核心综述 l 2022原发性醛固酮增多症-重新审视内涵和外延（全文）**

CK注：本文结合上周所讲的内容中诊断部分（见下文各个S序号图表），重新审视原醛症领域的进展；本文献旨在加深对于原醛症的认知，在一些问题上会加入CK个人理解，可能有偏差，因此阅读时需要小新解读。公众号内相关内容可见：

当前相对权威的ES原醛指南在第一版2008年发布后，经过8年才有第二版指南，总体延续了原醛症筛查-确诊-分型-治疗的架构，确立了级联诊断的模式。又一个8年快到了，新的ES指南估计在路上了吧，让我们拭目以待。

原发性醛固酮增多症是高血压的常见原因，也是心血管和肾脏并发症发生和死亡的风险因素，其机制由高血压和靶器官直接损伤介导。尽管原发性醛固酮增多症的患病率和相关并发症较高，但其在很大程度上仍未得到充分认识，在高危人群中只有不到2%的人接受过检测。过去十年取得了根本性进展，改变了对原发性醛固酮增多症发病机制及其临床表型的认识。原发性醛固酮增多症诊断和分型的二元范式（单侧/双侧或IHA/APA）正在被重新定义为一种多维度疾病谱，其跨越亚临床阶段至明显原发性醛固酮增多症，以及跨越从单灶性或多灶性至弥漫性醛固酮生成区，并可影响一个或两个肾上腺。原发性醛固酮增多症综合征有着重新定义为多维度谱的趋势，这一理念也将影响原发性醛固酮增多症的诊断和分型方法。另外，由于原醛症疾病谱轻重跨度很大，在其诊治流程上，未来也会在基本评估的基础上形成多元化的处理路径，以提高效率。

临床综述 l 2022

原发性醛固酮增多症

重新审视内涵和外延

编译/陈康

要点

原发性醛固酮增多症是一种醛固酮生成调节异常的综合征，独立于肾素和其他生理性醛固酮调节因子。
原发性醛固酮增多症是心血管、肾脏和代谢疾病的独立危险因素。
尽管原发性醛固酮增多症是高血压的常见原因，但很少进行检测，而进行检测时通常已经是严重疾病，已有严重合并症发生。
原发性醛固酮增多症跨越一个从亚临床阶段演变为明显疾病的连续统一谱，包括影响一个或两个肾上腺的单灶性或多灶性醛固酮生成区。
在许多高血压患者中，早期检测和靶向治疗原发性醛固酮增多症可预防心血管和肾脏合并症及死亡率。

介绍

继Conn在1955年报告了第一例经确认的原发性醛固酮增多症【J. Lab. Clin. Med. 45, 3–17 (1955)】，对该综合征发病机制的认识数十年来进展缓慢。而在过去10-15年间迅速发展的分子和临床研究重新定义关于原发性醛固酮增多症的几个信条。原发性醛固酮增多症曾长期以来被视为罕见疾病，现已成为全球范围内一种高度流行但未得到充分认识的疾病【Curr. Hypertens. Rep. 24, 123–132 (2022)】。原发性醛固酮增多症的定义已从一个二元概念扩展为一种持续且不断进展的综合征，可在从临床前阶段到难治性和重度高血压的血压表型谱中识别。同样，传统的将原发性醛固酮增多症亚型分为醛固酮生成腺瘤(APA)和特发性醛固酮增多症的做法已被一系列发病机制所取代，这些机制具有不同的组织病理学组合和进展倾向（图S1）。本文重点介绍目前对散发性原发性醛固酮增多症的病理生理学、患病率和临床表型谱的理解，以及对原发性醛固酮增多症检测的意义，以补充近期对原发性醛固酮增多症发病机制和治疗进展的综述【Nat. Rev. Endocrinol. 16, 578–589 (2020)】（见公众号内链接：临床综述 l 2020原发性醛固酮增多症：发病机制和治疗**）。

图S1 原发性醛固酮增多症疾病谱

人类生理学中的醛固酮

醛固酮是一种盐皮质激素，参与维持细胞外容积、血压和钾水平的稳态。了解什么构成正常的醛固酮生理功能是识别各种程度病理生理改变的关键，病理生理改变定义了原发性醛固酮增多症的表现谱。

醛固酮在复杂生命形式从海洋环境向陆地环境的转变中起着关键作用【J. Mol. Med. 90, 495–508 (2012)】。野生陆地哺乳动物面临的挑战是它们觅食食物中钠缺乏，但钾相对丰富。例如，1 kg的草地植被中钠含量约为20-40mg，钾含量约为4000-15000mg【Denton, D. The Hunger for Salt: An Anthropological, Physiological, and Medical Analysis 1st edn (Springer, 1984)】；按照现代工业社会的人类饮食消费标准，这代表极少量钠和过多钾的摄入。为了维持稳态血清渗透调节、细胞外容积和血压，以及预防致死性高钾血症，陆生哺乳动物逐渐依赖醛固酮，一种主要在肾脏诱导钠重吸收和钾排泄的高亲和力盐皮质激素。相比之下，现代工业社会中的人类每人每天通常消耗> 3500–4000mg的钠和< 2500mg的钾【Endocr. Rev. 39, 1057–1088 (2018)】。在这种情况下，从目的论的角度来看，醛固酮在基线生理的必要性受到抑制。

醛固酮的产生主要受循环中血管紧张素II水平和细胞外钾浓度的调节【Endocr. Rev. 39, 1057–1088 (2018)；Kronenberg, H., Melmed, S., Polonsky, K. & Larsen, P. Williams Textbook of Endocrinology 11th edn (Saunders, 2008)】；促肾上腺皮质激素(ACTH)和许多其他配体和受体也参与调节醛固酮的产生【J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, e45–e60 (2021)；Eur. J. Endocrinol. 160, 443–451 (2009)】。细胞外容积下降和肾小球滤过率平行下降促使肾小球旁细胞分泌肾素。肾素催化血管紧张素原裂解为血管紧张素I，然后由血管紧张素转换酶转化为血管紧张素II。

血管紧张素II刺激肾上腺皮质球状带中醛固酮的产生。血管紧张素II还有其他几种直接作用：

可在容量耗竭的情况下恢复正常血压:它是一种血管加压剂；
增加髓袢近端小管和袢的钠和水重吸收；
并且它刺激从下丘脑释放具有血管收缩和抗利尿作用的加压素。

因此，这种肾素依赖性和血管紧张素II依赖性醛固酮生成是一种生理机制，旨在保护钠耗竭和容量耗竭状态下的血液动力学稳态。在这一过程中，醛固酮激活肾脏主细胞中的盐皮质激素受体，导致通过上皮钠通道增加钠重吸收，以交换钾或氢离子【Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1050–1060 (2015)】(图1)。类似的过程发生在结肠肠细胞中。由于血管紧张素II介导的肾近端肾小管钠重吸收非常有效，远端肾小管钠转运减少，从而将低钾血症的风险降至最低。

图1:原发性醛固酮增多症的病理生理

单侧或双侧肾上腺内一个或多个病灶的醛固酮生成失调导致血管内容积增加，肾素和血管紧张素II受到适当抑制。在没有血管紧张素II的情况下，近端肾小管钠(Na+)重吸收减少，导致更多的Na+远端递送。此时，主细胞中醛固酮与盐皮质激素受体(MR)的过度相互作用会诱导上皮Na+通道(ENaC)介导的钠重吸收增加。结果是加压素(ADH)介导的水重吸收增加，通过加压素受体2 (V2)维持正常的渗透压，钾(K+)或氢(H+)离子排泄增加，维持电中性。远端钠和容量重吸收的增加会增加血压和肾小球滤过率(GFR)，从而进一步传播远端钠转运的增加，形成恶性循环，最终导致高血压和心血管疾病。

AQ2，水通道蛋白2；ROMK，肾外髓钾通道。

生理性醛固酮增多症的另一种形式是细胞外高钾血症诱导的肾素非依赖性和血管紧张素II非依赖性醛固酮增多症。由膳食钾负荷触发的细胞外钾浓度小幅升高直接刺激醛固酮合成。在扩容状态下，血管紧张素II的产生受到抑制，近端钠重吸收最小。醛固酮促进远端钠转运增强的重吸收，进而促进尿钾排泄。这种肾素非依赖性醛固酮增多症可调节钾稳态，同时最大限度地减少不必要的细胞外容积扩张。相反，由肾动脉灌注不足触发的肾素介导和血管紧张素II介导的醛固酮增多症有助于血管内容积再扩张，而（相对）不会诱发低钾血症【Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1050–1060 (2015)；Physiology 26, 115–123 (2011)】。由于大多数野生哺乳动物需要防御钠和容量耗竭以及高膳食钾摄入，这两种生理机制经常重叠。

ACTH的产生通常是昼夜节律性的，但在与应急、创伤和疾病期间会增加。ACTH刺激肾上腺皮质类固醇生成，导致球状带醛固酮生成增加和束状带皮质醇生成增加。重要的是，皮质醇也是一种强效盐皮质激素，其循环浓度通常比醛固酮高两到三个数量级。然而，在靶外周组织中，11β-羟基类固醇脱氢酶2型会将皮质醇失活为可的松，从而优先将醛固酮作为盐皮质激素受体配体。

原发性醛固酮增多症的病理生理学

显性原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症的病理生理学特征为醛固酮生成失调，这种情况不依赖于肾素，并且未被容量和/或钠负荷完全抑制，尽管常伴有低钾血症（图S2）。这种病理生理学与上述醛固酮合成的生理形式相反，醛固酮合成维持容量和钾稳态。原发性醛固酮增多症的主要临床后果是血压进行性升高和易患低钾血症(图1)。重要的是，血压和钾水平都是有很大差异的特征，因为它们可能受到肾小球滤过、远端肾小管钠输送、动脉顺应性、醛固酮过量的持续时间和幅度以及许多其他因素的影响。一般而言，原发性醛固酮增多症的严重程度和持续时间越长，发生严重高血压和/或低钾血症的可能性就越高。

图S2 Conn教授描述PA时的三个主要病理生理（生化）特征

实验证据表明，钠和/或容量超负荷以及持续的醛固酮过量会对靶器官产生有害影响，这解释了为什么在原发性醛固酮增多症中观察到的不良心血管和肾脏结局的发生率与在类似程度的原发性高血压中观察到的发生率不成比例【JACC Cardiovasc. Imaging 13, 2149–2159 (2020)；Hypertension 55, 1137–1142 (2010)】。设计精巧的动物研究强调了醛固酮循环浓度相似的现象，这种现象在钠和/或容量耗竭期间为生理性的，或在钠增加和/或容量膨胀状态下为病理性的。例如，当大鼠同时暴露于高钠饮食和血管紧张素II介导的醛固酮增多症时，它们会发生高血压、心肌纤维化和坏死，这可以通过盐皮质激素受体拮抗剂治疗或手术肾上腺切除术来缓解【Endocrinology 141, 3871–3878 (2000)；Hypertension 39, 614–618 (2002)】。重要的是，当同一啮齿动物模型暴露于诱导显著的肾素依赖性醛固酮增多症的钠限制饮食时，不诱导心血管毒性【Hypertension 39, 614–618 (2002)；J. Lab. Clin. Med. 120, 893–901 (1992) 】。相反，钠和/或容量扩张与不适当的醛固酮介导的盐皮质激素受体激活的毒性组合会诱导心血管组织损伤，这可归因于高血压以及局部炎症、纤维化和血管重塑【Front. Pharmacol. 8, 313 (2017)】。

大量的人类横断面和队列研究一致表明，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者罹患一系列疾病的风险显著更高。这些包括：

冠状动脉疾病
J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)
J. Hypertens. 35, 1079–1085 (2017).
Arch. Intern. Med. 168, 80–85 (2008)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Endocrinol. Invest. 18, 370–373 (1995).
Hypertension 60, 618–624 (2012)
Hypertension 62, 331–336 (2013).
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
房颤
J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)
J. Hypertens. 35, 1079–1085 (2017).
Arch. Intern. Med. 168, 80–85 (2008)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
Hypertension 62, 331–336 (2013).
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
Hypertension 62, 62–69 (2013)
Hypertension 71, 585–591 (2018)
中风
J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)
J. Hypertens. 35, 1079–1085 (2017).
Arch. Intern. Med. 168, 80–85 (2008)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Endocrinol. Invest. 18, 370–373 (1995).
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
左心室肥大和/或心力衰竭
J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)
J. Hypertens. 35, 1079–1085 (2017).
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1243–1248 (2005)
J. Endocrinol. Invest. 18, 370–373 (1995).
Hypertension 62, 331–336 (2013).
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
代谢综合征和/或2型糖尿病、
J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 454–459 (2006)
Ir. J. Med. Sci. 183, 283–291 (2014)
Eur. J. Endocrinol. 173, 665–675 (2015)
肾病(肾小球滤过率下降和/或蛋白尿)
Hypertension 48, 232–238 (2006)
J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 869–875 (2009)
J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1835–1843 (2017)
JAMA 295, 2638–2645 (2006)
骨密度降低及骨折
J. Bone Miner. Res. 27, 2217–2222 (2012)
Eur. J. Endocrinol. 177, 431–437 (2017)
Osteoporos. Int. 24, 2801–2807 (2013)
J．Bone Miner. Res. 32, 743–752 (2017)
精神病理学症状(包括抑郁和焦虑)
Horm. Metab. Res. 49, 943–950 (2017)
生活质量受损
Eur. J. Clin. Invest. 51, e13419 (2021)
死亡
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 51–59 (2018).
Hypertension 60, 618–624 (2012)
潜在的记忆和认知功能障碍
Horm. Metab. Res. 49, 716–718 (2017)
Steroids 91, 20–31 (2014)
Nihon Rinsho 72, 641–647 (2014)
J. Physiol. Sci. 68, 321–331 (2018)
Front. Neuroendocrinol. 49, 124–145 (2018)
Obesity 23, 1136–1142 (2015)
Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 41–50 (2018)

轻度自主皮质醇分泌是肾上腺皮质肿瘤患者中普遍存在的生化风险因素【Ann. Intern. Med. 175, 325–334 (2022)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, 3331–3353 (2021)；Endocr. Pract. 25, 178–192 (2019)】。过去数年的研究发现，原发性醛固酮增多症患者也经常出现轻度自主皮质醇过量【JCI Insight 2, e93136 (2017)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 104,3192–3202 (2019)】；并且糖皮质激素和盐皮质激素过量的这种组合可进一步导致不利的心脏代谢结果【J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4543–4552 (2018)】和术后并发症【J. Hum. Hypertens. 36, 510–516 (2022)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 107, e538–e547 (2022)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5658–5664 (2019)】。因此，应考虑并检测所有原发性醛固酮增多症以及横断面成像检测到的肾上腺形态异常患者的皮质醇过量【Eur. J. Endocrinol. 175, G1–G34 (2016)】。

非肾素依赖性醛固酮增多症谱

除了醛固酮过量的病理生理学外，过去10-20年间出现的对原发性醛固酮增多症分子起源的重要见解进一步支持了这一观点，即该综合征具有广泛的严重程度。Zennaro等人对这些发现进行了全面的讨论（图S3）（【Nat. Rev. Endocrinol. 16, 578–589 (2020)】，见公众号内连接：临床综述 l 2020原发性醛固酮增多症：发病机制和治疗**）；本文不再赘述。

图S3 原醛症基因基础的重大发现时间表

简言之，原发性醛固酮增多症的发病机制主要归因于在球状带细胞中表达的基因的体细胞突变，其诱导不适当的醛固酮产生。体细胞醛固酮驱动突变占APA的绝大多数，伴有罕见的致病性遗传种系突变（图S4）。这些突变中的大多数导致受影响的球状带细胞的去极化阈值降低，使得电压门控钙通道容易或组成性地打开，以允许上调醛固酮合酶(CYP11B2)表达的第二次信息传递【Endocr. Rev. 38, 516–537 (2017)】。

图S4 原醛症相关的体细胞突变和中系突变

与这些基因发现并行的是，CYP11B2特异性抗体的可用性使得组织病理学变化可视化，这可能可以解释原发性醛固酮增多症（图S5）。

图S5 根据CYP11B2的免疫组化结合形态，进行病理组织学可视化

随着人类衰老（图S6），儿童期所见的连续球状带被CYP11B2表达细胞簇打断，这些细胞簇通常还含有醛固酮驱动的体细胞突变：

Mol. Cell. Endocrinol. 383, 111–117 (2014)

Hypertension 73, 885–892 (2019)

Hypertension 71, 218–223 (2018).

Circulation 136, 347–355 (2017)

Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E4591–E4599 (2015)

J. Endocr. Soc. 1, 787–799 (2017).

Horm. Metab. Res. 49, 951–956 (2017)

图S6 年龄与肾上腺CYP11B2b168.com表达细胞簇的增加

这些散在的产生醛固酮的细胞簇(也称为产生醛固酮的微结节)经常存在于有高血压和无高血压的个体的肾上腺中，表明它们可能代表了导致年龄相关的醛固酮增多症的醛固酮产生失调的最早表现。

Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E4591–E4599 (2015)

Horm. Metab. Res. 49, 951–956 (2017)

Circulation 136, 347–355 (2017)

Hypertension 71, 218–223 (2018).

根据这些分子和组织学发现，一个普遍的假设是，原发性醛固酮增多症是一种异质性和普遍的综合征，可归因于诱发病理性醛固酮产生的体细胞突变的累积，其方式是组织病理学、生物化学和临床严重程度可能并行进展(图2)。典型的Conn综合征发生于相当大的APA，与严重的原发性醛固酮增多症表型有关【Trends Endocrinol. Metab. 33, 36–49 (2022)】。未来研究可能揭示，绝大多数原发性醛固酮增多症可能是目前被忽视的醛固酮过量的较温和表型，常发生于双侧肾上腺。

图2:原发性醛固酮增多症严重程度谱

存在一个与血压表型严重程度相当的非抑制性及肾素非依赖性醛固酮生成严重程度谱。由于原发性醛固酮增多症在难治性或重度高血压患者和低钾血症伴高血压患者中的患病率非常高，因此当前指南建议对这些人群进行筛查。然而，仅不到2%的高危人群接受过检测。扩大原发性醛固酮增多症筛查指征，在高血压早期实施靶向治疗，可预防心血管和肾脏并发症【Ann. Intern. Med. 167, 630–641 (2017)】。

这一提出的原发性醛固酮增多症的组织病理学和遗传学假设，会如何为新兴的人类临床研究提供信息？一系列详细的生理学和流行病学研究表明，从严重或治疗抵抗/难治性高血压的人到血压正常的人，可以在整个血压谱中检测到不可抑制和/或独立于肾素的醛固酮产生的表型【J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1835–1843 (2017)；Hypertension 69, 950–956 (2017)；Ann. Intern. Med. 167, 630–641 (2017)；Hypertension 63, 1205–1211 (2014)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1409–1416 (2013)；Hypertension 61, 886–893 (2013).；Ann. Intern. Med. 173, 10–20 (2020).；N. Engl. J. Med. 351, 33–41 (2004)】。这种病理生理学的严重程度不仅与血压表型的大小相当，还可预测血压恶化和意外心血管疾病的进展【J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1835–1843 (2017).；Circulation 136, 347–355 (2017).；Hypertension 69, 950–956 (2017)；Hypertension 63, 1205–1211 (2014)；Hypertension 61, 886–893 (2013)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 4472–4475 (2007)；77. Brown, J. M. et al. Cardiac structure and function across the spectrum of aldosteronism: the atherosclerosis risk in communities study. Hypertension https://doi.org/ 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19134 (2022).】。这方面的一个详细证明是，在完成口服钠抑制试验(一种最大限度抑制醛固酮生成的方法)的个体中，存在非抑制性和肾素非依赖性醛固酮生成的全程分布【Ann. Intern. Med. 173, 10–20 (2020)】。这种分布见于血压正常、高血压和难治性高血压患者，其中醛固酮增多症的严重程度与血压表型的严重程度相当。虽然此研究及其他类似研究经常被引用来参考原发性醛固酮增多症的估计患病率，但这些结果的关键见解是原发性醛固酮增多症不是一种分类疾病；相反，它是一种普遍的综合征，存在于从轻度到明显广泛的严重程度连续体中，甚至可以存在于血压正常的人群中。在血压正常的个体中，原发性醛固酮增多症综合征的严重程度会增加患高血压的风险【Ann. Intern. Med. 167, 630–641 (2017).；J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1409–1416 (2013)；N. Engl. J. Med. 351, 33–41 (2004); J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 4472–4475 (2007)】，而高血压个体的原发性醛固酮增多症表型的严重程度增加了血压恶化的风险，以及发生心血管疾病和死亡的风险【Hypertension 76, 113–120 (2020)；J. Am. Heart Assoc. 10, e023082 (2021)；Circulation 143, 2355–2366 (2021)】。

20世纪70年代的早期研究显示血压与肾素水平呈负相关；对肾素的抑制越大，血压越高，甚至在正常血压范围内【Lancet 1, 699 (1975)】。这些发现导致了一种假设，即一些血压正常的个体可能有不适当的盐皮质激素受体激活。近50年后，在一项研究中重复了这些发现，该研究显示，在生理上肾素水平或肾素活性受到最大抑制的受试者具有一系列提示轻度原发性醛固酮增多症的特征。这些变化包括血压升高、血压盐敏感性增强、醛固酮与肾素比值(ARR)升高、口服钠抑制试验后自主醛固酮生成增加、肾血浆流量降低以及尿钾排泄增加和血清钾水平降低的趋势(即使在正常范围内)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1835–1843 (2017)】。重要的是，根据现代的（诊断）阈值，这些受试者中无人明显的原发性醛固酮增多症；相反，它们表现出非抑制性和肾素非依赖性醛固酮生成的病理连续性，持续低于这些相当人为的阈值。在另一项证明原发性醛固酮增多症与血压正常的临床相关性的研究中，进行了氟氢化可的松-地塞米松试验以抑制血压正常人群中的醛固酮，结果显示13%的患者有明显的原发性醛固酮增多症【J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1409–1416 (2013)】。随访中，85%的受试者在随后的5年内发生了高血压，这一比例远远高于没有原发性醛固酮增多症的血压正常者。

同样，其他研究表明，醛固酮抑制试验确实可以表明，相当一部分血压正常人群的肾素非依赖性醛固酮生成符合原发性醛固酮增多症分类阈值(11-14%的患病率，取决于研究；各阈值有很主观或人为的痕迹)【Hypertension 69, 950–956 (2017)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1409–1416 (2013)；Ann. Intern. Med. 173, 10–20 (2020)】。这些有原发性醛固酮增多症激素证据的患者保持“正常”血压的事实并不奇怪。原发性醛固酮增多症始于容积扩张的恶性循环；健康的动脉顺应性和肾清除过量的容积可以缓冲或延缓进展到明显高血压的进程。然而，随着时间的推移(或衰老)，动脉顺应性和/或肾小球滤过的逐渐降低将导致血压升高，最终表现为明显的高血压。事实上，在包括血压正常人群详细纵向测量的大型前瞻性队列研究中，肾素非依赖性醛固酮生成的严重程度与发生偶发高血压的风险增加相关【Ann. Intern. Med. 167, 630–641 (2017)；N. Engl. J. Med. 351, 33–41 (2004); Hypertension 49, 846–856 (2007)】，甚至当醛固酮水平降至正常范围时。在高血压患者中，非肾素依赖性醛固酮生成量与血压恶化风险增加、发生心血管疾病和死亡相关【Hypertension https://doi.org/ 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19134 (2022)；Hypertension 76, 113–120 (2020)；J. Am. Heart Assoc. 10, e023082 (2021)；Circulation 143, 2355–2366 (2021)】。这些发现对公众健康的重要影响是，使用盐皮质激素受体拮抗剂或上皮钠通道抑制剂以及低钠饮食治疗这种生化表型，可以显著降低血压和下游心血管风险【Lancet 386, 2059–2068 (2015)；Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 464–475 (2018)；Arch. Intern. Med. 130, 849–854 (1972)】。

原发性醛固酮增多症的患病率

作为谱系存在的疾病，其确切患病率很难量化。原发性醛固酮增多症患病率研究采用了不同试验和诊断阈值来定义该疾病。报告的患病率也高度依赖于所研究人群，在初级保健管理的患者与转诊中心管理的患者之间，以及早期高血压患者与难治性高血压患者之间存在明显差异（图S7）。毫不奇怪，2012年之前对39项成年高血压患者研究进行的系统回顾强调原发性醛固酮增多症患病率的异质性，在初级保健环境中介于3.2-12.7%，在高血压转诊中心介于1-29.8%【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2826–2835 (2016)】。根据高血压的严重程度评估时，高血压正常患者的加权平均原发性醛固酮增多症患病率为5.5%，1期高血压患者为4.2%，2期高血压患者为10.2%，3期高血压患者为16.4%。

图S7 按不同表现和症状列出的研究队列中原发性醛固酮增多症的患病率

值得注意的是，原发性醛固酮增多症筛查和确证试验所用的标准和阈值相当随意（人为的影响较大）。通常，更宽松的标准会导致更高的检测率和更多的假阳性结果；相反，更严格的标准使下游确认试验的量最小化，但会错过原发性醛固酮增多症较轻形式的患者。例如，将血浆醛固酮浓度高于10 ng/dl (270 pmol/l)作为阳性筛查标准的一部分，则在意大利对1672人进行的研究【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)】和中国纳入1020人的研究中【J. Am. Coll. Cardiol. 75, 1913–1922 (2020)】，诊断为原发性醛固酮增多症的分别为5.9%和4%。相比之下，一项针对澳大利亚247人的研究发现，根据血浆ARR > 70 pmol/mU，原发性醛固酮增多症患病率为14%【Med. J. Aust. 216, 408–412 (2022)】。

无论总患病率如何，在所有这些研究中，4-10%的原发性醛固酮增多症患者为1期高血压(收缩期130-139 mmHg，舒张期80-89 mmHg)。在一项对来自美国四个学术中心的1015名参与者进行的研究中（图S8），还发现了原发性醛固酮增多症在高血压早期阶段的高患病率【Ann. Intern. Med. 173, 10–20 (2020)】。根据抑制的肾素活性(< 1.0 ug/l/h坐位或< 0.6 ug/l/h卧位)以及在高尿钠排泄(> 190 mmol/天)情况下高尿醛固酮排泄(> 12ug/24h或> 33 nmol/24h)，1期高血压患者的生化显性原发性醛固酮增多症患病率估计值为15.7%。这些发现与澳大利亚一项研究中未经治疗的高血压患者中发现的14%相似【Med. J. Aust. 216, 408–412 (2022)】。在一项采用新诊断试验(过夜地塞米松-卡托普利-缬沙坦试验/ overnight dexamethasone–captopril–valsartan test)的前瞻性研究中，30%的高血压患者原发性醛固酮增多症，包括21%的1期高血压患者、33%的2期高血压患者和39%的3期高血压患者【Horm. Metab. Res. 53, 461–469 (2021)】。

图S8 美国四学术中心的关于原醛患病率的研究

在大多数患病率研究中，诊断时的中位年龄为约50–55岁。然而，在印度一家医疗机构对202例40岁前发病的高血压患者进行原发性醛固酮增多症前瞻性检测时，38例(18.8%)筛查呈阳性，36例(17.8%)确认为原发性醛固酮增多症【Clin. Endocrinol. 94, 895–903 (2021)】。虽然患者年龄较小(平均年龄43.9±10.9岁)，但大多数长期高血压(中位持续时间10.5年，范围3.5-18.0年)，表明原发性醛固酮增多症的筛查较晚。

筛查候选人群

目前的专家指南推荐在已知原发性醛固酮增多症患病率较高的人群中进行该病检测【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016)；Hypertension 72, e53–e90 (2018)】。这些患者包括【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016)】：

难治性高血压、
高血压伴自发性或利尿剂诱导的低钾血症、
高血压伴肾上腺意外瘤
高血压伴睡眠呼吸暂停，
有早发性高血压或年轻时脑血管意外家族史(< 40岁)
原发性醛固酮增多症家族史

原发性醛固酮增多症的一些危险因素，如阻塞性睡眠呼吸暂停，一直存在争议【Hypertension 74, 1532–1540 (2019)】，原发性醛固酮增多症筛查的建议在全球不同国家有所不同。然而，所有建议均支持对严重且难治性高血压的患者进行原发性醛固酮增多症检测【High. Blood Press. Cardiovasc. Prev. 21, 71–75 (2014)；Ann. Endocrinol. 77, 179–186 (2016)】。

尽管研究表明原发性醛固酮增多症的患病率较高，但在现实世界中诊断比例很低。

瑞典西部的一项研究发现，从1987-2016年，瑞典国家患者登记项目每百万人中仅有231人(0.023%)获得原发性醛固酮增多症的诊断代码【J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, e3603–e3610 (2021)】。
在以美国黑人为主的服务不足人群中，15，511例高血压患者中有43.8%符合阳性筛查标准，但只有1.3%的患者进行了筛查【Surgery 167, 211–215 (2020)】。
来自加拿大艾伯塔省的一项基于人群的队列研究报告了类似的数字，在该研究中，110万名成年高血压患者中仅有0.7%接受了原发性醛固酮增多症筛查，其中21.4%可能原发性醛固酮增多症【JAMA Surg. 156, 541–549 (2021)】。这相当于人口患病率仅为0.15%。
在意大利和德国对500名全科医生进行的一项调查强调了初级保健中筛查率低的问题，该调查发现只有7-8%的医务人员使用ARR【J. Hypertens. 34, 2253–2257 (2016)】。
同样，在澳大利亚，在16年的1568100名全科医生和患者中，醛固酮血浆测定仅记录66次【Med. J. Aust. 209, 57–59 (2018)】。

不仅在普通高血压人群中，而且在具有强烈提示原发性醛固酮增多症临床特征的人群中，筛查和诊断率都很低。

低钾血症传统上被认为是原发性醛固酮增多症的主要特征；然而，数据表明，只有14-57%的原发性醛固酮增多症患者存在低钾血症【Hypertension 75, 1025–1033 (2020)；J. Hypertens. 39, 2325–2332 (2021)】。

即使在高血压伴低钾血症的成人中，筛查率也很低，这在加拿大安大略省的一项基于人群的回顾性队列研究中有所显示，在2009年至2015年间观察到的26，533名患者中，只有422名(1.6%)接受了原发性醛固酮增多症筛查【Hypertension 79, 178–186 (2022)】。

难治性高血压(定义为尽管服用了≥3种降压药物但血压控制仍欠佳，或4种以上降压药物才能使血压正常化)是大多数专家指南共享的原发性醛固酮增多症筛查的另一个适应症【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016)；Hypertension 72, e53–e90 (2018)】。然而，在安大略队列中，仅0.1%接受四种或四种以上抗高血压药物治疗的65岁以上成人接受了原发性醛固酮增多症筛查【Hypertension 79, 178–186 (2022)】。同样，另外两项针对难治性高血压患者的回顾性队列研究发现，在斯坦福转化研究综合数据库中，269，010名美国退伍军人的筛查率仅为1.6%，4，660名患者的筛查率为2.1%【Hypertension 75, 650–659 (2020)；Ann. Intern. Med. 174, 289–297 (2021)】。

高血压专项服务【JAMA Surg. 156, 541–549 (2021)；Intern. Med. J. 51, 1255–1261 (2021)】以及内分泌专家和肾病专家的评估【Ann. Intern. Med. 174, 289–297 (2021)】增加了筛查的可能性，但是在具有高高血压率的门诊组中，例如具有糖尿病和慢性肾病的门诊组中，指南利用率仍然比预期低得多【J. Nephrol. https://doi.org/10.1007/s40620-022-01267-3 (2022)；Intern. Med. J. https://doi.org/10.1111/imj.15690 (2022)】。例如，在美国的一家三级转诊中心，可方便地联系到原发性醛固酮增多症专家以及原发性醛固酮增多症诊断和分型所需的所有资源，203，535名高血压患者中有42.3%至少符合一项原发性醛固酮增多症筛查标准，但其中仅3.4%接受过原发性醛固酮增多症检测【J. Am. Heart Assoc. 11, e025952 (2022)】。原发性醛固酮增多症筛查率在难治性高血压患者中最低(2.7%)，而这些患者构成最大的高危人群，而在肾上腺结节患者中筛查率最高(47.3%)。重要的是，原发性醛固酮增多症筛查更多发生在有原发性醛固酮增多症筛查多种指征的患者中，并且发生在心血管和肾脏并发症之后。

在治疗抵抗/难治性高血压患者中检测原发性醛固酮增多症的一个重要挑战是，使用可能导致假阴性检测结果的药物。PATHWAY-2研究强调了这一问题，该研究纳入了335例难治性高血压患者，名义上排除了高血压的继发原因(可能是因为醛固酮浓度和/或ARR不够高，不足以引起关注)。此研究发现，螺内酯作为治疗难治性高血压的附加药物比比索洛尔、多沙唑嗪或安慰剂更有效（图S9）【Lancet 386, 2059–2068 (2015)】。在一项机制亚组研究中，126名受试者中有24.6%的人醛固酮过高，螺内酯(和阿米洛利)的降压作用在ARR最高的难治性高血压受试者中最大【Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 464–475 (2018)】。可以想象，由于多种合用抗高血压药物和/或保守性激素阻断治疗的干扰，在很大比例的PATHWAY研究参与者中原发性醛固酮增多症被忽视。这一发现提出了此前一系列临床试验中未认识到的原发性醛固酮增多症的问题，而这些临床试验已证明非甾体盐皮质激素受体拮抗剂对糖尿病肾病和心力衰竭患者的心血管益处【N. Engl. J. Med. 385, 2252–2263 (2021)；J. Am. Coll. Cardiol. 78, 142–152 (2021)；Circulation 143, 540–552 (2021)；Circulation 145, 437–447 (2022)】。

图S9 PATHWAY-2研究确认螺内酯作为治疗难治性高血压的附加药物比比索洛尔、多沙唑嗪或安慰剂更有效，并且效果与肾素活性成反比

考虑到当前原发性醛固酮增多症病例检测建议的复杂性、改变影响药物（主要是降压药）以获得可靠结果的困难以及新诊断高血压患者中报告的患病率为4–14%【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)；Med. J. Aust. 216, 408–412 (2022)；Diagnostics 12, 543 (2022)】，已提出在高血压诊断时（新诊断的高血压）进行原发性醛固酮增多症筛查【Med. J. Aust. 209, 57–59 (2018)；Stowasser, M. in Encyclopedia of Endocrine Diseases 2nd edn (eds Huhtaniemi, I. & Martini, L.) 598–606 (Academic, 2019)】。这种方法将简化结果的解释，规避重度高血压患者停止降压或调整降压药物相关的风险，允许对原发性醛固酮增多症进行早期检测和个体化治疗，从而避免原发性醛固酮增多症诱发的并发症。据此，我国2020年共识建议对新诊断高血压进行原醛症筛查，而日本内分泌学会建议全科医生对所有诊断为高血压的患者进行原发性醛固酮增多症筛查【. Endocr. J. 58, 711–721 (2011).】。在我国医疗体系中这种方法的健康经济学评估表明，这比仅筛查高危高血压患者更具成本效益【Clin. Endocrinol. 95, 414–422 (2021).】，但需要更多在全球范围内的分析。此外，由于筛查可能会遗漏原发性醛固酮增多症的早期阶段，因此不清楚重新检测的适当频率。已经开发了数种旨在预测原发性醛固酮增多症的诊断和亚型的临床评分【Hypertension 78, 1595–1604 (2021)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa379 (2020)；Endocr. Pract. 22, 587–594 (2016)；J. Hypertens. 35, 2486–2492 (2017)】。随着在外部队列中以及在疾病过程的早期被诊断的患者中的进一步验证【Am. J. Hypertens. 35, 365–373 (2022)】，这样的模型可以帮助选择用于测试的患者，特别是在有限资源的环境中。

筛查试验

所有现行指南均一致建议将血浆醛固酮与肾素的串联测定作为标准筛查试验。ARR最早于1981年被提出作为肾素抑制情况下自主醛固酮生成的标志物【Arch. Intern. Med. 141, 1589–1593 (1981)】。由于体位、一天中的时间、盐摄入和其他因素引起的日常变化，其两种成分本身作为筛查试验的可靠性较低【Hypertension 77, 891–899 (2021).】，另外，有必要单独关注每种药物对原发性醛固酮增多症检测的影响。

在高血压患者中，在无法检测到肾素活性的情况下，一般循环中几乎任何可测量的血浆醛固酮浓度(PAC)都提示自主或失调的醛固酮生成。大多数中心设定的PAC任意阈值至少为10 ng/dl (280 pmol/l)【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 1811–1820 (2017)；J. Am. Coll. Cardiol. 75, 1913–1922 (2020)；Endocr. Pract. 22, 1296–1302 (2016). 】，这带来了较轻形式的原发性醛固酮增多症患者、或甚至明显原发性醛固酮增多症的患者失访的风险【Med. J. Aust. 216, 408–412 (2022)；J. Hypertens. 21, 2149–2157 (2003)】，这是由于PAC的显著个体内可变性【Hypertension 77, 891–899 (2021)】。

PAC传统上是通过免疫测定法测定的，但在低浓度下，由于与一系列类固醇代谢产物的交叉反应性（一些检测属性上相似），人们担心其准确性【Clin. Chem. 52, 1640–1642 (2006)】。液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)越来越多地用于定量PAC，结果通常低于免疫测定法测得的结果【J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 3965–3973 (2018)】；需要重新校准测定特异性诊断阈值。

在过去的数年里，与直接肾素浓度测定相关的自动化和更简单标准化的技术优势导致了血浆肾素活性测定的转变。许多抗高血压药可以升高肾素水平，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或二氢吡啶类钙通道阻滞剂【Hypertension 40, 897–902 (2002)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016)】。另一方面，β-肾上腺素受体阻滞剂、NSAIDs、高钠饮食摄入和慢性肾功能损害可降低肾素水平（图S10）。口服避孕药和其他含雌激素制剂会增加血管紧张素原水平，直接肾素浓度会下降，以维持血管紧张素II浓度在正常范围内，而血浆肾素活性保持不变【Stowasser, M. in Encyclopedia of Endocrine Diseases 2nd edn (eds Huhtaniemi, I. & Martini, L.) 598–606 (Academic, 2019)】。

图S10 干扰ARR解释的药物和临床情况

总体而言，干扰药物，尤其是盐皮质激素受体拮抗剂，更可能导致假阴性而非假阳性筛查结果【Endocr. Pract. 26, 1416–1424 (2020)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, e3655–e3664 (2021)】。虽然在理想情况下，原发性醛固酮增多症检测前应进行仔细的患者准备，但在可行性和并发症风险方面有复杂的考虑。一个更实际的方法是鼓励在适当的时候筛查原发性醛固酮增多症。这一策略有助于诊断严重的原发性醛固酮增多症患者【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa080(2020)】，此类患者常有持续性肾素抑制。在此类患者中，可成功完成检测和分型，同时继续进行控制血压和血清钾水平所需的抗高血压治疗【J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 487–492 (2019)】。相反，在使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物治疗的原发性醛固酮增多症较轻的患者中，筛查结果可能不明确；在肾素未被抑制的患者分组中，将提示药物调整后的重新检测(图3，图S11)。

图3:使用可用诊断工具的原发性醛固酮增多症风险患者的实用方法

当前正在研究的、可简化当前路径的节点（红色框形成的路径）。由于原发性醛固酮增多症患者和其他形式的低肾素高血压患者受益于盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)治疗，因此原发性醛固酮增多症确认试验和分型试验仅在临床上与潜在的单侧原发性醛固酮增多症患者相关，这些患者通常更受益于单侧肾上腺切除术。在无意愿手术、合并症导致手术风险增加或总预期寿命短或无法获得专门检测的潜在单侧原发性醛固酮增多症患者，也可绕过确诊性和分型检测；所有这些患者均应考虑起始MRA治疗。

a.当肾素未被抑制，醛固酮不成比例升高时，即使没有立即明显的混杂因素，也应考虑检测。

b.通常认为血浆肾素活性值< 1 ng/ml/h和直接肾素浓度值< 8–10 pg/ml为受到抑制，各实验室略有不同。

c.对于所有经确认的原发性醛固酮增多症患者，应在肾上腺静脉采样(AVS)前进行1 mg地塞米松抑制试验；这对于鉴别肾上腺结节患者中ACTH非依赖性皮质醇过多很重要，也可能鉴别糖皮质激素可治性醛固酮增多症的罕见病例。

APA，醛固酮生成腺瘤；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

图S11 在用降压药物治疗的患者进行PA筛查的拟议路径

ARR界限是高度异质性的【Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 30, 353–360 (2021)；J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 17, 1470320316657450 (2016)】，其性能随许多因素而变化，这些因素与试验前概率、试验条件和检测方法有关【J. Hypertens. 32, 115–126 (2014)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, 2423–2435 (2021).】。ARR阈值的差异已导致一些研究人员提出，随机点肾素然后24小时尿钠和醛固酮测定可能是更敏感的原发性醛固酮增多症筛查试验【Ann. Intern. Med. 173, 65–66 (2020).】。这一概念早在1969年就已经提出，当时美国医学会杂志的一篇社论认为肾素抑制可能是原发性醛固酮增多症的“可靠”线索【JAMA 207, 747 (1969)】。然而，尚未对这一策略进行前瞻性检测，可能会受到24小时尿液采集的可靠性以及错过肾素水平未受抑制的原发性醛固酮增多症患者的可能性的阻碍【J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 3266–3270 (2000)；J. Hum. Hypertens. 36, 373–380 (2022)】。

确诊试验

由于醛固酮和肾素的动态性，阳性筛查试验后通常会进行旨在抑制醛固酮的确证试验。在明显原发性醛固酮增多症的患者中，确认性检测是冗余性质的，如高PAC (>20 ng/dl或> 550 pmol/l)、肾素抑制(血浆肾素活性< 1 ng/ml/h或直接肾素浓度< 2.5 mU/l)伴低钾血症者，在一些专家指南并不推荐这些【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa282 (2020)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgz148 (2020)】。同样，对以下患者也可跳过确认性检测【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, 3771–3783 (2020).】：后续资源(肾上腺静脉采样/AVS或手术中心)无法获得或访问受限时，无意愿手术或无法手术的患者【Br. J. Clin. Pharmacol. 48, 756–760 (1999)】。随着可预测原发性醛固酮增多症亚型的临床工具的改进，在侧向化原发性醛固酮增多症可能性较低的患者中也将进行确认性检测。在所有此类患者中，可立即开始盐皮质激素受体拮抗剂治疗(图3)。

多数共识和指南推荐可用的确诊试验包括(表1)：

盐负荷试验(口服或静脉注射)
卡托普利激发试验
氟氢化可的松抑制试验。

表1 原发性醛固酮增多症确证试验

试验1：氟氢化可的松抑制

方法(所有测试的开始时间:~ 8–9am)

使用氟氢化可的松0.1 mg QID，钾补充剂QID (K+ >4.0 nM)和NaCl 1.75g TID 4天

指标

在第4天上午10点查PAC、DRC或PRA和K+ (患者座位)，以及在上午7点和10点查皮质醇
解读结果的先决条件（前提）
K+> 4.0nM；24小时尿Na+> 3 mmol/kg；
上午7时皮质醇>上午10时皮质醇

PACa

第4天上午10时> 166 pmol/l (6 ng/dl)

优势

系统综述中最高的汇总敏感性和特异性

缺点和禁忌症

需住院、费用昂贵；
耗时；
需注意避免在严重高血压、心力衰竭、近期中风或活动期冠状动脉疾病中应用

试验2：静脉盐水抑制

方法(所有测试的开始时间:~ 8–9am)

患者坐位(首选)或平卧位时，在4 h内输注2 L生理盐水(应注意体位特异性诊断阈值)

指标

在时间0时和4小时检测PAC、DRC或PRA、皮质醇和K+

解读结果的先决条件（前提）

试验前k+> 3.5nM；
生理盐水后皮质醇浓度低于基线(避免ACTH升高的混杂效应)

PACa

对于坐位< 170 pmol/l (6 ng/dl)原醛症可能性极小；
> 220 pmol/l (8 ng/dl)原醛症可能性极大；
如果通过LC-MS/MS测定PAC，则> 162 pmol/l (5.8 ng/dl)即可能是原醛症；
对于平卧位< 140 pmol/l (<5 ng/dl)原醛症可能性极小；> 280 pmol/l (10 ng/dl)原醛症可能性极大

优势

相当节省时间；
座位提供更大的敏感性

缺点和禁忌症

需输液设施；
急性容量超负荷可能加重高血压；
专门的测试单位；
避免出现心力衰竭和其他水肿状态

试验3：口服钠负荷

方法(所有测试的开始时间:~ 8–9am)

患者每天摄入4.5–5.0g(约 200 mEq)钠(可能需要NaCl片剂)，持续3–4天

指标

24小时尿钠和醛固酮，从盐负荷第三或第四个早晨开始

解读结果的先决条件（前提）

24h尿Na+> 200 nmol/天；
K+> 3.5Nm；
DRC或PRA抑制

PACa

每日尿醛固酮> 12ug(33.3 nmol)；
每日尿醛固酮< 10ug原醛症可能性极小；> 14ug原醛症可能性极大

优势

门诊可用；便宜

缺点和禁忌症

尿液采集可能不完整；
口服盐补充剂依从性差；
在严重高血压、心力衰竭和肾衰竭中避免盐负荷

试验4：卡托普利激发试验

方法(所有测试的开始时间:~ 8–9am)

患者坐位或站立1-2h后，口服卡托普利25-50mg；患者保持坐着直到测试完成
指标
在时间0和90分钟或120分钟测定PAC、DRC或PRA以及皮质醇

解读结果的先决条件（前提）

足够的Na+摄入量(7.6g NaCl/天或更高)

PACa

< 235 pmol/l (8.5 ng/dl)原醛症可能性极小；> 415 pmol/l (15 ng/dl)原醛症可能性极大

优势

适用于心力衰竭或肾功能损害的患者；
便宜，快速

缺点和禁忌症

低钠摄入患者的诊断准确性可能较差

ACTH，促肾上腺皮质激素；DRC，直接肾素浓度；IV，静脉注射；LC-MS/MS，液相色谱-串联质谱法；PAC，血浆醛固酮浓度；PRA，血浆肾素活性；QID，一天四次；TID，一天三次。

a用免疫测定法；在诊断测试结束时，除非另有说明(阈值因中心而异)。

也有一些试验也提供了较好的诊断效能，出现在部分地区的指南中（图S12，当前文献中可见的7种确诊试验）。

图S12 当前文献中可见的7种确诊试验

每一种都有优点和缺点，选择通常是基于当地资源和中心经验，反映出缺乏普遍接受的金标准（图S 13确诊试验的诊断性能和切点在中心间不一致）【Hypertension https://doi.org/ 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19377 (2022)】。

图S13 确诊试验的诊断性能和切点在中心间不一致

氟氢化可的松是一种合成盐皮质激素。经4天氟氢化可的松和盐补充剂治疗后，PAC > 6 ng/dl(170 pmol/l)被视为证实原发性醛固酮增多症【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016).】。氟氢化可的松抑制试验费时费力，需要住院治疗【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016).】，因此很少使用【Clin. Endocrinol. 90, 641–648 (2019)】。在一项由26项验证性试验研究组成的荟萃分析中，发现卡托普利激发试验和卧位盐水输注试验在设定高钠摄入(反映为24小时尿钠水平> 130 mEq/天或7.6g NaCl)情况下的汇总敏感性和特异性相似(敏感性85-87%，特异性84-87%)【Clin. Endocrinol. 90, 641–648 (2019)】。在钠摄入量较低的情况下，发现盐水输注试验比卡托普利激发试验更为敏感【Hypertension 50, 424–431 (2007)】。鉴于全球钠摄入量的增加以及心力衰竭或肾衰竭患者的安全性特征，卡托普利激发试验可能是盐负荷试验的一种更安全的替代方法，但它在许多国家使用不足。中国和意大利的研究表明，50 mg卡托普利给药后2 h对原发性醛固酮增多症的确诊切点，PAC > 11 ng/dl(300 pmol/l)【Hypertension 71, 118–124 (2018)】或> 13.9 ng/dl (385 pmol/l)【Hypertension 50, 424–431 (2007)】与PAC下降30%的传统标准(78%的敏感性，52%的特异性)相比，更为敏感【Hypertension 71, 118–124 (2018)】。

在过去的2年里，坐位盐水抑制试验已经超过传统的卧位盐水抑制试验，成为首选的确认试验，具有更高的灵敏度，并增加了患者的便利性【J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 4113–4124 (2018).；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgz150 (2020)；Hypertension 68, 989–994 (2016)】。关于盐水输注后通过免疫测定法(通常较高)或LC-MS/MS(通常较低)测得的醛固酮浓度差异的争议突出表明，需要细化适用于检测类型的诊断临界值【J. Clin. Endocrinol. Metab. 107, e2027–e2036 (2022)】。在一项包括198例原发性醛固酮增多症患者和73例原发性高血压患者的中国研究中，发现卡托普利激发试验与坐位盐水输注试验相似，但后者在设定盐摄入不足方面的诊断准确性较低【Endocr. Pract. 27, 326–333 (2021)】。还有建议在前一天晚上使用1 mg地塞米松进行盐水抑制试验【Eur. J. Endocrinol. 186, 265–273 (2022)】，但这项技术需要在其他中心进行验证。

在家中连续3天进行口服盐负荷试验，可避免在诊断中心进行检测的费用，但可能对重度高血压患者和心血管合并症患者构成风险。尿醛固酮排泄> 10–12ug/天(27–33 nmol/天)，尿钠水平> 180–200 mmol/天，证实为原发性醛固酮增多症【J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016).】。

原发性醛固酮增多症分型

亚型和临床相关性

传统上将散发性原发性醛固酮增多症分为两大亚型:单侧(或侧化)和双侧原发性醛固酮增多症。这种原发性醛固酮增多症的实用分类主要用于指导治疗。除部分例外情况(如患者意愿或医疗禁忌症)外，腹腔镜单侧肾上腺切除术是单侧优势原发性醛固酮增多症患者的治疗选择(图3)。如Zennaro等综述所详述，向双侧原发性醛固酮增多症患者提供个体化药物治疗，通常应联合盐皮质激素受体拮抗剂【Nat. Rev. Endocrinol. 16, 578–589 (2020)】。因此，原发性醛固酮增多症亚分型研究仅与确诊原发性醛固酮增多症的手术候选者相关。

单侧显性原发性醛固酮增多症主要归因于孤立性APA，极少数归因于单侧肾上腺增生或多灶性疾病【J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, 42–54 (2021)】。双侧原发性醛固酮增多症的发病机制尚未完全了解，该病常用术语包括双侧肾上腺增生和特发性醛固酮增多症。抗人CYP11B2高特异性抗体的可用性(参考【Mol. Cell. Endocrinol. 383, 111–117 (2014)】)重塑了对原发性醛固酮增多症的组织学和发病机制的理解，证明了醛固酮生成区通常不包含在结构性皮质异常(结节或增生)中【Clin. Endocrinol. 87, 665–672 (2017)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1182–1192 (2017)】。双侧原发性醛固酮增多症通常由多个显微镜下产生醛固酮的病灶或具有醛固酮驱动突变的APA引起【Hypertension 72, 874–880 (2018)；Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 29, 233–242 (2022)；Eur. J. Endocrinol. 185, 405–412 (2021)】。相反，增生性球状带很少被描述【J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, 42–54 (2021)】。同样，推测的单侧原发性醛固酮增多症实际上可能是不对称多灶性双侧疾病，这一点可通过以下情况得到证实：

在AVS单侧原发性醛固酮增多症患者中发现的遗传和组织病理学异质性【Hypertension 75, 1034–1044 (2020)；Eur. J. Endocrinol. 175, K1–K6 (2016)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, E1341–E1351 (2014)】，在AVS引导的肾上腺切除术后的部分改善，但没有生化治愈【Eur. J. Endocrinol. 185, 405–412 (2021)；Lancet Diabetes Endocrinol. 5, 689–699 (2017)】。

尽管大量研究解释了单侧和双侧原发性醛固酮增多症之间的界限不如以前想象的那么明显，但大多数接受单侧肾上腺切除术的患者不仅临床和生化指标有所改善，而且对心血管、肾脏和代谢也有长期获益【JAMA Cardiol. 3, 768–774 (2018)；Hypertension 72, 658–666 (2018)】。在原发性醛固酮增多症患者中，确定手术候选者比在其他肾上腺激素过多疾病患者中更具挑战性。临床实践中使用的两种主要原发性醛固酮增多症分型方法是横断面成像(主要是CT扫描)和AVS。由于原发性醛固酮增多症形态学-功能相关性差，横断面成像的作用有限。非功能性肾上腺意外瘤患病率随年龄增长而增加，进一步阻碍了横断面成像的应用【Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 894–902 (2020)】。相反，无功能性肾上腺腺瘤在年轻人中并不常见，这使得横断面成像结果在35岁以下的患者中更为可靠，但也不完全可靠【Clin. Endocrinol. 88, 645–651 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 2712–2719 (2014)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, e3628–e3637 (2020)】。因此，国际专家指南认可AVS为原发性醛固酮增多症亚分类的标准方法【Hypertension 63, 151–160 (2014)；Endocr. J. 69, 327–359 (2022)；J. Hypertens. 38, 1929–1936 (2020)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1889–1916 (2016)】。

与依靠形态学肾上腺异常(可能具有功能活性，也可能不具有功能活性)进行的横断面成像不同，AVS旨在根据直接来自肾上腺静脉的激素测量值定位醛固酮过量。尽管AVS在概念上被视为确定醛固酮源(或多种来源)过量的金标准，但全球各转诊中心对该方法的协调性较差（方案和解读不一致），且基于在不同机构进行的AVS，同一患者可能会收到不同的建议【Hypertension 65, 849–854 (2015)】。

AVS原理和解释

AVS在技术上具有挑战性，其成功在很大程度上取决于是否有来自大患者量转诊中心的熟练介入放射科医师。由于右肾上腺静脉口径小，引流至下腔静脉和附近类似静脉呈直角，因此特别难于操作。解释AVS激素数据的第一步是确保导管正确放置在肾上腺静脉中(图4)，并且这是基于导管位置处的皮质醇相对于下腔静脉的升高来确定的：即选择性指数=皮质醇(肾上腺静脉)除以皮质醇(下腔静脉)。由于两个肾上腺静脉之间的解剖结构不对称，并考虑到潜在的术中激素波动，因此为通过两个导管采集静脉血创造不同的机会，并根据每个肾上腺静脉内的相应皮质醇浓度校准醛固酮。然后以两个肾上腺静脉之间的醛固酮与皮质醇之比计算侧化指数，以较高值作为分子(图4)。除侧化指数外，对侧抑制指数有助于评估单侧优势的程度。在非优势肾上腺中测得的醛固酮与皮质醇的比值低于外周循环中测得的比值，这表明非优势肾上腺的醛固酮输出较低。还提出使用原始醛固酮浓度的对侧抑制指数【Hypertension 65, 849–854 (2015)；Eur. J. Endocrinol. 183, 399–409 (2020)】。原则上，单侧显性原发性醛固酮增多症由高侧化指数和低对侧抑制指数支持，但对侧抑制通常不能预测术后治愈率【Ann. Surg. Oncol. 28, 7487–7495 (2021)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 4158–4166 (2014)】。偶尔，双侧肾上腺静脉中的醛固酮与皮质醇之比可能小于外周血中的醛固酮与皮质醇之比。这一发现在未接受(与接受)促肾上腺皮质素（ACTH）刺激的样本中更为常见【Clin. Endocrinol. 85, 696–702 (2016)】，并且这种现象可能是由于免疫测定干扰或由于导管定位绕过APA的静脉【J. Endocr. Soc. 4, bvaa033 (2020)】。

图4:肾上腺静脉取样原理

世界各地的中心采用不同的肾上腺静脉采样程序和数据解释协议。有三个共同的原则。首先，高选择性指数提示导管位于肾上腺静脉。第二，偏侧化指数高表明一个肾上腺产生的醛固酮比另一个多得多；然而，即使非常高的偏侧化指数也不能排除不对称双侧原发性醛固酮增多症。最广泛使用的推荐手术的偏侧化指数为:在没有ACTH刺激的情况下至少2–4，在ACTH刺激后≥4。第三，对侧抑制指数< 1表明醛固酮的产生主要来自对侧肾上腺。在皮质醇生成不对称的情况下，例如在单侧皮质醇生成腺瘤中，肾上腺静脉采样数据可能会有偏差。

还提出了对主要肾上腺静脉分支进行超选择性导管插入技术，这种方法偶尔可识别出两个肾上腺不同节段中出现的醛固酮过量的来源【Hypertension 76, 976–984 (2020)】。这种方法在理论上可以指导双侧显微手术或放射性消融，但也有遗漏多灶性疾病的风险。

AVS结果解释不同的来源/影响因素

除了高容量转诊机构面临的技术挑战、高成本和高可用性外，AVS程序和结果解释的几个方面也存在争议。

促肾上腺皮质素（ACTH/cosyntropin）的用途

世界各地的许多中心在使用合成ACTH/cosyntropin后起始AVS。Cosyntropin有两个主要优势。首先，通过刺激肾上腺皮质醇输出，提高肾上腺静脉插管的选择性指数和成功率。其次，在整个手术过程中持续刺激皮质醇分泌可避免任何由手术诱发的应激驱动的潜在内在波动。然而，使用促肾上腺皮质素（ACTH）的一个缺点是，来自非自主性球状带细胞的醛固酮的急性和强刺激可能潜在地掩盖原发性醛固酮增多症的偏侧化 (图5)。

J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 1826–1835 (2016)

J. Hypertension 26, 989–997 (2008)

Hypertension 53, 761–766 (2009)

J. Hypertens. 24, 371–379 (2006)

J. Hypertens. 37, 1077–1082 (2018)

Clin. Endocrinol. 93, 394–403 (2020)

图5:原发性醛固酮增多症亚型谱

肾上腺静脉采样的结果可能取决于各机构自身方案。来自在ACTH刺激前后进行肾上腺静脉采样的中心的数据表明，大多数患者的结果一致(双侧或单侧原发性醛固酮增多症)。然而，约25%的患者在使用或不使用促肾上腺皮质素（ACTH）的情况下，根据肾上腺静脉采样可能得到不一致的结果。在一些患者中，使用促肾上腺皮质素（ACTH）后偏侧化指数降低，这可能是由于正常球状带细胞对醛固酮的相对过度刺激和/或产生醛固酮的小腺瘤所致。在其他患者中，促肾上腺皮质素（ACTH）可增强侧化指数，这种情况可能发生在富含ACTH受体(MC2R)的醛固酮生成腺瘤患者中。

较少认识到的是，APA对ACTH刺激的反应是不同的。一些APA，特别是那些ATP酶突变的APA，富含ACTH受体(MC2R)【Front. Endocrinol. 7, 72 (2016)；Front. Endocrinol. 12, 644382 (2021)】。具有这些突变的APA对促肾上腺皮质素（ACTH）的反应不成比例【Clin. Endocrinol. 85, 703–709 (2016)；Surgery 136, 1227–1235 (2004)；Clin. Endocrinol. 70, 14–17 (2009)；J.Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5867–5876 (2019).】。相反，尽管它们具有束状带样组织学，但KCNJ5突变的APA具有最小的MC2R表达，并且它们的醛固酮输出相对于周围皮质的醛固酮输出较低【Front. Endocrinol. 12, 644382 (2021)】。在多达四分之一的患者中，这种对cosyntropin的不同反应可能导致有或无cosyntropin刺激的AVS出现不一致的结果(图5)，非洲裔美国人的这一比例高于白人患者(45% vs. 17%，P = 0.003)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5867–5876 (2019).】176。偏侧化的不一致也可能反映早期APA或不对称双侧原发性醛固酮增多症。

此外，促肾上腺皮质素（ACTH）给药(推注和/或连续输注)的差异以及促肾上腺皮质素（ACTH）给药和样本采集之间的时间窗也可能影响结果。使用促肾上腺皮质素（ACTH）后，肾上腺类固醇合成在10-20分钟之间趋于平稳【J.Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5867–5876 (2019).】。总体而言，这些数据进一步反映了原发性醛固酮增多症组织病理学的异质性谱，其分布在一个难以分为二元化亚型的连续谱系。

顺序导管插入与同步导管插入

可使用相同的导管或在每条静脉中放置单独的导管后，依次对两条肾上腺静脉进行采样。双侧同步AVS增加了技术复杂性，而顺序AVS的使用频率更高【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1606–1614 (2012)】。理论上，序贯性AVS在未接受cosyntropin刺激的情况下进行时，容易受到术中激素波动的影响，尤其是在后插入右肾上腺静脉时，这可能具有挑战性【J. Clin. Endocrinol. Metab. 106, 1195–1208 (2021)】。基于从两个不同导管间隔5分钟对两条肾上腺静脉取样的顺序导管插入术模拟显示，与同时取样数据一致，表明在短时间间隔内没有明显的激素波动【Eur. J. Endocrinol. 176, 159–167 (2017)】。然而，缺乏在同一患者中比较顺序AVS与同时AVS的研究，且仍存在与未使用促肾上腺皮质素（ACTH）时操作诱导的ACTH波动相关的担忧【Eur. J. Endocrinol. 166, 869–875 (2012)】。

AVS数据解释方法

在进行AVS的中心中，在流程上将原发性醛固酮增多症患者确认为单侧肾上腺切除术的指标和界限值存在较大的不同。对于被认为可用于临床的有效数据集，甚至低至1.1的选择性指数被认为可接受用于无ACTH刺激的AVS【J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1083–1090 (2001)】，但是需要知晓这样低的值可能仅仅是由于测定不精确引起的。一般而言，未刺激样本的选择性指数≥2，cosyntropin刺激样本的选择性指数≥5被认为最可靠【Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 296–303 (2015)】。关于醛固酮偏侧化，当AVS接受促肾上腺皮质素（ACTH）刺激时，最常使用≥4的偏侧化指数推荐手术，而基于未刺激的AVS，低至2的偏侧化指数被认为足以支持进行手术【Hypertension 74, 800–808 (2019).】。考虑到AVS期间不使用促肾上腺皮质素（ACTH）刺激的理由是侧化指数可能下降，尚不清楚为什么在未使用促肾上腺皮质素（ACTH）刺激AVS使用较低的临界值支持治疗，这可能在以后的研究中会引起争议。少数研究确定醛固酮偏侧化是根据肾上腺静脉中相对于外周的绝对或皮质醇校正的醛固酮浓度，或根据肾上腺静脉和下腔静脉之间的醛固酮与皮质醇比率< 1(当单个肾上腺静脉插管成功时，推测对侧分泌占优势) 【Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 296–303 (2015)】。

无论采用何种标准，都应强调，AVS不能用于排除不对称双侧原发性醛固酮增多症。最终，只有短期和长期术后激素评估才能确定残留肾上腺中潜在的残留或复发性原发性醛固酮增多症。另外，侧化指数（的高低）并非术后结果的良好预测指标【J. Endocr. Soc. 2, 893–902 (2018)】。事实上，具有极端偏侧化指数的严重原发性醛固酮增多症可能实际上是由长期多灶性疾病引起的，而轻度的偏侧化指数可能由早期的单一APA引起。同样，对侧抑制与术后结局的相关性也不一致【J. Endocr. Soc. 2, 893–902 (2018)】。

伴发ACTH非依赖性皮质醇过多

使用皮质醇进行醛固酮“标准化”是基于假定两个肾上腺的皮质醇输出对称。几项研究表明，轻度ACTH非依赖性皮质醇过多在肾上腺结节患者中很常见，在多达25%的原发性醛固酮增多症患者中存在【Hypertension 76, 1537–1544(2020)】。肾上腺结节的ACTH非依赖性皮质醇增多症会抑制ACTH释放，随后抑制对侧腺的皮质醇产生。反过来，被抑制的皮质醇产生会人为地抬高与产生皮质醇的结节相对的腺体中的醛固酮与皮质醇的比率。虽然皮质醇和醛固酮过量可能少数是由异质性共分泌皮质结节引起【Endocrine 58, 503–512 (2017)】，但更有可能的是，这两种激素是从各自单独的皮质区域过度产生的【Hypertension 76, 1537–1544(2020)】。

ACTH非依赖皮质醇过量有可能使产生皮质醇的腺瘤对侧的小APA的诊断复杂化，甚至表现腺体偏侧化的错误判断【Clin. Endocrinol. 96, 123–131 (2022)】。与地塞米松抑制试验结果正常的患者相比，异常患者单侧肾上腺切除术后临床治愈率较低，表明存在此类错误【Hypertension 76, 1537–1544(2020)】。然而，有研究显示，在中度原发性醛固酮增多症和轻度皮质醇增多症患者中，在促肾上腺皮质激素释放激素刺激的AVS期间，醛固酮偏侧化仍然明显，但尚未评估双侧原发性醛固酮增多症结果的准确性【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa519 (2020)】。肾上腺素类物质【Hypertension 62, 1152–1157 (2013)】、11-脱氧皮质醇、雄烯二酮、11β-羟基雄烯二酮和其他几种类固醇已被视为替代皮质醇用于AVS期间的醛固酮校正【Clin. Chem. 62, 514–524(2016)；Steroids 134, 16–21 (2018)；Hypertension 75, 183–192 (2020)】。这些替代性生物标志物中的几个在肾上腺静脉和外周血之间也显示出比皮质醇高得多的梯度【Clin. Chem. 62, 514–524(2016)；Steroids 134, 16–21 (2018)；Hypertension 75, 183–192 (2020)】，主要是因为半衰期较短，但它们都需要严格的标化。

断层成像 vs. AVS

大量聚焦于原发性醛固酮增多症分型的回顾性研究指出，横断面成像与AVS结果之间的不一致率较高【BMJ Open 10, e038489 (2020)】。除患者年龄小(< 35岁)外，横断面成像与AVS之间的一致性在大APA患者中增加，大APA通常由KCNJ5突变引起，最常见于亚洲患者【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, e3628–e3637 (2020).】。仅依靠肾上腺解剖特征的横断面成像的后果有两个方面。首先，双侧肾上腺异常或无肾上腺异常的患者，如果可能是单侧显性原发性醛固酮增多症，将被剥夺单侧肾上腺切除术的益处【J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, e3628–e3637 (2020).；Clin. Endocrinol. 96, 123–131 (2022)】。其次，无功能意外肾上腺皮质腺瘤患者可能会接受无效手术【Clin. Endocrinol. 87, 665–672 (2017)】。

在AVS或横断面成像指导下单侧肾上腺切除术后，原发性醛固酮增多症并不总能治愈，这表明两种检查都有缺陷。一项比较CT引导下或AVS引导下单侧肾上腺切除术后结果的随机对照试验已经公布【Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 739–746 (2016)】。备受争议的SPARTACUS/斯巴达克斯研究【Hypertension 69, 396–397 (2017)；Horm. Metab. Res. 49, 936–942 (2017)】，用于评估肾上腺切除术后1年达到目标血压所需的药物治疗强度，发现两组结果相似。然而，接受CT引导下肾上腺切除术患者的生化获益缺乏率高于接受AVS引导下肾上腺切除术患者(20% vs 11%)。在18个国际中心接受AVS指导单侧肾上腺切除术(526例)或CT检查(235例)的患者中进行标准化术后评估【Lancet Diabetes Endocrinol. 5, 689–699 (2017)】，CT组患者的完全生化成功率较低(80% vs. 93%，P <0.001)，而生化未成功率较高(12% vs. 2%，P <0.001)【Hypertension 72, 641–649 (2018)】。同样，另一项大型多中心研究发现，当手术由AVS引导而不是由横断面成像引导时，高血压患者治愈的比例较高【Hypertension 74, 800–808 (2019)】。

简化诊断和分型

过去十年，在了解原发性醛固酮增多症发病机制方面取得重大进展，推动了原发性醛固酮增多症分型无创工具的开发。此类方法包括APA特异性外周血类固醇指纹图谱、分子成像和纳入临床变量的计算机化算法，目标是识别AVS候选者。

类固醇指纹图谱

质谱分析的广泛使用，意味着可以同时检测小容积生物样本中的大型多类固醇组。早期简化原发性醛固酮增多症诊断和分型的努力，导致观察到原发性醛固酮增多症患者的18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇水平高于原发性高血压患者（图S14）【Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23, 591–593 (1996)；Hypertension 38, 688–691 (2001)】，尤其是在APA患者与双侧原发性醛固酮增多症患者中【Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 13, 325–328 (1986)；J. Biol. Chem. 257, 2218–2224 (1982)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 76, 873–878 (1993)】。18氧代皮质醇和18羟基皮质醇的产生，是由通常分离到肾小球带和束状带的酶促特征促进的【Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 15, 317–322 (1988)】，而糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症【J. Clin. Endocrinol. Metab. 59, 1022–1024 (1984)】和具有KCNJ5突变的APA（这是大多数人群中主要的醛固酮驱动突变）就是如此。

图S14 类固醇代谢中间产物在原醛症分型中的价值

一项针对234例原发性醛固酮增多症患者的日本研究发现，APA患者外周循环中的18-氧代皮质醇、18-羟基皮质醇和醛固酮水平均高于双侧原发性醛固酮增多症患者【Hypertension 65, 1096–1102 (2015)】。18-氧代皮质醇外周静脉浓度大于4.7 ng/dl时，鉴别APA与双侧原发性醛固酮增多症的灵敏度为0.83，特异性为0.99。醛固酮和18-羟基皮质醇对于区分两组也非常准确(曲线下面积(AUC)分别为0.917和0.85)【Hypertension 65, 1096–1102 (2015)】。但是，在一项对216例欧洲原发性醛固酮增多症患者(126例APA患者和90例双侧原发性醛固酮增多症患者)进行的研究中，通过LC-MS/MS测定15种类固醇，单用18-氧代皮质醇在区分两种原发性醛固酮增多症亚型方面表现不佳(AUC 0.659)【Clin. Chem. 62, 514–524(2016)】。然而，在单个检测组中加入14种其他类固醇后，AUC改善至0.889。

确定APA患者的外周血类固醇分析的开发必须考虑醛固酮驱动型体细胞突变患病率的种族和性别差异。例如，在东亚人群的绝大多数APA中发现KCNJ5突变【Hypertension 65, 622–628(2015)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1311–1319 (2012)】，但仅在40%的欧洲、澳大利亚和美国白人患者中发现，这些患者的APA基因型多样性高于东亚人群【PLoS ONE 7, e41926 (2012)；Hypertension 59, 592–598 (2012)；Hypertension 59, 587–591 (2012)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, E1567–E1572 (2012)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 3869–3876 (2018)；J.Clin. Endocrinol. Metab. 97, E819–E829 (2012)】。值得注意的是，KCNJ5突变占女性APA的大多数，不分种族(55%的非裔美国女性和70%的白人女性)【Hypertension 73, 885–892 (2019)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 3869–3876 (2018)】。由于18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇主要由KCNJ5突变的APA产生【Mol. Cell Endocrinol. 422, 57–63 (2016)；Hypertension 73, 1283–1290 (2019)】，这些混合类固醇可能在鉴别东亚人群和原发性醛固酮增多症妇女中的APA患者方面效用最高。

在鉴别原发性醛固酮增多症亚型方面，多类固醇panel优于单类固醇panel，但它们的表现受到几个因素的限制。首先，如前所述，将原发性醛固酮增多症分组为亚型需遵循当地AVS方案及其潜在偏倚。分层的原发性醛固酮增多症亚分型结合促肾上腺皮质素（ACTH）刺激前后的AVS结果显示，持续一致的偏侧化的患者肾上腺静脉和外周醛固酮及18-氧皮质醇浓度最高，对侧抑制最严重【J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5867–5876 (2019)；Hypertension 75, 183–192 (2020)】。使用外周血样本的17-类固醇组在辨别cosyntropin刺激前后AVS数据的一致侧化或双侧结果患者方面表现最佳，尤其是在cosyntropin刺激后检测时(基线时测量的类固醇AUC为0.907 vs. 0.768)【Hypertension 75, 183–192 (2020)】。多类固醇panel和机器学习相结合，有可能在首次筛查外周血试验时识别APA患者，尤其是KCNJ5突变患者（图S15）【JAMA Netw. Open 3, e2016209 (2020)】。

图S15 类固醇代谢组在肾上腺疾病中有价值

单侧和双侧原发性醛固酮增多症之间类固醇指纹部分重叠的第二个来源可能是这些亚型之间的共同病理。在对双侧原发性醛固酮增多症患者的肾上腺组织进行的一项小型研究中，产生醛固酮的微结节在这些患者中很常见，其中58%的结构具有CACNA1D突变【J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 1182–1192 (2017)】。CACNA1D突变常见于非洲裔美国人患者的APA【Hypertension 73, 885–892 (2019)】。另外，伴有CACNA1D突变的APA患者对cosyntropin的侧化指数反应最不稳定【J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 5867–5876 (2019)】，这至少可以部分解释该人群中不一致AVS结果的比例较高。

分子成像

将APA的功能性放射性核素成像与横断面成像相结合，是另一种尝试了三十多年的AVS非侵入性替代方法。

早期研究使用单光子剂NP-59，可追踪胆固醇摄取，因此无法区分APA和其他轻度功能性皮质腺瘤。NP-59成像的效用受限于对长时间地塞米松抑制的需要及其对直径< 3 cm的肿瘤的低敏感性【Clin. Nucl. Med. 35, 865–869 (2010)】。
正电子发射剂，如[11C]美托咪酯【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 100–109 (2012)】或[68Ga] pentixafor 【Hypertension 71, 317–325 (2018)】，可以检测小肿瘤，但它们价格昂贵，目前很少中心有应用（比如国内的协和医院）。
在小鼠中进行的高选择性18F标记的醛固酮合酶(hCYP11B2)抑制剂的研究【J. Med. Chem. 64, 9321–9329 (2021)】，对未来能够检测APA的敏感和特定成像模式有希望。
然而，此类影像学研究可能会遗漏醛固酮过量的微观病灶。

临床预测工具

当前在复杂的诊断工具之外，还提出了基于使用临床数据的原发性醛固酮增多症分型预测模型。

偏侧化原发性醛固酮增多症的临床预测因素包括【Sci. Rep. 11, 9140 (2021)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa379 (2020)】:

高血浆醛固酮浓度
低血清钾水平
存在相当大的肾上腺结节。

这些参数与原发性醛固酮增多症的严重程度一致，而更严重则更可能表现为偏侧化。

相反，双侧原发性醛固酮增多症的临床预测因素包括【J. Hypertens. 36, 2269–2276 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgz092 (2020)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 900–908 (2018)；Clin. Endocrinol. 89, 308–313 (2018)】:

基线ARR较低
血清钾水平正常
CT上无肾上腺病变
女性
盐水抑制后醛固酮水平较低。

然而，已发表的算法对于所推导队列而言是过度的，并且缺乏外部适用性【Am. J. Hypertens. 35, 365–373 (2022)】。完善机器学习方案和跨大队列验证可以简化患者的药物治疗，并避免AVS的额外费用和侵入性。

结论

在过去的十年里，出现了丰富的研究进展，支持原发性醛固酮增多症从诊断和分型的二元分类，过渡到由同样异质性的组织病理学谱产生的醛固酮生成失调的连续统一谱系。虽然重新校准与原发性醛固酮增多症相关的传统术语，可能代表了对传统理念的突然转变，但原发性醛固酮增多症综合征的演变与其他激素紊乱疾病(包括皮质醇过多和甲状腺功能亢进)非常一致。与良性肿瘤引起的其他形式的激素紊乱一样，原发性醛固酮增多症从临床前或亚临床期演变为明显疾病的过程相当缓慢。在这种情况下，公认的内分泌学概念“不适当地正常（inappropriately normal）”同样适用于原发性醛固酮增多症:在高血压、肾素抑制和正常血钾的情况下，即使轻度增加的醛固酮浓度也可能代表其产生失调。由此，原发性醛固酮增多症诱导的心血管和肾脏并发症发生可能缓慢平行进展，并可能在临床上沉寂多年。然而，随着现代医学努力向预防性和个体化诊治转变，早期识别和治疗原发性醛固酮增多症对于大部分高血压患者降低心血管和肾脏风险至关重要。

尽管在疾病早期对原发性醛固酮增多症进行亚分型可能对当前可用工具和方法提出挑战，但在低肾素高血压患者中更广泛地使用盐皮质激素受体拮抗剂很容易实施(图S16，图3)，并且可能在克服原发性醛固酮增多症相关并发症负担方面非常有效。

图S16 难治性高血压评价方法流程中确认了MRA的价值

图3:使用可用诊断工具的原发性醛固酮增多症风险患者的实用方法

a.当肾素未被抑制，醛固酮不成比例升高时，即使没有立即明显的混杂因素，也应考虑检测。

b.通常认为血浆肾素活性值< 1 ng/ml/h和直接肾素浓度值< 8–10 pg/ml为受到抑制，各实验室略有不同。

APA，醛固酮生成腺瘤；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

同时，精心设计的前瞻性研究(包括随机分配治疗和标准化长期随访)对于解决许多不确定性至关重要。这些不确定性包括:

从临床和经济角度确定检测原发性醛固酮增多症的理想时间
如何简化原发性醛固酮增多症的诊断和分型以加强一线高血压医疗服务提供者的检测
何种治疗目标与预防原发性醛固酮增多症特异性并发症发生和死亡率最相关。

全文约30000字

陈康 2023-04

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