甲状腺功能亢进主要原因是自身免疫性甲状腺疾病或毒性甲状腺肿，促甲状腺激素（TSH）分泌性垂体腺瘤（TSHomas）较为少见。 该肿瘤的特征是同时存在如下激素分泌特征：
较高水平的循环游离甲状腺激素（FT4和FT3），
血清TSH浓度不被抑制。
未能正确诊断的TSHomas可能导致不适当的甲状腺切除，进而导致垂体瘤显着增大。 诊断主要时进行测量T3抑制和TRH刺激试验后的检测TSH来实现。 这些动态测试，连同垂体成像和遗传检测可用于区分TSHomas和甲状腺激素抵抗综合征。 治疗的选择是手术。 在手术失败的情况下，生长抑素类似物治疗在超过90％的患者中可以使TSH分泌正常化，是有效的。
TSH不适当分泌综合征是原来提出的术语，表示两种形式的中枢性甲状腺功能亢进症：
促甲状腺素（TSH）分泌型垂体腺瘤（TSHomas）
甲状腺激素抵抗（RTH）。
两种形式的特征都是血FT4和FT3水平较高而血TSH水平不被抑制，这是与原发性甲状腺机能亢进（格雷夫斯病、毒性甲状腺肿、甲状腺毒症等）不同，这些疾病的TSH水平降低的或测不到。 TSHoma患者临床上表现甲状腺功能亢进，而RTH患者通常是甲状腺功能正常（所谓的广义RTH）。然而，在少数RTH患者中，已经描述了成年人的体重减轻，震颤，心动过速和心悸，焦虑，失眠和高热不耐受等甲状腺毒性特征，认为这些个体具有显着的中枢或垂体抵抗。
1960年报道了首例甲状腺机能亢进症（TSHoma）。自此，随着循环FT4和FT3的直接测量联合超敏免疫测定TSH的临床应用，对这类疾病的认识也不断增加。中枢性甲状腺功能亢进症是诊断和治疗具有挑战性。事实上，如果不能正确诊断这些不同的疾病，可能会导致严重的不良后果，如对TSHomas患者错误的进行甲状腺手术或对RTH患者的不必要的垂体手术。
本指南工作组由欧洲甲状腺协会执行委员会制定。 在PubMed中使用以下搜索术语搜索参考文献：TSH分泌性垂体腺瘤、中枢性甲状腺功能亢进症、TSH、甲状腺激素抵抗综合征、经蝶窦手术、生长抑素类似物。The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation system用来评估证据的质量和建议的强度。 它由2个评分组成，即证据质量（低= +；中等= ++；高= +++）和推荐强度（强；弱）。 指南草案在欧洲甲状腺协会网站上公布了一个月，供其成员发表评论。 指南委员会和欧洲甲状腺协会执行委员会最终批准了指南专家组的意见和指南。
流行病学
自1960年以来，已发表450多例TSHoma病例（截止2012），这些腺瘤的发病率约为百万分之一。 TSHoma占所有垂体腺瘤的约0.5-3％，根据最近发表的有关垂体瘤流行病学的研究，这一数字可能被低估。 此外，近三十年来诊断的TSHomas数量增加，这可能是由于从业者的意识和引入超敏免疫TSH测定。 大多数患者在大约五六十岁时被诊断，且具有性别差异。 TSHoma的家族性病例已被报道为多发性内分泌肿瘤1型综合征MEN1的一部分，而且在一个家族性孤立性垂体腺瘤家族中发现有AIP突变。
发病机制
涉及甲状腺肿瘤转化的分子机制尚不清楚。已有研究证实，TSHoma来源于单克隆，因此提示TSHomas的发生可能是由于转化事件的存在、增殖功能的增强、继发性突变或有利于肿瘤进展的变化。然而，迄今为止，在人癌基因（例如Ras）或抑癌基因（如p53和menin）中未发现通常活化的癌基因突变。此外，没有报道体细胞TRH受体或G蛋白亚基基因突变。甲状腺激素抑制作用下降提示甲状腺激素受体（TR）缺陷或突变可能参与TSH分泌细胞转化。然而，TRα1，TRα2和TRβ1表达的缺失仅在1例TSHoma中报道。近来，TRβ2mRNA的异常选择性剪接，产生缺乏T3结合活性的TRβ变体以及TRβ4异构体的异常表达可能是T3受体负调节肿瘤组织中TSH分泌负调节的机制 。
病理
TSHomas通常是良性肿瘤，迄今为止，TSHoma转化为多发转移癌的病例非常少。这些腺瘤常常是大的侵袭性病变，极具纤维性；大的侵袭性TSHoma在甲状腺手术的患者中更常见。TSHoma可以单纯分泌TSH，也可以是混合型分泌腺瘤：
高达70-80％的TSHoma仅分泌TSH，特别是微腺瘤，尽管激素的产生通常伴随着糖蛋白激素α亚基（α-GSU）分泌过多。
其余20％〜25％的TSH瘤是混合型腺瘤，其特征是伴有其他垂体前叶激素分泌过多，主要是生长激素或催乳素（PRL）。
分泌TSH的腺瘤细胞通常在外观上呈嫌色。超微结构，分化良好的腺瘤性甲状腺细胞类似于正常细胞类型。相反，低分化的腺瘤由细胞核不规则、RER发育不良、以及通常沿细胞膜分布的稀疏小分泌颗粒组成。最后，有明确的体外证据表明，几乎所有的TSHoma都表达生长抑素受体，但数量不等。这些发现提示在TSHoma治疗中使用生长抑素类似物。
临床表现
TSHoma患者的特征是游离T4和T3的循环水平增加，因此有甲状腺机能亢进的体征和症状。这些患者多数有甲状腺功能亢进史，常被误诊为Graves病，而不恰当的进行甲状腺切除术或放射性碘治疗。
相对于甲状腺激素的循环水平，甲状腺功能亢进症的临床特征相对温和，而不如预期那样（显著）：
在TSH /生长激素混合瘤的情况下，肢端肥大症的体征和症状可能掩盖了甲状腺功能亢进症状。
与原发性甲状腺机能亢进症患者观察到的情况相反，甲状腺激素过量对心脏（即心房颤动和/或心力衰竭）的有害影响较少。
大多数患者出现单结节或多结节性甲状腺肿，甲状腺部分切除术后常发生复发。而且，病例发展为毒性节性甲状腺肿非常少见。
极少数病例报道了分化型甲状腺癌的存在。
缺乏眼病或胫前粘液性水肿的表现，但有少数病例报告由于侵袭性垂体肿瘤引起的突眼或TSHoma继发发生自身免疫性甲状腺炎的。
垂体机能减退的体征和症状应仔细评估。性腺轴易受到影响。所有TSH / PRL混合型女性患者均有月经失调，三分之一的TSHoma患者患有月经失调。在“单纯”或混合性TSH/PRL腺瘤的男性患者中已经报道了中枢性性腺功能减退症，青春期延迟和性欲降低。
由于大多数TSH瘤是大型侵袭性腺瘤，许多患者主要表现为肿瘤体积扩大的体征和症状（即视野缺损、视力丧失、头痛、部分或全部垂体功能减退）。
诊断原则
什么时候应该怀疑TSHoma？
（1）在TSH水平非抑制状态下，循环总甲状腺激素或游离甲状腺激素水平高，可能提示TSHoma。在解释这些发现时，必须排除干扰甲状腺激素或TSH的测量方法可能存在的因素。
抗碘甲状腺原氨酸自身抗体（抗T4和/或抗T3）或异常形式的白蛋白或转甲状腺素蛋白的存在可能导致T4和/或T3不适当的升高，特别是当应用“一步”类似物方法进行检测时。
此外，假性升高的TSH水平可能是由于循环的嗜异性抗体，即针对TSH免疫测定中使用的小鼠γ-球蛋白的抗体
最后，那些“错误地”接受了甲状腺切除的患者可能表现为TSH不合理的患者，甲状腺素替代治疗无法恢复正常的FT4。
证据质量：高（+++）；推荐强度：强。
（2）甲状腺功能亢进症的体征和症状通常较轻微，常伴有其他垂体激素分泌过多（混合性腺瘤）。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
TSHoma的诊断如何建立？
（1）虽然血清TSH和甲状腺激素水平差异很大，但在高FT4和FT3浓度存在下可测量的TSH水平是发现TSHomas的重要线索。
证据质量：高（+++）；推荐强度：强。
（2）下丘脑 - 垂体区域的MRI可以发现垂体前叶中的大腺瘤（约80％的患者）和微腺瘤。咽部异位肿瘤已有报道。另外，有报道：具有TSHoma的临床和生物化学特性但MR成像为阴性的病例，可能反映了不能被MRI发现的微腺瘤。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（3）刺激和抑制试验应用于TSHomas的鉴别诊断。（CK注：刺激和抑制试验体现了内分泌肿瘤的分泌不受原反馈的调节）
在90％的TSH患者中观察到TSH对TRH刺激的反应（静脉注射200μg，0,20,60,90和120分钟取样）迟钝。
目前的报道中，TSHomas患者T3抑制试验均不能完全抑制TSH（80-100微克/天分3次给药10天，在第0，5和10天取样）。
证据质量：高（+++）；推荐强度：强。
（4）血清糖蛋白激素α亚基（α-GSU）测定显示，约70％的TSHoma患者，尤其是那些大腺瘤患者，其循环水平较高。大约80％的TSHoma患者α-GSU / TSH升高（以mol比值）{[α-GSU（μg/ l）/ TSH（mU / l）]×10}。但是，计算切点的摩尔比提示TSHoma必须考虑其他垂体糖蛋白激素（TSH、黄体生成激素和促卵泡激素）的循环水平。因此，已经报道的比值范围差异较大，了从正常男性的0.3到绝经后女性29.1。因此，使用> 1.0的单一摩尔比切点值作为TSHoma的指示已经不再成立。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（5）甲状腺激素作用的一些参数可能有助于确定周围组织甲状腺功能亢进的程度。特别是：
骨（羧基末端交联的I型胶原端肽）
肝脏（性激素结合球蛋白）
两个参数似乎有助于区分TSHoma患者和RTH患者。其他生物标志物，如胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、铁蛋白、红细胞小红细胞、静息能量消耗和心脏功能参数对TSHomas的诊断有帮助。
证据质量：低（+）；推荐强度：弱。
如何用RTH进行鉴别诊断？
为了区分两种形式的中枢性甲状腺功能亢进症，即区分TSHoma与RTH （图1），应进行几个诊断步骤。
图1 TSHoma和RTH鉴别诊断的流程图。 排除方法学干扰后，证实中枢性甲状腺功能亢进。 临床、生化和基因检测进行界别诊断是必要的。 红色的结果倾向于诊断RTH，而蓝色的结果倾向于TSHoma。 实线表示给出更强的诊断提示。
（1）同时伴有其他脑垂体激素分泌过多的神经系统症状（视觉缺陷，头痛）或临床特征（肢端肥大，溢乳，闭经）提示倾向于存在TSHoma。 MRI上垂体病灶的存在强烈支持TSHoma的诊断。然而，这种成像的效能受到健康受试者中垂体异常（例如空蝶鞍，垂体偶发瘤）的已知背景发病率的限制。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（2）仅在RTH患者中观察到T3抑制试验后TSH分泌的部分抑制。通常在RTH患者中保留TSH对TRH刺激的反应。（CK注：RTH患者中涉及TSH的原反馈系统仍然起作用）
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（3）由于RTH在约70％的病例中以显性遗传疾病的形式出现，在其他一级亲属中发现类似的甲状腺生物化学表型高度提示RTH。甲状腺激素受体β基因的突变在〜75-80％的RTH中被识别，特别是家族病例。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（4）TSHoma和RTH患者在年龄、性别、既往甲状腺手术、TSH水平或甲状腺激素浓度无显着性差异。
在RTH中更常见于正常范围内的血清TSH水平
而TSH分泌性肿瘤患者中通常存在高的α-GSU浓度和/或高的α-GSU / TSH摩尔比
循环性激素结合球蛋白水平通常在TSH分泌肿瘤患者的甲状腺毒性范围内（CK注：通常是升高，除非伴随有GH分泌过多）；而RTH患者，无论中央型或脑垂体阻滞型患者均正常。
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
（5）中枢性甲状腺功能亢进症患者使用长效生长抑素类似物（每28天20-30mg，2-4个月，在新注射前0天和28天内取样）可以显著降低几乎所有TSHoma（除1例报道无效）的游离T4和游离T3水平；而RTH患者的反应较为不敏感。因此，给予长效生长抑素类似物至少2个月可用于中枢性甲状腺功能亢进问题的鉴别诊断。此外，这些观察结果也表明长期给予生长抑素类似物来控制RTH患者的甲状腺毒性症状是没有益处的。
证据质量：低（+）；推荐强度：弱。
治疗原则
什么是TSHomas的最佳治疗途径？
（1）手术切除腺瘤是TSHomas的一线治疗，经蝶窦或经颅腺瘤切除术可以彻底清除肿瘤、恢复正常的垂体/甲状腺功能。大多数微腺瘤患者科完全切除肿瘤，而不超过60％的巨腺瘤患者可以治愈。手术失败的原因是腺瘤内有明显的纤维化，以及较常见的向鞍外和鞍旁延伸。
证据质量：高（+++）；推荐强度：强大。
（2）如果禁忌或患者拒绝手术和药物治疗，可考虑采用垂体分割立体定向放射治疗或放射外科手术。然而，除了二期手术和伽玛刀治疗侵袭性TSHoma的成功经验外，没有关于放疗成功率的数据。
证据质量：低（+）；推荐强度：薄弱。
（3）TSHomas的药物治疗主要基于生长激素抑制素类似物的应用，生长抑素类似物已被证明在减少肿瘤性TSH分泌方面非常有效。用长效生长抑素类似物如：
奥曲肽 LAR®或，
兰瑞肽SR®或
兰瑞肽Autogel®
可以在几乎所有情况下诱导TSH和α-GSU分泌的减少，其中大多数情况下可使甲状腺功能恢复正常。约30％的病例通过生长抑素类似物治疗，其中超过90％的患者循环中的甲状腺激素水平恢复正常，并且甲状腺肿大大减少。生长抑素类似物治疗诱导大约40％的患者显着的肿瘤质量缩小，其中约70％的患者视力提高。最近有用生长抑素类似物治愈TSHoma的一例报告。生长抑素类似物治疗的抵抗、TSH分泌从药物的抑制作用中脱逸或由于副作用而停止治疗在少数病例中被记录。因存在不良副作用，生长抑素类似物的患者必须小心监测，如胆石症和高血糖症可能会出现或加重。应根据治疗反应和耐受性（包括胃肠副作用）为每名患者量身定制给药剂量。因为长效类似物的胃肠副作用是短暂的，所以耐受性通常非常好。在一些患者中观察到显著的生长抑素诱导的TSH分泌抑制和随后的甲状腺功能减退，可能需要L-T4取代。
证据质量：高（+++）；推荐强度：强。
（4）多巴胺2型受体存在于大多数TSHoma中，因此多巴胺激动剂（例如溴隐亭或卡麦角林）已经用于治疗受影响的患者。然而，治疗结果差异显著，并且在大多数情况下仅看到部分TSH抑制。
证据质量：低（+）；推荐强度：弱。
如何进行术前（神经外科）准备？
应该给予抗甲状腺药物（甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶）或生长抑素类似物（如奥曲肽和兰瑞肽）以及普萘洛尔，以便在术前恢复正常甲状腺功能。（CK注：优先考虑生长抑素类似物）
证据质量：中等（++）；推荐强度：弱。
TSHoma的治疗标准是什么？
TSHoma手术和/或放射患者的治愈标准尚未明确。然而，对于手术或放疗疗效的评估，应考虑到：
甲状腺功能亢进的临床缓解
神经症状的消失
神经放射学改变的消退
甲状腺激素的正常化
TSH或α-GSU / TSH摩尔比
很明显，以前的甲状腺切除应用是不符合这些评估指标。临床和生化甲状腺功能恢复正常并不完全等同于肿瘤完整切除，因为已经观察到（某些病例）暂时的临床缓解和甲状腺功能检查的正常化。神经系统体征和症状的消失是一个良好的预后结果，但即使在肿瘤未完整切除也可能发生。手术后1周检测不到的TSH水平可能表明腺瘤完全切除，前提是在手术前至少10天停用抗甲状腺药物或停用每日生长抑素类似物注射的术前治疗（CK注：不提倡）。记录切除腺瘤是否完整的最敏感和特异的检测依然是T3抑制试验。事实上，只有T3治疗完全抑制和TRH刺激的TSH分泌的患者才能真正治愈。
证据质量：低（+）；推荐强度：弱。
如何进行TSHomas的随访？
尚没有手术或放疗后治愈的TSHoma患者复发率的数据。然而，至少在成功手术后的头几年，腺瘤复发并不常见。一般情况下：术后第一年，每年2〜3次进行临床和生化学评估。评估应包括：
TSH和游离甲状腺激素，以及其他垂体激素检测。
垂体成像应每两三年进行一次，但每当TSH和甲状腺激素水平升高或出现临床症状时应立即进行。
在持续性大腺瘤的情况下，需要密切跟踪视野，以确保视功能不受到威胁。
证据质量：低（+）；推荐强度：弱。
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