CK注：近年关于2型糖尿病最重要的进展相关文献；核心的理念和趋势都体现在这些文献中，本文概述核心进展，也依靠此篇Lancet文献加入一些个人思考，建议阅读原文获得权威信息......
经典文献 l Lancet 2022
2型糖尿病
Lancet 2022; 400: 1803–20
编译：陈康
主要内容和链接
大型心/肾结局试验**
早发2型糖尿病**
多样性、文化和宗教因素**
代谢功能障碍性脂肪性肝病**
血糖以外的管理热点(全)**
热点4-心理健康和抑郁**
管理挑战和未来方向(全)**
挑战和未来方向-精准医学和未来治疗选择**
一、流行病学和全球趋势
当仅以血糖浓度持续升高为唯一定义时，人们越来越认识到2型糖尿病是一种由慢性正能量平衡驱动的复杂心肾代谢性疾病：柳叶刀杂志2017年综述：Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet 2017; 389: 2239–51。
在疾病过程中会出现多种代谢和稳态紊乱，并且会持续一段时间。糖和脂代谢的紊乱对血管的完整性和供应具有深远的不利影响，可导致器官功能障碍和过早死亡。2型糖尿病全球发病率的上升与肥胖趋势的上升有关。快速的经济发展和城市化，加上久坐不动的生活方式和不健康的饮食习惯，被认为是推动这一增长的主要环境因素：2022IDF糖尿病地图-文献之一：关于糖尿病全球、地域和国家因素；Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF diabetes atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract 2022; 183: 109119。
全世界约有5.37亿成年人糖尿病，其中大部分为2型糖尿病，预计到2045年，该数字将上升至7.83亿；在全球范围内，未确诊糖尿病患者的比例约为45%，但这一数字在非洲为54%，在北美和加勒比海地区为24%：2022IDF糖尿病地图-文献之二：关于成人2型糖尿病诊断不足；Ogurtsova K, Guariguata L, Barengo NC, et al. IDF diabetes atlas: global estimates of undiagnosed diabetes in adults for 2021. Diabetes Res Clin Pract 2022; 183: 109118.。
Hostalek U. Global epidemiology of prediabetes—present and future perspectives. Clin Diabetes Endocrinol 2019; 5:5
这些疾病每年可能蔓延至2型糖尿病，占到该人群的5-10%：Tabák AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimäki M. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet2012; 379: 2279–90.
80%以上的2型糖尿病人生活在低收入和中等收入国家。尽管相对于全球其他区域，非洲的发病率最低(5.3%)，但预计该大陆在未来25年的增长率最高：Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF diabetes atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract 2022; 183: 109119
尽管55岁后2型糖尿病新病例的数量迅速增加，但2型糖尿病早发(年龄≤40岁)的比率正在增加，并提出了新的公共卫生和社会挑战：早发2型糖尿病的问题概述：Lascar N, Brown J, Pattison H, Barnett AH, Bailey CJ, Bellary S. Type 2 diabetes in adolescents and young adults. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 69–80
总体而言，2型糖尿病在任何社会的边缘化群体中更为常见。与持续性高血糖相关的遗传和表观遗传变化使疾病分布和负担的差异永久化。环境因素进一步扩大了这一差距。自然和人为灾害也对糖尿病诊治产生负面影响:战争的影响：Alessi J, Yankiv M. War in Ukraine and barriers to diabetes care. Lancet 2022; 399:1465–66；战争的影响：The Lancet Diabetes & Endocrinology. Ukraine: diabetes on the front line. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10: 231。
2型糖尿病的流行与生活方式的选择有关，但对大多数2型糖尿病人来说，生活方式的选择是不存在的。负担能力、可用性和可及性不仅深刻影响用餐模式和健身程序，还会影响食物准备方法和进食时的消耗量。某些人可能连下一顿饭都不能保证，所谓的合适的饭菜选择可能很难找到：Mbanya JC, Lamptey R, Uloko AE, et al. African cuisine-centered insulin therapy: expert opinion on the management of hyperglycaemia in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2021; 12: 37–54.
因此，2型糖尿病的管理目标需要适应不断变化的人口统计学，并更好地了解病理生理学。可能代表诊治新目标的情况包括：
ADA/EASD2020共识：Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Precision medicine in diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 1671–93。然而，需要一个真正专注于改善糖尿病诊治中的全球健康不平等的统一的国际策略来实现所有这些管理目标柳叶刀糖尿病工作组2021关于数据转化：Chan JCN, Lim LL, Wareham NJ, et al. The Lancet Commission on diabetes: using data to transform diabetes care and patient lives. Lancet 2021; 396: 2019–82
二、病理生理学
β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的混合变量最终成为2型糖尿病复杂性的基础；但近年的研究，尽管在诊断时40-80%的β细胞功能已经丧失，在血糖控制良好或缓解的情况下，可以恢复大量功能性β细胞团：
Wysham C, Shubrook J. Beta-cell failure in type 2 diabetes: mechanisms, markers, and clinical implications. Postgrad Med 2020; 132: 676–86.；Chen C, Cohrs CM, Stertmann J, Bozsak R, Speier S. Human beta cell mass and function in diabetes: recent advances in knowledge and technologies to understand disease pathogenesis. Mol Metab 2017; 6: 943–57；Suleiman M, Marselli L, Cnop M, et al. The role of beta cell recovery in type 2 diabetes remission. Int J Mol Sci 2022; 23: 7435。现有β细胞的再活化或恢复或来自其他胰腺细胞系的再分化和再生可能是这种恢复的基础：Bakhti M, Lickert H. New insights into β-cell failure, regeneration and replacement. Nat Rev Endocrinol 2022; 18: 79–80因此，提出了以β细胞为中心的模型，将异常β细胞功能视为2型糖尿病的原发性缺陷（之一）：
Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR 3rd, Aguilar RB. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diabetes Care 2016; 39:179–86
病理生理学机制目前囊括：
1. 传统的肌肉、肝脏和β-细胞三联相互作用；
2. 2009年，在上述传统机制外，DeFronzo还提出肠促胰岛素失调、脂肪分解、高胰高糖素血症、肾脏葡萄糖吸收增加和中枢性食欲调节障碍
Defronzo RA. Banting lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes2009; 58: 773–95】
3. 这种相互作用后来被拓展到包括11条连锁通路的缺陷，其中β-细胞功能障碍是连接这些通路的共同特征（见图1）：
Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR 3rd, Aguilar RB. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema. Diabetes Care 2016; 39: 179–86.
此处，将所有导致高血糖的病理生理因素结合在一起:有害的十二种因素(图1)。该模型还结合了肠道微生物群中的生物失调、炎症、免疫失调和胰腺中的胰岛淀粉样多肽(胰淀素)沉积：
Gupta D, Leahy JL. Islet amyloid and type 2 diabetes: overproduction or inadequate clearance and detoxification? J Clin Invest 2014;124: 3292–94】。
该模型对2型糖尿病的治疗有一定意义，可对现有药物进行重新定位，以针对潜在的病理生理缺陷并开发新的药物(图1)。
图1:2型糖尿病导致β细胞衰竭的有害途径:病理生理缺陷及个体途径的治疗选择↑=增加。↓=减少。
DPP-4 =二肽基肽酶4。GLP-1 =胰高血糖素样肽-1。IAPP =胰岛淀粉样多肽。MRA =盐皮质激素受体拮抗剂。SGLT2 =钠-葡萄糖共转运体2。*不是主要的作用机制。
三、筛查和诊断
近期几篇重要报告均继续不支持对糖尿病进行普遍筛查，因为几乎没有证据表明这种方法具有成本效益或改善了健康结局：
Jonas DE, Crotty K, Yun JDY, et al. Screening for prediabetes and type 2 diabetes: updated evidence report and systematic review for the US preventive services task force. JAMA 2021; 326: 744–60.； Peer N, Balakrishna Y, Durao S. Screening for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2020; 5: CD005266相关共识和指南多数主张对高危个人进行筛查，包括(图2)：
超重或肥胖者、
较年轻时即易患2型糖尿病的少数族裔，
有强烈2型糖尿病家族史
HDL =高密度脂蛋白。LADA =成人隐匿性自身免疫性糖尿病。MODY =年轻人的成熟型糖尿病。OGTT =口服葡萄糖耐量试验。*多尿、烦渴、多食或体重减轻
主要源自：糖尿病医疗诊治标准-2022：
Draznin B, Aroda VR, Bakris G, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45 (suppl 1):S17–38】
‡谷氨酸脱羧酶、胰岛酪氨酸磷酸酶2和锌转运体-8。筛查候选筛查人群包括
成人超重或肥胖(BMI≥25 kg/m2或部分民族≥23 kg/m2)
糖尿病家族史
高危族裔(如非洲裔美国人、拉丁美洲人、美洲原住民、亚洲人、非洲人、美国人或太平洋岛民)
心血管疾病或高血压病史(≥140/90 mm Hg或用药)
甘油三酯> 2.82 mmol/L (>250 mg/dL)或HDL-胆固醇< 0.90 mmol/L (<35 mg/dL)，或两者兼有
与胰岛素抵抗相关的临床状况:多囊卵巢综合征、黑棘皮病、妊娠糖尿病史、HIV感染
当怀疑时，可通过分析血浆葡萄糖浓度或糖化血红蛋白(HbA1c)(表1)。
HbA1c =糖化血红蛋白。*对于无症状的个体，应重复HbA1c检测。HbA1c不应单独用于诊断儿童或青年(< 18岁)、孕妇、症状持续时间短(< 2个月)的人，或某些血液学疾病(如贫血或血红蛋白病)导致红细胞快速更新的人。
在一些指南中有说明，包括美国糖尿病协会指南
American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes—2021. Diabetes Care 2021; 44 (suppl 1): S15–33尽管2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，但将其与其他形式的糖尿病(包括1型糖尿病、单基因糖尿病或MODY，或成人隐匿性自身免疫性糖尿病/LADA)进行鉴别并不总是简单明了的(图2)。花时间回顾病史和临床背景对于诊断和适当的治疗极其重要。例如：
- LADA和胰腺疾病(3型)引起的糖尿病偶尔会被误诊为2型糖尿病，因为这些疾病通常在30岁后出现。
糖尿病相关自身抗体(包括谷氨酸脱羧酶(GAD)、正常BMI和快速进展至胰岛素需求(通常在诊断6个月后)的存在有助于LADA的诊断
Buzzetti R,
Tuomi T, Mauricio D, et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel. Diabetes 2020; 69: 2037–47
酮症倾向糖尿病与2型糖尿病有相似的病理生理学，但可表现为1型糖尿病；例如，伴有糖尿病酮症酸中毒风险增加；
Waddankeri SS, Swaraj Waddankeri M, Gurushantappa Mangshetty B. Clinical and biochemical characteristics and treatment outcomes of ketosis-prone diabetes: the remission prone diabetes. Int J Endocrinol Metab 2021; 19: e106799. 25
与LADA不同，这种情况与GAD抗体无关，最常见于体重过重的男性。这种类型常见于急性疾病和住院期间需要胰岛素的非洲人群。然而，在大多数情况下，可通过饮食或口服降糖治疗来控制酮症倾向糖尿病
Lebovitz HE, Banerji MA. Ketosis-prone diabetes (flatbush diabetes): an emerging worldwide clinically important entity. Curr Diab Rep 2018; 18: 120.
如果诊断不确定性持续存在，则在确诊前不应将该疾病标记为1型糖尿病或2型糖尿病，同时可安全地控制血糖。
四、2型糖尿病亚型
在临床实践中，2型糖尿病的诊断侧重于特定的表型特征，如BMI，或在排除其他类型的糖尿病后进行诊断。使用精准医学模型，包括生物遗传学，可能有助于2型糖尿病亚型的诊断和管理。
在糖尿病分型领域近年有不少进展，也在不同范围内形成一些共识或指南，比如WHO2019糖尿病分类（指南共识 l WHO糖尿病分类2019（全文译文）**），或者国内关于糖尿病分类的共识（【规范与指南】糖尿病分型诊断中国专家共识）。但争议仍很大。
一个瑞典模型分析了来自Scania县20，000多名新发糖尿病患者的队列数据。基于胰岛素分泌不能满足胰岛素抵抗需求时会发生糖尿病的理解，该模型使用临床变量确定了五种亚型。变量包括：这些新亚型具有不同的临床特征、疾病进展率和临床结局(表2)。该进展总结于Groop L的以下综述性文献，信息摘要于表2：
Ahlqvist E, Prasad RB, Groop L. Subtypes of type 2 diabetes determined from clinical parameters. Diabetes 2020; 69: 2086–93
表2：糖尿病亚型的特征
严重自身免疫性糖尿病(又称SAID/ Severe autoimmune diabetes)
谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体阳性
早发
低BMI
胰岛素分泌不足
高糖化血红蛋白(HbA1c)
早期胰岛素需求
视网膜病患病率高
GAD抗体阴性，但有SAID其他特征
胰岛素分泌不足
HbA1c高
早期胰岛素需求
视网膜病变和肾病的高发率
严重胰岛素抵抗性糖尿病(又称SIRD/ Severe insulin-resistant diabetes)轻度肥胖相关糖尿病(称为MOD/ Mild obesity-related diabetes)轻度年龄相关性糖尿病(称为MARD/ Mild age-related diabetes)Ahlqvist E, Prasad RB, Groop L. Subtypes of type 2 diabetes determined from clinical parameters. Diabetes 2020; 69: 2086–93；Prasad RB, Asplund O, Shukla SR, et al. Subgroups of patients with young-onset type 2 diabetes in India reveal insulin deficiency as a major driver. Diabetologia 2022;65: 65–78；Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 9–11.另外，还提出了其他2型糖尿病亚型的表型和特征方法，但需要进一步的研究来帮助阐明鉴定不同2型糖尿病亚型的最佳方法。相关具体文献：
Li L, Cheng WY, Glicksberg BS, et al. Identification of type 2 diabetes subgroups through topological analysis of patient similarity. Sci Transl Med 2015; 7: 311ra174；Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C, et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med2022; 28: 982–88一个遗憾是，近期的一些新的糖尿病分类系统，虽然提到了有关分型的重要进展，但并未很好的整合这些进展；而且所提出的分类系统很难在重要的期刊（多数为欧美杂志）上获得认可；似乎在等待欧美的更新
有关糖尿病分类和亚型的相关进展更详细的内容：
2019WHO糖尿病分类**
指南共识 l 2023ADA标准-糖尿病的分类和诊断(全) **
2022成人起病自身免疫性糖尿病*
疾病导论系列 l 2022成人起病自身免疫性糖尿病（AOA糖尿病）（全文）**
2021成人1型糖尿病管理共识**
2020LADA国际共识**
指南共识 l 2020成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)管理的共识声明（全文）**
2021罕见病分类ORPHA-单基因糖尿病
罕见病 l 2021罕见病分类：罕见糖尿病（ORPHA:101952）**
2021MODY单基因诊断
临床诊治 l MODY-单基因糖尿病诊断途径**
2021日本内分泌学会脂肪营养不良综合征指南
指南共识 l 2021JES脂肪营养不良综合征的实践指南 l ~严重胰岛素抵抗/单基因糖尿病**
2020NEJM病例-单基因GCK-MODY糖尿病
临床问题｜2021外分泌胰腺疾病中糖尿病的诊断和分类：概念变迁和主要疾病**
五、长期并发症
2型糖尿病患者微血管和大血管并发症的风险增加相关的因素包括：糖尿病病程长
血糖控制不佳
血糖变异性增加
男性
潜在合并症
已有并发症(如蛋白尿或亚临床动脉粥样硬化)。
具体相关因素的近期进展可参阅以下文献：
Teliti M, Cogni G, Sacchi L, et al. Risk factors for the development of micro-vascular complications of type 2 diabetes in a single-centre cohort of patients. Diab Vasc Dis Res 2018; 15: 424–32.Kosiborod M, Gomes MB, Nicolucci A, et al. Vascular complications in patients with type 2 diabetes: prevalence and associated factors in 38 countries (the DISCOVER study program).Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 150.Scott ES, Januszewski AS, O’Connell R, et al. Long-term glycemic variability and vascular complications in type 2 diabetes: post hoc analysis of the FIELD study. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: e3638–49.糖尿病的这些并发症会造成显著的社会经济负担并影响生活质量。
Shao H, Yang S, Fonseca V, Stoecker C, Shi L. Estimating quality of life decrements due to diabetes complications in the United States: the Health Utility Index (HUI) diabetes complication equation. PharmacoEconomics 2019; 37: 921–29
以往的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及随后的几项研究表明，实现强化血糖控制，尤其是早期干预，在降低未来并发症的风险方面可能具有临床意义。在UKPDS的初始试验期结束后，降糖治疗的获益持续数年，尽管早期血糖组间差异消失；这种情况被称为遗留效应（legacy effect/代谢记忆- metabolic memory）。
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837–53.Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. The legacy effect in type 2 diabetes: impact of early glycemic control on future complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care 2019; 42: 416–26.Lind M, Imberg H, Coleman RL, Nerman O, Holman RR. Historical HbA(1c) values may explain the type 2 diabetes legacy effect: UKPDS 88. Diabetes Care 2021; 44: 2231–37相比之下，在2型糖尿病持续时间较长的人群中，在后期强化降糖治疗可能没有获益，而事实上，有报告可能导致更差的结局。
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–39.Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–59.Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEngl J Med 2008; 358: 2560–72.由于2型糖尿病的多因素性质，其他可改变的风险因素，如高血压和血脂异常，应采用整体方法解决，而不仅仅是血糖控制，以降低长期并发症的风险。此类多因素控制的获益在近20年前Steno -2研究已经证实，该研究表明针对已有微量白蛋白尿患者的血糖、血压和血脂控制的多因素风险降低可减少微血管和大血管并发症(图S1)。
Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348: 383–93
图S1 降低糖尿病并发症风险的多因素方法*
六、预防和延缓T2DM
更多细节内容可见：
对高危个体进行早期主动管理是延迟或预防2型糖尿病的关键。
大量证据表明，通过生活方式干预(限制热量饮食和锻炼)，特别是针对体重减轻的生活方式干预，或通过使用二甲双胍、吡格列酮和利拉鲁肽等药物治疗，可以预防2型糖尿病或延缓其发病。这些主要证据已跨越20年：
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393–403.Defronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al. Prevention of diabetes with pioglitazone in ACT NOW: physiologic correlates. Diabetes 2013; 62: 3920–26.le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; 389: 1399–409.Uusitupa M, Khan TA, Viguiliouk E, et al. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle changes: a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2019; 11: E2611.基于病理生理的聚类表型可能有助于识别2型糖尿病风险增加的个体，从而制定有效的预防策略。
Wagner R, Heni M, Tabák AG, et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med 2021; 27: 49–57
但是，所有这些干预措施的长期有效性和依从性仍然具有挑战性，特别是在低收入和中等收入国家。而发达国家较先进的保健系统，越来越强调通过提倡更健康的生活方式和与食品制造商和零售商合作，在国家层级鼓励健康饮食来实施预防2型糖尿病的有效战略。风险评估及之后对高危人群的管理(空腹血糖5-6.9 mmol/L或HbA1c 6.0-6.4%)也是这一战略的两个关键组成部分。鼓励BMI值为25 kg/m或以上(在一些族裔群体中≥23 kg/m)的超重者通过饮食、锻炼和药物治疗来减重。
Burd C, Gruss S, Albright A, Zina A, Schumacher P, Alley D. Translating knowledge into action to prevent type 2 diabetes: medicare expansion of the national diabetes prevention program lifestyle intervention. Milbank Q 2020; 98: 172–96.Walker EA, Gonzalez JS, Tripputi MT, et al. Long-term metformin adherence in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020; 8:e001537.Gyawali B, Bloch J, Vaidya A, Kallestrup P. Community-based interventions for prevention of type 2 diabetes in low- and middle-income countries: a systematic review. Health Promot Int 2019; 34: 1218–30.NICE. Preventing type 2 diabetes overview. 28 July 2021. https://www.nice.org.uk/guidance/ph35 (accessed Oct 3, 2022).图S2 ADA风险检测
(diabetes.org/socrisktest)
使用现代技术，包括使用可穿戴设备，可能有助于提供预防方案。技术和应用也进入临床评估：
Staite E, Bayley A, Al-Ozairi E, et al. A wearable technology delivering a web-based diabetes prevention program to people at high risk of type 2 diabetes: randomized controlled trial. JMIR mHealth uHealth 2020; 8: e15448.Kim SE, Castro Sweet CM, Cho E, Tsai J, Cousineau MR. Evaluation of a digital diabetes prevention program adapted for low-income patients, 2016–2018. Prev Chronic Dis 2019;16: E155一项系统审查评估了不同技术驱动的方案预防2型糖尿病的有效性。这些方案的数字特征包括：饮食和体重跟踪
活动监测
在线辅导
社交媒体
提醒
游戏化。
系统综述发现，这些技术驱动计划在短期(≤6个月)和长期(≥12个月)内均有效。
Van Rhoon L, Byrne M, Morrissey E, Murphy J, McSharry J. A systematic review of the behaviour change techniques and digital features in technology-driven type 2 diabetes prevention interventions. Digit Health 2020; 6: 2055207620914427
妊娠糖尿病是发生2型糖尿病的既定风险因素。
2020年BMJ一项荟萃分析显示，既往妊娠糖尿病的妇女将来患2型糖尿病的风险几乎是健康对照组的10倍，这突出表明需要在妊娠期和产后采取有效的预防策略。
Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC, Tan BK, Davies MJ, Gillies CL. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020; 369: m1361
生活方式干预和二甲双胍已在该人群经过试验，成功率各不相同，，包括生活方式和药物治疗在内的混合方法可能更适合孕妇的需求和时间限制。
Guo X-Y, Shu J, Fu X-H, et al. Improving the effectiveness of lifestyle interventions for gestational diabetes prevention: a meta-analysis and meta-regression. BJOG 2019;126: 311–20.Li N, Yang Y, Cui D, et al. Effects of lifestyle intervention on long-term risk of diabetes in women with prior gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2021; 22: e13122.Aroda VR, Christophi CA, Edelstein SL, et al. The effect of lifestyle intervention and metformin on preventing or delaying diabetes among women with and without gestational diabetes: the Diabetes Prevention Program outcomes study 10-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 1646–53.然而，在成功实施预防策略方面仍存在挑战，包括人员参与、新技术的使用、体重减轻干预措施的评估、风险模型的开发以及纳入组学以帮助制定个性化诊治计划，从而加快对妊娠糖尿病的理解。详细理念可见：
Schaefer-Graf U, Napoli A, Nolan CJ. Diabetes in pregnancy: a new decade of challenges ahead. Diabetologia 2018; 61: 1012–21
七、血糖管理
更多细节内容可见：
美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)的共识指南推荐，对于具有足够预期寿命为获得长期获益(尤其是微血管获益)的大多数成人，HbA1c目标值为7%或更低，如果这些目标值能够安全实现且无低血糖或治疗不良影响，则针对其他方面稳定的2型糖尿病患者，可设定更低的目标值。
血糖目标仅仅是糖尿病患者管理的重要目标之一：
而为降低致残和致死以及实现上述血糖目标的更广泛的目标还应包括以患者为中心的整体管理。
近年ADA和EASD共识也强调以人为本的整体方法来实现糖尿病患者的总体管理目标，包括：
这种从以血糖为中心的模式向更整体的方法的转变，旨在增强糖尿病患者的权能。共识还强调糖尿病自我管理教育的必要性。这类方案被视为2型糖尿病常规诊治的组成部分。2022年ADA和EASD共识报告强调需要将管理多种合并症作为诊治的重要目标，以减少并发症负担并提高生活质量。2022ADA/EASD共识：Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; published online Sept 28. https://doi.org/10.2337/dci22-0034./ 2022ADA/EASD共识中文版本，见公众号内链接：指南共识 l 2022ADA/EASD共识报告：2型糖尿病的高血糖管理（全文）**
Lamptey R, Robben MP, Amoakoh-Coleman M, et al. Structured diabetes self-management education and glycaemic control in low- and middle-income countries: a systematic review. Diabet Med 2022; 39: e14812
临床实际 l 2022肥胖管理作为2型糖尿病伴肥胖的主要治疗目标**
此外，2型糖尿病缓解应成为新诊断患者或2型糖尿病短期患者的治疗目标。这一阶段性的管理目标也成为累积多年证据后近年开始形成共识。指南共识｜共识报告2021：2型糖尿病缓解的定义和解释（全文）**
在临床中，个体化的管理目标需要在对患者评估和治疗时有所侧重，根据患者血糖、心血管/肾疾病和风险因素、肥胖等评估的情况，选择有针对性的手段进行治疗。
生活方式管理被视为2型糖尿病管理中的一线治疗。多项研究证实，强化生活方式干预，尤其是伴有临床意义的体重减轻时，可改善血糖控制。Pi-Sunyer X. The Look AHEAD Trial: a review and discussion of its outcomes. Curr Nutr Rep 2014;3: 387–91.García-Molina L, Lewis-Mikhael AM, Riquelme-Gallego B, Cano-Ibáñez N, Oliveras-López MJ, Bueno-Cavanillas A. Improving type 2 diabetes mellitus glycaemic control through lifestyle modification implementing diet intervention: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nutr 2020; 59: 1313–28.肥胖与多种合并症有关，包括2型糖尿病。在欧美，80%以上的2型糖尿病患者被归类为超重或肥胖。因此，以减重为目标是减轻2型糖尿病代谢负担的有效方法。持续减重5-10%可延缓从糖尿病前期状态向糖尿病的进展。Daousi C, Casson IF, Gill GV, MacFarlane IA, Wilding JPH, Pinkney JH. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors. Postgrad Med J 2006; 82:280–84.
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临床实际 l 2022肥胖管理作为2型糖尿病伴肥胖的主要治疗目标**
研究表明，减重至少5%才能对血糖控制产生有益影响， 并且15%或更多的更大的体重减轻可在大比例的2型糖尿病患者中诱导糖尿病缓解(HbA1c至< 6.5%持续至少3个月而不进行任何降糖治疗)。短期糖尿病缓解的关键组成部分是通过使用低能量饮食(每天800-1200卡路里)或极低能量饮食(<每天800卡路里)形式的限制卡路里摄入来实现足够的体重减轻。然而，长期坚持这样的饮食是困难的，并且许多人恢复了体重。Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018;391: 541–51.
Lingvay I, Sumithran P, Cohen RV, le Roux CW. Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. Lancet 2022; 399: 394–405（公众号内中文：临床实际 l 2022肥胖管理作为2型糖尿病伴肥胖的主要治疗目标**）
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均衡饮食是2型糖尿病生活方式管理的核心组成部分。营养师提供的医学营养治疗与不同种族群体之间血糖控制的改善相关。营养建议应个体化、持续，并由专业医疗保健提供者提供。自我管理教育应该针对个体需求，并且对文化敏感。提倡低碳水化合物和低血糖指数饮食，主要包括非淀粉类蔬菜、全谷物和豆类，用于预防和管理2型糖尿病。探索低血糖指数饮食(如地中海饮食)效果的证据表明，这种饮食与HbA1c和体重的改善有关。限制卡路里摄入对于减少体重和代谢风险因素很重要。Siopis G, Colagiuri S, Allman-Farinelli M. Effectiveness of dietetic intervention for people with type 2 diabetes: a meta-analysis. Clin Nutr 2021; 40: 3114–22.
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指南共识 l 糖尿病医学营养治疗(MNT) l 2022ADA糖尿病诊治标准**
探索生酮饮食和间歇性禁食对2型糖尿病患者健康结局的影响的兴趣正在增加：生酮饮食由90%的来自脂肪的总日热量摄入和仅10%的来自蛋白质和碳水化合物的热量摄入组成
Muscogiuri G, Barrea L, Laudisio D, et al. The management of very low-calorie ketogenic diet in obesity outpatient clinic: a practical guide. J Transl Med 2019; 17: 356间歇性禁食是一种以极低能量摄入周期与随意进食周期交替为特征的进食模式。
Duregon E, Pomatto-Watson LCDD, Bernier M, Price NL, de Cabo R. Intermittent fasting: from calories to time restriction. Geroscience 2021; 43: 1083–92
NEJM综述2020 l 间歇性断食(轻断食)对健康、衰老和疾病的影响*
荟萃分析表明，生酮饮食仅在短期内与血糖控制改善相关。依从性下降被认为是其主要原因。同样，对2型糖尿病患者进行的将间歇性禁食与持续能量受限饮食进行比较的RCT审查未发现两组之间的血糖控制有任何差异。还存在安全性问题，包括间歇性禁食导致的低血糖和高血糖。总之，这些饮食方法在2型糖尿病的全部潜力仍有待探索，重要的是采取以人为本的方法，才能对该个体有益且可持续。Rafiullah M, Musambil M, David SK. Effect of a very low-carbohydrate ketogenic diet vs recommended diets in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Nutr Rev 2021; 80:488–502.
Wang X, Li Q, Liu Y, Jiang H, Chen W. Intermittent fasting versus continuous energy restricted diet for patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome for glycemiccontrol: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract 2021; 179: 109003.由于运动具有超出血糖控制的多种心脏代谢获益，因此应将其作为2型糖尿病常规管理的一部分。这些变化包括改善胰岛素敏感性和降低内脏脂肪含量。Battista F, Ermolao A, van Baak MA, et al. Effect of exercise on cardiometabolic health of adults with overweight or obesity: focus on blood pressure, insulin resistance, and intrahepatic fat-a systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2021; 22 (suppl 4): e13269.
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一项前瞻性干预研究表明，习惯性活跃个体体力活动减少2周会产生腹部和肝脏脂肪，并产生包括胰岛素抵抗和血脂异常在内的不良代谢特征。Olsen RH, Krogh-Madsen R, Thomsen C, Booth FW, Pedersen BK. Metabolic responses to reduced daily steps in healthy nonexercising men. JAMA 2008; 299: 1261–63
相比之下，糖尿病预防随机对照试验(RCT)表明，已证明中度至剧烈体力活动(如快走或游泳)可有效控制高血糖和心脏代谢风险。Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: 3230–36.
Jakicic JM, Berkowitz RI, Bolin P, et al. Association between change in accelerometer-measured and self-reported physical activity and cardiovascular disease in the Look AHEAD Trial. Diabetes Care 2022;45: 742–49
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403经常参加运动(有氧运动和阻力运动)会引起适应，从而改善临床结果，如预防糖尿病，减少腹部和内脏脂肪，改善精神健康，显著降低心血管和总死亡率风险。对于目前每周进行不到30分钟有目的活动(包括与工作相关的或娱乐性活动)的人而言，运动的获益尤其突出。用短时间的规律缓慢步行和简单的阻力运动打破长时间的坐姿(例如， 小腿抬高和蹲下)已被证明可改善葡萄糖代谢。智能手表或带有步数计数器的身体活动跟踪器通过实现目标设置和反馈，可有效支持行为改变。Kanaley JA, Colberg SR, Corcoran MH, et al. Exercise/physical activity in individuals with type 2 diabetes: a consensus statement from the American College of Sports Medicine. Med Sci Sports Exerc 2022; 54: 353–68.
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Draznin B, Aroda VR, Bakris G, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45 (suppl 1): S125–43广泛的可获得性
低成本
易于给药
良好的耐受性
低血糖风险低
体重中性
有复方制剂，
Ahmad E, Sargeant JA, Zaccardi F, Khunti K, Webb DR, Davies MJ. Where does metformin stand in modern day management of type 2 diabetes? Pharmaceuticals (Basel) 2020; 13: E427然而，钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，联合或不联合二甲双胍，在以下情况可能是合适的初始治疗药物：
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022; published online Sept 24. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2.Draznin B, Aroda VR, Bakris G, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45 (suppl 1): S125–43磺酰脲和格列奈类具有良好的降糖疗效，且价格较低，但具有低血糖和体重增加等不利影响。当成本和可用性有问题时，可能会建议使用这些药物。值得注意的是，与对KATP亲和力较低的格列齐特或格列美脲相比，对线粒体KATP通道具有高亲和力的格列本脲或格列吡嗪显示出发生重大不良心血管事件(MACE)的风险增加。Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitochondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care 2022; 45: 1276–87
噻唑烷二酮类药物具有持久的降糖特性，可改善胰岛素抵抗，且低血糖风险较低。探索吡格列酮用于2型糖尿病患者大血管事件二级预防的前瞻性研究显示，与安慰剂相比，复合大血管结局减少。然而，处方时应考虑吡格列酮的不良作用，如液体潴留、体重增加、心力衰竭和骨密度降低。Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89
内分泌循证医学史 l 内分泌医生应牢记的循证证据-T2DM降糖药物的CVOTs（背景）
自21世纪中叶以来，二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂因其安全性(包括低血糖风险低、耐受性好、可获得性广和给药方便)而得到了广泛应用。然而，它们的降糖功效很有限，对体重没有影响。SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂在减重和低血糖风险低的试验中均显示出心肾获益。国际指南现在建议，即使在二甲双胍治疗之前，已确定心血管和肾脏疾病或具有心血管和肾脏疾病高风险的患者(与基线HbA1c无关)也应尽早使用这些药物。目前，SGLT2抑制剂与二甲双胍、磺脲类和胰岛素一起被列入世卫组织基本药物目录。这些药物值得注意的不良作用包括生殖器感染(SGLT2抑制剂)、胃肠道副作用(GLP-1受体激动剂)和心率增加(GLP-1受体激动剂)。Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255–323.
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二甲双胍之外的强化治疗应以存在已确诊心肾合并症或心肾合并症高风险为指导，包括
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022;published online Sept 24. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
GRADE试验评估了二甲双胍之后四种常见二线降糖治疗的相对有效性，即格列美脲、西格列汀、利拉鲁肽和基础甘精胰岛素。结果显示，平均随访5年后，所有四种药物在与二甲双胍联合后均可降低HbA1c。然而，甘精胰岛素和利拉鲁肽在达到和维持目标HbA1c浓度< 7%方面明显更有效。
GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, et al. Glycemia reduction in type 2 diabetes—glycemic outcomes. N Engl J Med2022; 387: 1063–74
联合使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，早期结局并没有明确的证据显示血糖和代谢获益相加。
Wright AK, Carr MJ, Kontopantelis E, et al. Primary prevention of cardiovascular and heart failure events with SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, and their combination in type 2 diabetes. Diabetes Care 2022; 45: 909–18.Li C, Luo J, Jiang M, Wang K. The efficacy and safety of the combination therapy with GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2022; 13: 838277.Lau KTK, Wong CKH, Au ICH, et al. Switching to versus addition of incretin-based drugs among patients with type 2 diabetes taking sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. J Am Heart Assoc 2022;11: e023489
由于这些药物以前述十余种不同途径为靶点（见病理生理部分），因此可能应优先考虑这些药物的联合使用，以产生相加或协同效应，最终降低微血管和大血管并发症的风险，改善心脏代谢和肾脏结果。
DeFronzo RA. Combination therapy with GLP-1 receptor agonist and SGLT2 inhibitor. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 1353–62
然而，需要专门的RCT来证实这些有益作用。在VERIFY试验中，二甲双胍和维格列汀的初始联合治疗比二甲双胍单一治疗在新诊断2型糖尿病患者中提供了更大和更持久的长期获益。
Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Del Prato S. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019;394: 1519–29
使用固定剂量组合（复方制剂）也有助于改善服药依从性。
Böhm AK, Schneider U, Aberle J, Stargardt T. Regimen simplification and medication adherence: fixed-dose versus loose-dose combination therapy for type 2 diabetes. PLoS One 2021; 16: e0250993
替西帕肽（Tirzepatide/替泽帕肽）是一种新型的双重-胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)(dual GLP-1/GIP)类似物，已获美国FDA和欧洲EMA（欧洲药品管理局）批准用于2型糖尿病的管理。在整个SUBSPHERE 3期项目中，与安慰剂和包括司美格鲁肽在内的活性对照药物相比，替西帕肽剂量依赖性的在HbA1c(2–2.5%)和体重(11–13%)方面表现出优异的作用，预计这将进一步改变2型糖尿病管理格局。Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021;398: 143–55.
Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385: 503–15.
Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 583–98.
Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 1811–24.
Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 2022; 327: 534–45
胰岛素治疗(基础和追加/餐时大剂量)仍然是2型糖尿病血糖管理的重要组成部分，尤其是在努力实现血糖目标的人群中。胰岛素优于其他降糖治疗的主要优势在于，它以剂量依赖性方式将葡萄糖降低至几乎任何血糖目标；但是，它也有体重增加、低血糖风险和需经常监测血糖的缺点。在2型糖尿病患者中，使用基础胰岛素是起始胰岛素治疗的首选方法。这些药物可与GLP-1受体激动剂联合使用，以降低低血糖和体重增加的风险。GLP-1受体激动剂和基础胰岛素的固定比例组合提供了一个便利选择，可以更少注射、更高疗效和降低的副作用风险。ADA和EASD报告中提供了胰岛素治疗的综合方法，用于管理高血糖。图1、2和表1、2中提供了口服降糖药物和注射降糖治疗的详情，包括常用的基础胰岛素和追加/餐时大剂量胰岛素。Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022; published online Sept 24. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
指南共识 l 2022ADA/EASD共识报告：2型糖尿病的高血糖管理（全文）**
表1:2型糖尿病管理中常规使用的非胰岛素降糖治疗(口服和注射)
CKD =慢性肾脏疾病。DPP-4 =二肽基肽酶-4。eGFR =肾小球滤过率估计值。GIP =葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。GLP-1 =胰高血糖素样肽-1。KATP，ATP敏感性钾通道。PPAR-γ=过氧化物酶体增殖物激活受体-γ。SGLT2 =钠-葡萄糖共转运体-2。
表2:治疗2型糖尿病常用的胰岛素方案
胰岛素通过增加靶器官(主要是骨骼肌)对葡萄糖的摄取而起作用。胰岛素的剂量可以根据血糖目标进行调整，所有胰岛素都有低血糖和体重增加的风险。U =以单位表示的胰岛素制剂浓度(例如，U100表示每mL胰岛素溶液100个单位)。
2008年12月，FDA要求所有正在研发的降糖治疗都要进行心血管结局RCT，以确认其心血管安全性并排除MACE风险：但在2020年3月9日，美国FDA发布新的指导意见，取消强制性上述要求，但仍要求支持上市的III期数据不低于4000患者年的药物暴露量，且至少1500例暴露实践超过1年，500例超过2年；并对患者的心肾合并症的例数提出最低限（国内的上市研究似乎没有兼顾）。基于这两个文件，近年上市的很多降糖药物都得到了大型心/肾结局试验的支持（表S1）。
表S1A 在FDA 2008指南发布后完成的可用降糖药物的心血管和心肾结局试验:DPP-4抑制剂—，未评估/报告；ACS，急性冠状动脉综合征；CHF,充血性心力衰竭；CV,心血管；CVD,心血管疾病；DPP-4，二肽基肽酶4；eGFR，肾小球滤过率估计值；ESRD，终末期肾病；GLP-1，胰高血糖素样肽1；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞；UL，上限。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的 Diabetes Care。† 在所有试验中均以年龄平均值进行报告，但EXAMINE除外，该试验报告了年龄中位值；在所有试验中，糖尿病持续时间均作为平均值进行了报告，但报告中位值的save-TIMI 53和except除外。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。ǁ 肾病恶化的定义是:在chase-TIMI 53中，肌酐倍增，开始透析，肾移植，或肌酐> 6.0 mg/dL (530 mmol/L)。肾病恶化在chase-TIMI53中是一个预先确定的探索性判断的结局。表S1B 在FDA 2008指南发布后完成的可用抗高血糖药物的心血管和心肾结局试验:GLP-1受体激动剂—，未评估/报告；ACS，急性冠状动脉综合征；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CHF,充血性心力衰竭；CKD，慢性肾脏疾病；CV，心血管；CVD，心血管疾病；GLP-1，胰高血糖素样肽1；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的DiabetesCare。
* 效能可排除1.8的危险比；未预先确定的优势假设。† 所有试验中均年龄描述Wie平均值；除了报告中位值的EXSCEL外，所有试验中均报告糖尿病持续时间为平均值。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。∧ 剂量为0.5 mg时A1C变化为0.66%，剂量为1 mg时为1.05%。ǁ 肾病恶化的定义是: LEADER和SUSTAIN-6中为新出现尿白蛋白与肌酐之比> 300 mg/g肌酐或血清肌酐水平翻倍且估计肾小球滤过率< 45mL/min/1.73 m2、需要持续肾脏替代治疗、因肾脏疾病死亡；REWIND中为新出现大量白蛋白尿、估计肾小球滤过率自基线持续下降30%或以上，或慢性肾脏替代治疗。肾病恶化是LEADER、SUSTAIN-6和REWIND中预先确定的探索性判定结局。表S1C 在FDA 2008指南发布后完成的可用抗高血糖药物的心血管和心肾结局试验:SGLT2抑制剂—，未评估/报告; CHF,充血性心力衰竭；CV,心血管；CVD,心血管疾病；eGFR，肾小球滤过率估计值；ESRD，终末期肾病；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞；SGLT2，钠-葡萄糖共转运体2；NYHA，纽约州心脏协会。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的Diabetes Care。* EMPEROR-Reduced的基线特征显示为empagliflozin和安慰剂。† 所有试验中年龄均以平均值表示；在所有试验中均将糖尿病持续时间报告为平均值，但EMPA-REGOUTCOME（报告为糖尿病持续时间> 10年的人群百分比）和DECLARE-TIMI58 (报告中位值)除外。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。∧ EMPA-REG OUTCOME中0.30的A1C变化是基于两种剂量的汇总结果(即10 mg为0.24%，25 mg为0.36%)。ǁ 在不同试验中，肾病恶化的定义不同。
细节可参考：
DPP-4抑制剂(如alogliptin、西格列汀和利格列汀)的心血管结局试验显示对MACE结局有中性影响，但沙格列汀除外，它可增加心力衰竭住院风险。在GLP-1受体激动剂的九项心血管结局试验中，利拉鲁肽(诺和)的六项试验(可注射和口服的司美格鲁肽(或者)、阿必鲁肽/ albiglutide (GlaxoSmithKline，Brentford，UK)、度拉糖肽(礼来)以及efpeglenatide (Hanmi Pharmaceutical, 韩国)在MACE上有优势。
Sachinidis A, Nikolic D, Stoian AP, et al. Cardiovascular outcomes trials with incretin-based medications: a critical review of data available on GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. Metabolism 2020; 111: 154343.Lee MMY, Kristensen SL, Gerstein HC, McMurray JJV, Sattar N. Cardiovascular and mortality outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis with the FREEDOM cardiovascular outcomes trial. Diabetes Metab Syndr 2022; 16:102382使用SGLT2抑制剂进行的心血管结局试验中，恩格列净、卡格列净、达格列净和索他列净/ sotagliflozin在MACE中表现出优效性，但埃格列净/ ertugliflozin没有。以下文献显示GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的复合MACE结局的森林图和关于这些新型药物单独试验的进一步详情。Giugliano D, Longo M, Scappaticcio L, Bellastella G, Maiorino MI, Esposito K. SGLT-2 inhibitors and cardiorenal outcomes in patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of 11 CVOTs. Cardiovasc Diabetol 2021; 20: 236
GLP-1受体激动剂，特别是度拉糖肽和司美格鲁肽，在预防卒中方面的效果优于其他降糖治疗。GLP-1受体激动剂通过上调血管内皮生长因子产生和减少促炎性细胞因子的产生具有抗氧化和神经保护作用，这表明一些GLP-1受体激动剂具有血管保护特性，这可能是其对卒中预防有益的主要作用机制。Lim S, Oh TJ, Dawson J, Sattar N. Diabetes drugs and stroke risk: Intensive versus conventional glucose-lowering strategies, and implications of recent cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 6–15.
Sato K, Kameda M, Yasuhara T, et al. Neuroprotective effects of liraglutide for stroke model of rats. Int J Mol Sci 2013; 14: 21513–24.
Kim S, Jeong J, Jung HS, et al. Anti-inflammatory effect of glucagon like peptide-1 receptor agonist, exendin-4, through modulation of IB1/JIP1 expression and jnk signaling in stroke. Exp Neurobiol 2017; 26: 227–39
替西帕肽的心血管结局试验也正在进行中(SURPASS-CVOT; NCT04255433)。SGLT2抑制剂治疗可有效减少2型糖尿病患者因心衰住院和慢性肾脏疾病进展。118一些大型试验显示，使用SGLT2抑制剂治疗可将心衰和肾脏并发症的住院人数减少30%以上。van der Aart-van der Beek AB, de Boer RA, Heerspink HJL. Kidney and heart failure outcomes associated with SGLT2 inhibitor use. Nat Rev Nephrol 2022; 18: 294–306
这些不良结局的减少发生在6个月内，并且这些减少在没有2型糖尿病的人中也观察到，这表明由SGLT2抑制剂驱动的心血管和肾脏获益，可能是通过其血流动力学效应而非降糖效应诱导的Brown E, Rajeev SP, Cuthbertson DJ, Wilding JPH. A review of the mechanism of action, metabolic profile and haemodynamic effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2019;21 (suppl 2): 9–18
由于GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂治疗在血糖管理之外的有益作用，指南现在推荐在确诊心肾疾病或有动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰或慢性肾病高风险的人群中早期使用这些药物。Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; published online Sept 28. https://doi.org/10.2337/dci22-0034
Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021; 372:m4573.
Kloecker DE, Davies MJ, Khunti K, Zaccardi F. Cardiovascular effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists: the p value and beyond. Diabetes Obes Metab 2021; 23: 1685–91.
Seferović PM, Fragasso G, Petrie M, et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology update on sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in heart failure. Eur J Heart Fail 2020; 22: 1984–86
八、2型糖尿病热点人群管理
内容和快速链接：
早发2型糖尿病
在全球范围内，2型糖尿病在年轻人(40岁或以下)中的发病率和流行率正在上升。发病率因研究人群的年龄、性别和种族以及地理位置而有很大差异，因此发病率范围为每10万人年0–330例，患病率为每10万儿童和青少年0–5300例。Fazeli Farsani S, van der Aa MP, van der Vorst MM, Knibbe CA, de Boer A. Global trends in the incidence and prevalence of type 2 diabetes in children and adolescents: a systematic review and evaluation of methodological approaches. Diabetologia 2013;56: 1471–88
在2018年参加的一次讨论中，涉及的糖尿病特殊人群管理项目的滚动课题，已经详细讨论了这个人群（见以往公众号内相关内容每周动态 l 第23周-药费比、百达杨、糖尿病分型的挑战（二病区））；早发糖尿病存在几个重要问题，比如为什么早发？与其他2型糖尿病的区别，尤其是血糖控制、胰岛功能和并发症？预期带病时间很长，如何应对？而国内近期也已经能看到相关的共识：成人早发2型糖尿病诊治专家共识
早发性2型糖尿病代表更具侵袭性/进展型的代谢表型，并与胰岛素抵抗增加、早期β细胞衰竭，以及并发症的较早发生相关。Nanayakkara N, Curtis AJ, Heritier S, et al. Impact of age at type 2 diabetes mellitus diagnosis on mortality and vascular complications: systematic review and meta-analyses. Diabetologia 2021; 64: 275–87.Pyle L, Kelsey MM. Youth-onset type 2 diabetes: translating epidemiology into clinical trials. Diabetologia 2021; 64: 1709–16.Zou X, Zhou X, Ji L, et al. The characteristics of newly diagnosed adult early-onset diabetes: a population-based cross-sectional study. Sci Rep 2017; 7: 46534一项研究表明，近60%的早发性2型糖尿病患者在成年早期至少有一种并发症。Bjornstad P, Drews KL, Caprio S, et al. Long-term complications in youth-onset type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 416–26
此外， 少数族裔群体和低收入个体的并发症发生率较高。Dabelea D, Stafford JM, Mayer-Davis EJ, et al. Association of type 1 diabetes vs type 2 diabetes diagnosed during childhood and adolescence with complications during teenage years and young adulthood. JAMA 2017; 317: 825–35
由于长期安全性数据有限，很少探索针对2型糖尿病年轻人的治疗方案，目前只有少数试验评估40岁以下人群的降糖治疗的安全性和疗效。需要新的治疗方法和创新的研究设计来解决这些问题。ADA和EASD现在都建议对2型糖尿病年轻人(年龄< 40岁)进行早期联合治疗。这是现在和未来一段时间很有价值的热点领域。Pyle L, Kelsey MM. Youth-onset type 2 diabetes: translating epidemiology into clinical trials. Diabetologia2021; 64: 1709–16
Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, et al. A randomized, controlled trial of liraglutide for adolescents with obesity. N Engl J Med 2020; 382: 2117–28.
Sargeant JA, Brady EM, Zaccardi F, et al. Adults with early-onset type 2 diabetes (aged 18–39 years) are severely underrepresented in diabetes clinical research trials. Diabetologia2020; 63: 1516–20
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022
在2型糖尿病，女性血管并发症的风险和负担被低估。英国的研究一直表明，女性达到风险因素控制质量目标的可能性低于男性。在评估降糖治疗安全性的心血管结局试验中，女性的代表性也不足。Seghieri G, De Bellis A, Seghieri M, et al. Gender difference in the risk of adverse outcomes after diabetic foot disease: a mini-review. Curr Diabetes Rev 2021; 17: 207–13.Wright AK, Kontopantelis E, Emsley R, et al. Cardiovascular risk and risk factor management in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2742–53.Hippisley-Cox J, O’Hanlon S, Coupland C. Association of deprivation, ethnicity, and sex with quality indicators for diabetes: population based survey of 53,000 patients in primary care. BMJ 2004; 329: 1267–69.Guthrie B, Emslie-Smith A, Morris AD. Which people with type 2 diabetes achieve good control of intermediate outcomes? Population database study in a UK region. Diabet Med 2009; 26: 1269–76.Campesi I, Seghieri G, Franconi F. Type 2 diabetic women are not small type 2 diabetic men: sex-and-gender differences in antidiabetic drugs. Curr Opin Pharmacol 2021;60: 40–45同样， 健康研究通常不了解，也未能解决少数民族群体的需要，但这些群体即使在较低BMI也存在较高的代谢风险，具有2型糖尿病的早发和糖尿病相关并发症的快速进展。因此，不仅需要对来自少数民族群体的人采用积极的早期诊断和管理方法，而且同样重要的是通过规范稳健的设计确保将他们纳入临床研究。Ekezie W, Routen A, Denegri S, Khunti K. Patient and public involvement for ethnic minority research: an urgent need for improvement. J R Soc Med 2021; 114: 347–50.Hills AP, Arena R, Khunti K, et al. Epidemiology and determinants of type 2 diabetes in south Asia. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 966–78.Goff LM. Ethnicity and type 2 diabetes in the UK. Diabetes Med 2019; 36: 927–38.在做出管理决定时，需要考虑文化和宗教观点(例如，在斋月期间允许灵活性)。确保安全的禁食期可能具有挑战性，原因有几个:禁食期间低血糖的风险增加
禁食过后的高血糖
体力活动改变
睡眠模式改变，
Rashid F, Abdelgadir E. A systematic review on efficacy and safety of the current hypoglycemic agents in patients with diabetes during Ramadan fasting. Diabetes Metab Syndr 2019;13: 1413–29
为了降低斋月期间并发症的风险，斋月的治疗目标应相互商定，并在斋月前咨询期间提前考虑使用新的降糖治疗。Ibrahim M, Davies MJ, Ahmad E, et al. Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2020, applying the principles of the ADA/EASD consensus. BMJ Open Diabetes Res Care 2020; 8: e001248
虽然前三年COVID-19在世界各地流行期间产生大量文献，也有很多根据以往经验所形成的观点，但多数缺乏有力的证据。这也体现在一些共识和指南中：从卫生保健系统的层面，新冠肺炎疫情对全球卫生保健系统产生了不利影响，造成卫生保健提供服务中断，与医务人员的联系频率降低。这在数据系统完善的国家已经证实：Ferraro CF, Findlater L, Morbey R, et al. Describing the indirect impact of COVID-19 on healthcare utilisation using syndromic surveillance systems. BMC Public Health 2021;21: 2019.
从社会环境的层面，它还改变社会环境，使之趋向于不健康的生活方式，如减少体力活动和增加不健康的食物消耗，这些都对心脏代谢因素产生负面影响。Lim S, Lim H, Després JP. Collateral damage of the COVID-19 pandemic on nutritional quality and physical activity: perspective from South Korea. Obesity (Silver Spring) 2020; 28: 1788–90.Sohn M, Koo BK, Yoon HI, et al. Impact of COVID-19 and associated preventive measures on cardiometabolic risk factors in South Korea. J Obes Metab Syndr 2021; 30:248–60从疾病的层面，2型糖尿病患者，尤其是肥胖症伴心肾合并症者，发生严重感染、高并发症发生和高死亡率的风险很高。Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19- related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33.
疾病层面的这种联系的基础是几种病理生理学机制，包括以下机制的影响：Lim S, Bae JH, Kwon HS, Nauck MA. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 11–30.Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054–62高血糖也会影响免疫功能；相反，免疫状态紊乱与糖尿病并发症有关，这可能解释了糖尿病和COVID-19患者预后不良的原因。Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033–34.Sardu C, D’Onofrio N, Balestrieri ML, et al. Outcomes in patients with hyperglycemia affected by COVID-19: can we do more on glycemic control? Diabetes Care 2020; 43:1408–15在疫情期间的降糖治疗处方方面，一项大型观察性研究发现，在使用特定降糖治疗与新冠肺炎相关死亡率之间没有特定关联。Khunti K, Knighton P, Zaccardi F, et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 293–303
尽管通常不鼓励严重疾病患者使用SGLT2抑制剂，但在DARE-19试验中（随机双盲对照试验），在新冠肺炎住院患者中对达格列净治疗耐受良好。Kosiborod MN, Esterline R, Furtado RHM, et al. Dapagliflozin in patients with cardiometabolic risk factors hospitalised with COVID-19 (DARE-19): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 586–94
总之，虽然对不同患者个体在不同状态下可能对特定降糖药物有所顾虑，但到目前为止，没有明确的证据表明需要改变COVID-19患者的降糖治疗。代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MAFLD/ Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)非酒精性脂肪性肝炎英文为"Non-alcoholic Steatohepatitis"，缩写为NASH；非酒精性脂肪性肝病英文为"non-alcoholic fatty liver disease"，缩写为NAFLD。MAFLD(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。
近四年关于MAFLD（代谢功能障碍性脂肪性肝病）的讨论越来越多的形成共识。在统一定义的早期讨论中，翁建平教授提出“代谢性肝病”的理念，并详细进行了综述（见下链接）；同年国际专家组对于MAFLD的共识定义发布。
专家论坛丨代谢性肝病的定义与分类探讨
Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73: 202–09.
MAFLD是心脏代谢综合征的一种表型，从根本上是与心血管和肝脏结局有联系的。由此，术语MAFLD强调葡萄糖代谢受损与脂肪性肝病的发生和发展之间的因果关系。近期相关的重要综述和共识：
Lim S, Taskinen MR, Borén J. Crosstalk between nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic syndrome. Obes Rev 2019; 20: 599–611.Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73: 202–09.Lim S, Kim JW, Targher G. Links between metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends Endocrinol Metab 2021; 32: 500–14基于前期SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂对于减重的潜在有益影响，探索这两类药物对于MAFLD的潜在治疗效果是合理的。临床试验的初步证据表明，这些治疗能减少肝内三酰甘油的蓄积，防止肝纤维化的进展。Ferguson D, Finck BN. Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 484–95.Wei Q, Xu X, Guo L, Li J, Li L. Effect of SGLT2 inhibitors on type 2 diabetes mellitus with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 635556.Lv X, Dong Y, Hu L, Lu F, Zhou C, Qin S. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) for the management of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review. Endocrinol Diabetes Metab 2020; 3: e00163.SGLT2和GLP-1受体在肝中均不表达，因此这些药物干扰MAFLD病理生理学的机制是间接的，包括:体重减轻和相关的胰岛素敏感性改善的作用；
脂肪因子介导的和细胞因子介导的抗炎、抗纤维化和抗氧化作用；
肝底物供应(葡萄糖和游离脂肪酸)和酮体代谢的改变；
Ferrannini E. Sodium-glucose co-transporters and their inhibition: clinical physiology. Cell Metab 2017;26: 27–38.Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016; 387: 679–90.在2型糖尿病患者中，与德谷胰岛素相比，替西帕肽（Tirzepatide/替泽帕肽）还显示出肝脏脂肪含量显著降低，在SURPASS-3研究中，脂肪肝指数至少为60。Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 583–98.
大量证据也支持噻唑烷二酮类药物在缓解脂肪性肝病方面的有益作用。在一项涉及经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH或MAFLD)患者的RCT研究中，吡格列酮(每日45 mg，持续6个月)显著改善了胰岛素敏感性、肝脂肪变性、气球样坏死和炎症。另一项RCT研究显示，超过一半的NASH和葡萄糖调节异常患者在接受18个月吡格列酮治疗后，脂肪肝活性评分和组织学改善显著降低。Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2297–307.Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016; 165: 305–15.Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet 2021; 397: 2212–24.
2型糖尿病和肥胖症是相互关联的异质性疾病，具有许多共同的病理生理机制，包括：
Lingvay I, Sumithran P, Cohen RV, le Roux CW. Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. Lancet 2022; 399: 394–405./公众号内中文译文：临床实际 l 2022肥胖管理作为2型糖尿病伴肥胖的主要治疗目标**
然而，关于肥胖症和2型糖尿病之间的关系，仍有许多未知之处，包括：
不是每个被归类为超重或肥胖者都会发生2型糖尿病；类似地，具有所谓健康体重者也可能被诊断为2型糖尿病，这表明其他因素在发病机制中有作用。而表明体重减轻本身能改善2型糖尿病患者的相关结局或心血管疾病导致的过早死亡的证据目前也很少。Public Health England. Adult obesity and type 2 diabetes. 2014.Pi-Sunyer X. The Look AHEAD Trial: a review and discussion of its outcomes. Curr Nutr Rep 2014; 3: 387–91.Wing RR. Does lifestyle intervention improve health of adults withoverweight/obesity and type 2 diabetes? Findings from the Look AHEAD Randomized Trial. Obesity (Silver Spring) 2021; 29:1246–58.最近的进展增加了二者相关关系的生物学机制的理解，并可能为未来的临床应用提供重要的理论基础。据报道，肥胖症伴2型糖尿病的可遗传性在30-70%范围内，这已经表明对疾病易感性有显著的遗传影响。Elks CE, den Hoed M, Zhao JH, et al. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol (Lausanne) 2012; 3: 29Willemsen G, Ward KJ, Bell CG, et al. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Res Hum Genet 2015; 18: 762–71通过多基因评分了解遗传风险可以更早地识别高危个体，并提供有针对性的管理。
Pillon NJ, Loos RJF, Marshall SM, Zierath JR. Metabolic consequences of obesity and type 2 diabetes: balancing genes and environment for personalized care. Cell 2021; 184:1530–44随着对生物学机制的更好理解，靶向肥胖伴2型糖尿病常见途径的药物治疗的疗效正在提高。利拉鲁肽3.0 mg每日一次和司美格鲁肽2.4 mg每周一次在美国已获FDA和国家健康与医疗卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）批准用于肥胖人群的慢性体重管理。Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3·0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015; 373: 11–22.Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 971–84替西帕肽已在有肥胖症但无2型糖尿病的人群中显示出72周时所有剂量的显著减重疗效(每周5 mg剂量时为15.0%，10 mg剂量时为19.5%，15 mg剂量时为20.9%，而安慰剂为3.1%)。Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022; 387: 205–16.代谢手术是实现影响长期结局所需的持续体重减轻量的最有效手段。这是一种侵入性方法，伴有营养不良和餐后低血糖等并发症。该手术是对药物治疗和生活方式干预选择的重要补充，是部分患者的合理治疗方法。Billeter AT, Eichel S, Scheurlen KM, Probst P, Kopf S, Müller-Stich BP. Meta-analysis of metabolic surgery versus medical treatment for macrovascular complications and mortality in patients with type 2 diabetes. Surg Obes Relat Dis 2019; 15: 1197–210.2型糖尿病增加生物衰老并导致早发性虚弱，从而导致身体功能受损和生活质量降低。Ahmad E, Sargeant JA, Yates T, Webb DR, Davies MJ. Type 2 diabetes and impaired physical function: a growing problem. Diabetology 2022; 3: 30–45.来自the Chronotype of Patients with Type 2 Diabetes and Effect on Glycaemic Control(2型糖尿病患者的时间类型和对血糖控制的影响)横断面研究的数据显示，近三分之一的2型糖尿病患者有一些身体功能受损。虚弱和身体功能下降的风险与肥胖、血糖控制不佳、糖尿病持续时间延长以及高血压等合并症有很大关系。Mickute M, Henson J, Rowlands AV, et al. Device-measured physical activity and its association with physical function in adults with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2021;38: e14393.Simpson FR, Pajewski NM, Nicklas B, et al. Impact of multidomain lifestyle intervention on frailty through the lens of deficit accumulation in adults with type 2 diabetes mellitus. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2020; 75: 1921–27.在临床实践中很少对2型糖尿病管理中的虚弱和身体功能进行评估，因此需要开发可靠的快速工具（point-of-care tools）来评估这些变量。肌少性肥胖（Sarcopenic obesity），其特征为尽管维持较大的肌肉量，但存在肥胖症时肌肉功能能力较低，这是2型糖尿病的一个特征，也是身体功能下降的主要原因之一。这些也是2型糖尿病的常见危险因素
Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2019; 48: 16–31.改善肌肉功能的多组分运动等干预措施可用于改善2型糖尿病患者的这种状况和生活质量。详细可见：Cadore EL, Rodríguez-Mañas L, Sinclair A, Izquierdo M. Effects of different exercise interventions on risk of falls, gait ability, and balance in physically frail older adults: a systematic review. Rejuvenation Res 2013; 16: 105–14.Brinkworth GD, Luscombe-Marsh ND, Thompson CH, et al. Long-term effects of very low-carbohydrate and high-carbohydrate weight-loss diets on psychological health in obese adults with type 2 diabetes: randomized controlled trial. J Intern Med 2016; 280: 388–97.不同降糖治疗对身体功能和虚弱的确切影响尚不清楚。新型药物、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂不仅能诱导体重减轻，还能发挥多效性代谢作用，这可能意味着身体功能的改善。然而，通过使用这些药物实现的总体减重的20–50%由瘦体重组成，这可能会对实现的一些潜在获益产生不利影响。因此，有必要进行专门试验，以探索这些治疗(包括联合治疗)对身体功能的确切影响。Sargeant JA, Henson J, King JA, Yates T, Khunti K, Davies MJ. A review of the effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on lean body mass in humans. Endocrinol Metab (Seoul) 2019; 34: 247–62.在为虚弱、年长的人群开处方时，还应考虑降糖疗法的含义，包括低血糖的风险、血糖目标和方案的复杂性。Strain WD, Down S, Brown P, Puttanna A, Sinclair A. Diabetes and frailty: an expert consensus statement on the management of older adults with type 2 diabetes. Diabetes Ther 2021; 12: 1227–47.Johnson KA, Gordon CJ, Chapman JL, et al. The association of insomnia disorder characterised by objective short sleep duration with hypertension, diabetes and body mass index: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2021; 59: 101456睡眠质量差，如睡眠时间短、碎片睡眠和不同的睡眠质量变化，与2型糖尿病和肥胖的风险增加有关。Wang J, Kwok MK, Au Yeung SL, et al. Sleep duration and risk of diabetes: observational and Mendelian randomization studies. Prev Med 2019; 119: 24–30Gao X, Sun H, Zhang Y, Liu L, Wang J, Wang T. Investigating causal relations between sleep-related traits and risk of type 2 diabetes mellitus: a Mendelian randomization study. Front Genet 2020; 11: 607865.Shih DP, Lin PY, Liang WM, Tseng PC, Kuo HW, Wang JY. Sleep duration and effort-reward imbalance (ERI) associated with obesity and type ii diabetes mellitus (T2DM) among Taiwanese middle-aged public servants. Int J Environ Res Public Health 2020; 17:E6577睡眠持续时间和时段(作息类型)都可能对2型糖尿病的风险产生重大影响；晚上时间类型(即上床晚了，起床晚了)的2型糖尿病风险高于早上时间类型(即， 早睡早起)。这种效应主要是由一系列不健康行为驱动的——可能是久坐不动的生活方式、高BMI和高血压。Makino S, Hirose S, Kakutani M, et al. Association between nighttime sleep duration, midday naps, and glycemic levels in Japanese patients with type 2 diabetes. Sleep Med 2018;44: 4–11Henson J, Rowlands AV, Baldry E, et al. Physical behaviors and chronotype in people with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care 2020; 8: e001375Dong D, Lou P, Wang J, et al. Interaction of sleep quality and anxiety on quality of life in individuals with type 2 diabetes mellitus. Health Qual Life Outcomes 2020; 18: 150.Zuo X, Dong Z, Zhang P, et al. Effects of cognitive behavioral therapy on sleep disturbances and quality of life among adults with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2020; 30: 1980–88可改善2型糖尿病患者的睡眠卫生的非药物治疗方法包括：
Zuo X, Dong Z, Zhang P, et al. Effects of cognitive behavioral therapy on sleep disturbances and quality of life among adults with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2020; 30: 1980–88Alshehri MM, Alenazi AM, Alothman SA, et al. Using cognitive behavioral therapy for insomnia in people with type 2 diabetes, pilot rct part I: sleep and concomitant symptom. Behav Sleep Med 2021; 19: 652–71Viswanathan V, Sivakumar S, Sai Prathiba A, Devarajan A, George L, Kumpatla S. Effect of yoga intervention on biochemical, oxidative stress markers, inflammatory markers and sleep quality among subjects with type 2 diabetes in south India: results from the SATYAM project. Diabetes Res Clin Pract 2021; 172: 108644Li M, Li D, Tang Y, et al. Effect of diabetes sleep education for T2DM who sleep after midnight: a pilot study from China. Metab Syndr Relat Disord 2018; 16: 13–19Li PWC, Yu DSF, Chong SOK, Lin RSY. A systematic review on the effects of nonpharmacological sleep interventions on cardiometabolic risk or disease outcomes. J Cardiovasc Nurs2020; 35: 184–98阻塞性睡眠呼吸暂停在2型糖尿病患者中经常共存，并导致睡眠质量差。Imes CC, Bizhanova Z, Sereika SM, et al. Metabolic outcomes in adults with type 2 diabetes and sleep disorders. Sleep Breath 2022; 26: 339–46它被认为是2型糖尿病和肥胖症的一个危险因素，2型糖尿病患者中有近50%阻塞性睡眠呼吸暂停。Yu Z, Cheng JX, Zhang D, Yi F, Ji Q. Association between obstructive sleep apnea and type 2 diabetes mellitus: a dose-response meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med 2021;2021: 1337118.Mokhlesi B, Tjaden AH, Temple KA, et al. Obstructive sleep apnea, glucose tolerance, and β-cell function in adults with prediabetes or untreated type 2 diabetes in the Restoring Insulin Secretion (RISE) Study. Diabetes Care 2021;44: 993–1001.Fallahi A, Jamil DI, Karimi EB, Baghi V, Gheshlagh RG. Prevalence of obstructive sleep apnea in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr 2019; 13: 2463–68因此， 可以使用经过验证的问卷对阻塞性睡眠呼吸暂停进行筛查，这一点非常重要。Chung F, Abdullah HR, Liao P. STOP-Bang questionnaire: a practical approach to screen for obstructive sleep apnea. Chest 2016; 149: 631–38已发现使用持续气道正压通气可改善无糖尿病患者的胰岛素抵抗，并可能导致糖尿病患者的胰岛素抵抗呈下降趋势。Yang D, Liu Z, Yang H, Luo Q. Effects of continuous positive airway pressure on glycemic control and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnea: a meta-analysis. Sleep Breath 2013; 17: 33–38随着体重减轻可改善阻塞性睡眠呼吸暂停，使用与体重减轻相关的降糖治疗也有望改善该状况。研究显示，SGLT2抑制剂可降低阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率。然而，由于使用SGLT2抑制剂后体重减轻幅度不大，因此其他因素，包括心脏前负荷的降低和对呼吸动力学的有益影响也可能是原因。同样，利拉鲁肽治疗显示呼吸暂停-呼吸不足指数显著改善。细节可见：Neeland IJ, Eliasson B, Kasai T, et al. The impact of empagliflozin on obstructive sleep apnea and cardiovascular and renal outcomes: an exploratory analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care 2020; 43: 3007–15.Wojeck BS, Inzucchi SE, Neeland IJ, et al. Ertugliflozin and incident obstructive sleep apnea: an analysis from the VERTIS CV trial. Sleep Breath 2022; published online May 20. https://doi. org/10.1007/s11325-022-02594-2.Onoviran OF, Li D, Toombs Smith S, Raji MA. Effects of glucagon-like peptide 1 receptor agonists on comorbidities in older patients with diabetes mellitus. Ther Adv Chronic Dis 2019; 10: 2040622319862691像许多慢病一样，2型糖尿病与抑郁症有很大关系。几乎每4个2型糖尿病患者中就有一个人在某个时候经历过抑郁。Khaledi M, Haghighatdoost F, Feizi A, Aminorroaya A. The prevalence of comorbid depression in patients with type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis on huge number of observational studies. Acta Diabetol 2019;56: 631–50这种增加的风险与以下因素有关：
Mansori K, Shiravand N, Shadmani FK, et al. Association between depression with glycemic control and its complications in type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr 2019; 13: 1555–60.Khassawneh AH, Alzoubi A, Khasawneh AG, et al. The relationship between depression and metabolic control parameters in type 2 diabetic patients: a cross-sectional and feasibility interventional study. Int J Clin Pract 2021; 75: e13777.抑郁症如果不加以治疗，可能对身心健康(包括认知功能和糖尿病的自我管理)产生重大不利影响。Soleimani L, Ravona-Springer R, Lin HM, et al. Specific dimensions of depression have different associations with cognitive decline in older adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 2021; 44: 655–62.Ravona-Springer R, Heymann A, Lin HM, et al. Increase in number of depression symptoms over time is related to worse cognitive outcomes in older adults with type 2 diabetes. Am J Geriatr Psychiatry 2021; 29: 1–11.Shrestha M, Ng A, Paudel R, Gray R. Association between subthreshold depression and self-care behaviours in adults with type 2 diabetes: a cross-sectional study. J Clin Nurs2021; 30: 2462–68此外，2型糖尿病伴抑郁症患者发生心血管死亡和并发症风险增加。Farooqi A, Khunti K, Abner S, Gillies C, Morriss R, Seidu S. Comorbid depression and risk of cardiac events and cardiac mortality in people with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2019; 156: 107816MacDonald CS, Nielsen SM, Bjørner J, et al. One-year intensive lifestyle intervention and improvements in health-related quality of life and mental health in persons with type 2 diabetes: a secondary analysis of the U-TURN randomized controlled trial. BMJ Open Diabetes Res Care 2021; 9: e001840及时识别和治疗，无论是采用心理治疗的形式， 团体治疗、生活方式干预或药物治疗对于减轻2型糖尿病患者日益加重的抑郁负担至关重要。van der Feltz-Cornelis C, Allen SF, Holt RIG, Roberts R, Nouwen A, Sartorius N. Treatment for comorbid depressive disorder or subthreshold depression in diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Brain Behav 2021; 11: e01981有证据表明，使用GLP-1受体激动剂治疗与减缓2型糖尿病患者的认知功能减退有关。但是，需要进一步的研究来了解这些关系。Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Colhoun HM, et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol 2020; 19: 582–90.Vadini F, Simeone PG, Boccatonda A, et al. Liraglutide improves memory in obese patients with prediabetes or early type 2 diabetes: a randomized, controlled study. Int J Obes 2020; 44: 1254–63
十、管理挑战和未来方向
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2型糖尿病管理中的新技术应用
更多细节：
新技术的所能提供的获益已经超越血糖管理本身，涵盖远程监控和增强患者权能。人们对使用包括虚拟咨询在内的远程医疗越来越感兴趣，这有可能改善医疗服务和提高患者满意度。Hood KK, Wong JJ. Telehealth for people with diabetes: poised for a new approach. Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10: 8–10
使用可穿戴技术，比如身体活动监测设备（如手表/手机等随身）和卡路里计算App，可以提供对生活方式行为的细节观察。Baskerville R, Ricci-Cabello I, Roberts N, Farmer A. Impact of accelerometer and pedometer use on physical activity and glycaemic control in people with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Med 2017; 34: 612–20.
Shah NA, Levy CJ. Emerging technologies for the management of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes 2021; 13: 713–24
使用连续血糖监测系统，包括扫描式血糖监测(FGM/ flash glucose monitoring)和自动胰岛素输送设备，主要限于1型糖尿病。然而，由于新出现的证据和价格的下降，这项技术可能会拓展到2型糖尿病。在使用胰岛素的2型糖尿病患者中进行的一项研究表明，使用FGM与显著降低HbA1c以及治疗满意度和症状性低血糖频率的改善相关，需要注意，这提示单纯的动态血糖监测干预即能发挥潜在治疗效果。对于血糖监测本身极可能带来血糖获益的这一观点，数年前曾在领导的授意下组织团队花费诸多精力参与设计类似的FGM全国多中心方案，目的是获得纵向证据支持该观点，但反复协调下仅能获取横断面数据而无随访数据，让研究价值大打折扣，十分遗憾。Yaron M, Roitman E, Aharon-Hananel G, et al. Effect of flash glucose monitoring technology on glycemic control and treatment satisfaction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2019; 42: 1178–84.
另外，REPLACE研究评估了在2型糖尿病患者中使用FGM作为血糖自我监测的替代方法的情况，结果显示相对年纪小的受试者(< 65岁)的HbA1c显著降低，治疗满意度提高。Haak T, Hanaire H, Ajjan R, Hermanns N, Riveline JP, Rayman G. Flash glucose-sensing technology as a replacement for blood glucose monitoring for the management of insulin-treated type 2 diabetes: a multicenter, open-label randomized controlled trial. Diabetes Ther 2017; 8: 55–73
越来越多的人主张在需要强化胰岛素治疗的2型糖尿病患者中使用FGM。Ontario Health (Quality). Flash glucose monitoring system for people with type 1 or type 2 diabetes: a health technology assessment. Ont Health Technol Assess Ser 2019; 19: 1–108
在2型糖尿病患者中尚未提倡使用持续皮下胰岛素输注或胰岛素泵治疗，且可用证据很少。Vigersky RA, Huang S, Cordero TL, et al. Improved HBA1C, total daily insulin dose, and treatment satisfaction with insulin pump therapy compared to multiple daily insulin injections in patients with type 2 diabetes irrespective of baseline C-peptide levels. Endocr Pract 2018; 24: 446–52.
Chlup R, Runzis S, Castaneda J, Lee SW, Nguyen X, Cohen O. Complex assessment of metabolic effectiveness of insulin pump therapy in patients with type 2 diabetes beyond HbA1c reduction. Diabetes Technol Ther 2018; 20: 153–59.
目前，已提出将持续葡萄糖监测系统与持续皮下胰岛素输注相结合(也称为闭环系统或人工胰腺)，作为1型糖尿病患者的可行长期解决方案。Schliess F, Heise T, Benesch C, et al. Artificial pancreas systems for people with type 2 diabetes: conception and design of the European CLOSE project. J Diabetes Sci Technol 2019;13: 261–67
同样，由于病理生理学机制不同且可使用其他非胰岛素治疗，在2型糖尿病患者中此类技术干预的可用数据很少。就CK个人理解，更为前沿的是某些人工智能可能会整合到T2DM的诊疗服务中，以ChatGPT为代表的AI新技术可能会大幅度改善诊治流程，这是基于AI对于患者预问诊、随访、资料整理、评估判断、治疗决策和咨询所预期能带来的变革。AI可能深入到T2DM等慢病诊治的各个环节。临床惰性
临床惰性或治疗惰性的定义是，医务人员未在有指征时启动治疗、或进行强化、或去强化治疗。尽管鼓励在心肾疾病风险较高的人群中考虑早期联合新型药物，但无论血糖控制情况如何，这些药物的总体应用仍然不理想，尤其是在初级或社区级别的医疗机构进行诊治时。Khairnar R, Kamal KM, Giannetti V, Dwibedi N, McConaha J. Barriers and facilitators to diabetes self-management in a primary care setting—patient perspectives. Res Social Adm Pharm 2019; 15: 279–86
一项对1677名医务人员的全球调查显示，67%的应答者了解已公布的新型降糖治疗的心血管结局试验数据，81.6%的应答者认为早期强化与临床获益相关；然而，46.1%的人仅将这些治疗保留给较滞后的阶段（如其他治疗不理想）。Kanumilli N, Brunton S, Cos X, et al. Global survey investigating causes of treatment inertia in type 2 diabetes cardiorenal risk management. J Diabetes Complications 2021; 35:107813
同样，使用传统的药物(尤其是增加低血糖风险的磺脲类药物)进行过度治疗的风险仍然令人担忧。Niznik JD, Hunnicutt JN, Zhao X, et al. Deintensification of diabetes medications among veterans at the end of life in VA nursing homes. J Am Geriatr Soc 2020; 68: 736–45
临床惰性是一个多因素问题，涉及处方者、患者和医保系统层面的问题，包括临床咨询频率降低、费用增加和药物可用性问题。Khunti K, Millar-Jones D. Clinical inertia to insulin initiation and intensification in the UK: a focused literature review. Prim Care Diabetes 2017; 11: 3–12
解决方案也是多因素的，涉及通过以患者为中心的干预措施的多学科诊治方法。2021年的一项荟萃分析显示，缓解临床惰性的最有效方法是让专科护士和药剂师等与医生合作，并辅之以适当的共识/指导和协作工作的方法。Powell RE, Zaccardi F, Beebe C, et al. Strategies for overcoming therapeutic inertia in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2021;23: 2137–54
作为一种多因素异质性疾病，2型糖尿病的发生涉及易感遗传因素和易感环境因素的综合作用。随着全基因组关联研究(GWAS)的进展，已鉴定出约400种与2型糖尿病相关的遗传突变/变异。其中许多突变/变异体（这里未称为突变，是应为不少遗传性的变异并非通常意义的突变，也可能是SNP或者其他类型的染色体变化）还与心脏代谢特征(如肥胖、高甘油三酯血症、冠状动脉疾病、不健康的睡眠行为和抑郁症)具有强烈的遗传相关性。然而，许多变异体为低频、罕见变异体，其对总体疾病风险和负担的贡献尚未完全了解。Mahajan A, Taliun D, Thurner M, et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nat Genet 2018; 50: 1505–13.
Cai L, Wheeler E, Kerrison ND, et al. Genome-wide association analysis of type 2 diabetes in the EPIC-InterAct study. Sci Data 2020; 7: 393.
Strausz S, Ruotsalainen S, Ollila HM, et al. Genetic analysis of obstructive sleep apnoea discovers a strong association with cardiometabolic health. Eur Respir J 2021; 57:2003091
GWAS可以帮助2型糖尿病开发精准的医学模型，该模型中个体自身的基因数据可以帮助预防、诊断和开发靶向治疗。利用GWAS，一项大型英国生物库研究已鉴定出202种与较高腰臀比相关的独立遗传变异体。该研究发现，髋关节特异性多基因评分与较低的臀股特别相关，腰部特异性多基因评分与较高的腹部脂肪相关。Lotta LA, Wittemans LBL, Zuber V, et al. Association of genetic variants related to gluteofemoral vs abdominal fat distribution with type 2 diabetes, coronary disease, and cardiovascular risk factors. JAMA 2018; 320:2553–63
然而，要在2型糖尿病实施精准医学，不仅需要更好地了解基因组学，还必须将其他类型的组学(包括表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和药物基因组学)整合到2型糖尿病的精准医学模型中。Xie F, Chan JC, Ma RC. Precision medicine in diabetes prevention, classification and management. J Diabetes Investig 2018; 9:998–1015
此外，还需要进行大规模研究，以显示此类方法的全部潜力和临床获益。美国糖尿病协会(ADA)也认可精准医疗在糖尿病管理中的未来作用，ADA与EASD合作于2018年发起了糖尿病精准医疗倡议并因疫情在后续调整时间线和更新相关内容。Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Precision medicine in diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020;63: 1671–93/公众号内译文：指南共识｜2020糖尿病精准医学：ADA/EASD共识报告**
临床进展 l 2022糖尿病精准医学的国际视野和未来愿景 l ADA/EASD糖尿病精准医学倡议**
2型糖尿病精准诊断
靶向关键的治疗途径和器官，如大脑、肾脏，特别是在葡萄糖调节中具有重要作用的胃肠系统，是可能的重要方向。Mohanty S, Rashid MHA, Mohanty C, Swayamsiddha S. Modern computational intelligence based drug repurposing for diabetes epidemic. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 102180
利用肠促胰岛素轴的药物
AUC，曲线下面积；GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPCR119，G蛋白偶联受体119；MTT，餐后耐受试验；PD，药效学；PK，药代动力学；QD，每日；Q week，每周给药一次；T2DM，2型糖尿病。aGLP1由小肠中的L细胞分泌，以响应营养摄入。通过复杂的神经丛调节，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，诱导饱腹感，从而导致体重减轻。GIP由摄食的肠道K细胞分泌，具有增加胰岛素分泌的潜力，已发现在T2DM患者中存在缺陷。胰高血糖素具有脂肪分解和产热能力。当与GLP1联合使用时，胰高血糖素的升糖作用受到限制。bOxyntomodulin与GLP1和胰高血糖素一样，是胰高血糖素前体翻译后修饰的肽产物。它由小肠的肠内分泌细胞响应营养摄入而分泌，体外试验显示为天然嵌合体，结合并激活GLP1受体和胰高血糖素受体。人工智能还可以通过使用大规模预测模型等技术将患者与最佳药物组合相匹配，帮助在2型糖尿病管理中精确地重新确定治疗途径或重新定位。糖尿病的新药物研发也在持续进展，细节可见公众号内链接（包括下表）：几种模拟肠道激素作用从而调节食欲和体重的药物正在研发中。在这方面，双重激动剂(包括GLP-1受体激动剂/GIP的组合)或三重激动剂(如GLP-1受体激动剂-GIP-胰高血糖素)和长效胰淀素衍生物都处于不同的研发阶段，早期结果有希望，并可能在不久的将来发挥关键作用。近期的研究，在健康志愿者中，给予GLP-1-GIP-胰高血糖素三重激动剂(SAR441255赛诺菲，Bridgewater，NJ，USA)改善了血糖控制，且耐受性良好。此类结果表明，整合胰高血糖素受体激动剂可能会产生更大的体重减轻和更好的血糖控制。Bossart M, Wagner M, Elvert R, et al. Effects on weight loss and glycemic control with SAR441255, a potent unimolecular peptide GLP-1/GIP/GCG receptor triagonist. Cell Metab 2022;34: 59–74
在2021年的一项RCT研究中，使用cagrilintide（卡格里林肽，一种每周一次的胰淀素类似物)治疗可使超重和肥胖人群的体重显著降低。Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, et al. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet2021; 398: 2160–72
基于这些发现，在肥胖管理和糖尿病控制的领域，已经在进行各种组合的临床试验，例如：
GLP-1-胰淀素衍生物(NCT04982575、NCT05394519和NCT04940078)GLP-1-GIP-胰高血糖素受体激动剂(NCT 0374188419)关于胰岛素，刚经历庆祝胰岛素应用于临床100年，本公众号也进行了胰岛素历史和相关研发的内容编译：内分泌医学史 l 胰岛素100年：胰岛素治疗的过去、现在和未来（最终专业版）**
胰岛素的过去、现在和未来挑战
（绿色部分是未来方向）
胰岛素的主要挑战是降低低血糖，改善糖尿病患者的生活质量，改善对生理胰岛素特征的模拟，以及降低胰岛素的成本和获取途径。显示过去(红色)、当前(蓝色)和未来(绿色)的挑战。由于这些子类别之间有相当大的重叠，这些挑战往往相互交织。口服胰岛素和智能胰岛素(smart insulin/novel insulin)，在试验中显示出有希望的结果，预计也将在不久的将来上市。Heise T. The future of insulin therapy. Diabetes Res Clin Pract 2021; 175: 108820
在2型糖尿病患者中，RCT将每周胰岛素制剂(icodec)与甘精胰岛素进行比较，结果显示出相似的疗效和安全性，包括两种制剂之间的低血糖风险。Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, et al. Once-weekly insulin for type 2 diabetes without previous insulin treatment. N Engl J Med 2020; 383: 2107–16
同样，基础胰岛素Fc是另一种正在开发的每周一次的新型胰岛素，它将融合蛋白Fc与人免疫球蛋白G相结合，在早期试验与德谷胰岛素对比的研究中，显示出更低的低血糖风险和相似血糖控制效果。Rosenstock J, Del Prato S. Basal weekly insulins: the way of the future! Metabolism 2022; 126:154924.
Frias JP, Chien J, Zhang Q, et al. Once weekly basal insulin Fc (BIF) is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) previously treated with basal insulin. J Endocr Soc 2021; 5 (suppl 1): A448–49
陈康 2023-03
何为CK医学/CK医学Pro？“两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
