补充,术后激素 替代采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。
(1)定期监测。
(2)控制代谢异 常(血压、血糖、血脂、体重)。
(3)骨代谢异常管理。
对于诊断为 ACTH 依赖性的 SCS,目前干预的 证据少。如经功能及影像学诊断定位在垂体,可根 据影像学和神经外科会诊决定下一步治疗。内科治 疗可考虑帕瑞肽、卡麦角林等药物,但这些药物在 SCS 中并无使用证据。对于不进行手术的患者,需 要长期随访。
对于这类人群而言，诊断上可以更积极一些，因为该诊断的临床意义和价值并非明确，积极的诊断可以为此人群的回顾性或前瞻性研究提供便利，但是在肾上腺占位本身的医学处理上（即手术干预）目前仍应趋于保守，除非合并有其他支持手术的表现，如肾上腺肿瘤有特殊的影像表现（如较大，增长较快，不能完全除外恶性等）。而在生活方式干预、可能的合并症筛查，以及已有的合并症处理上应更积极。但如果有多个可能于SCS相关的合并症尤其是难治性情况时，可能需要考虑手术。
CK注9：临床中几种轻度皮质醇分泌的情况未纳入此次指导意见的讨论或未仔细澄清：
异位ACTH综合征可以导致亚临床库欣吗？
释义部分 6000字
CK 2023.02
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