the Endocrine Society
2016ES临床实践指南
原发性醛固酮增多症管理
病例筛查、诊断和治疗
（美）
PART I-概论和病例筛查
CK注： 内分泌医生可对照国内指南进行研读。
两个指南几乎同时更新，因此两个指南之间的直接借鉴应该较少，但询证证据和来源相似。
与国内指南略有不同的推荐或建议，会标红，会标红，会标红.......
CK评论部分会标蓝色。
摘要：
目的：
制定关于原醛症患者管理的临床实践指南
参与者：
工作组包括1名主席（由内分泌学会临床指南小组委员会选定）、6名专家、1名方法学专家以及1名医学作家。该指南共同发起者包括：
美国心脏协会
美国内分泌外科学会
欧洲内分泌学会
欧洲高血压学会
国际内分泌外科协会
国际内分泌学会
国际高血压学会
日本内分泌学会
日本高血压协会
（CK：中华医学会内分泌分会没有参与）
工作组无偿地参与此次编撰工作。
证据：
我们对系统评价和原始研究进行搜索，以制定了关键的治疗和预防建议。我们使用Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation小组的标准来描述证据质量和建议强度。我们使用'建议'表示强烈建议，使用“提议”表示一般建议。
共识流程：
我们通过收集现有的最佳证据、进行一次小组会议和多次电话会议，以及多次电子邮件沟通，达成共识。在医学作家和内分泌学会的临床指南小组委员会的帮助下，临床事务核心委员会和理事会成功审查了工作组编写的草案。我们将经临床指南小组委员会和临床事务核心委员会的批准的版本放在了内分泌学会的网站上供会员评论。在每个审查阶段，工作组都能收到书面意见，并纳入必要的修改。
结论：
对于高血压和低血钾的高危组人群，建议在标准条件下通过醛固酮肾素比值ARR对原发性醛固酮增多症进行筛查，并采用常规的确诊试验进行确认或排除。
我们建议所有原醛患者进行肾上腺CT作为亚型检查的初始评估，并（有助于）排除肾上腺皮质癌。
我们建议有经验的放射科医生应采用双侧肾上腺静脉采血来确定/排除单侧原发性醛固酮增多症，如确诊，应考虑采用腹腔镜肾上腺切除术来治疗。
我们建议双侧肾上腺增生患者或那些不适合手术的患者应该用盐皮质激素受体拮抗剂。
Summary of Recommendation
建议总结：
1.0 病例筛查
1.1 建议针对以下患者进行PA筛查：（1|⊕⊕○○）
血压在不同日三次测量中每一次测量均持续高于150/100的患者；
对三种常规降压药（包括利尿剂）（联合用药）血压仍较高（BP>140/90）的患者，或者应用四个或四个以上降压药物血压才可控（BP<140/90）的患者；
高血压伴有自发性或利尿剂引起的低钾血症患者；
高血压伴有肾上腺（意外）瘤患者；
高血压伴有睡眠呼吸暂停患者；
高血压伴有早发（<40岁）高血压或脑血管意外家族史；
所有PA患者的一级高血压亲属。
1.2 建议采用血浆ARR检测在这些患者中PA的可能性病例。（1|⊕⊕⊕○）
2.0 病例确认
2.1 我们建议对ARR阳性患者进行一项或多项确诊试验来明确/排除诊断,而不是直接进行亚型分类。然而，对于自发性低血钾+血浆肾素低于检测水平+PAC>20ng/dL(550pmol/L)的患者，我们建议可能不需要进一步的确认试验。（2|⊕○○○）
3.0 亚型分类
3.1 建议所有PA患者接受肾上腺CT作为亚型分型的初步检查，并排除可能提示肾上腺皮质癌的大占位，并可为介入放射学科医生和外科医生提供协助。（图1）。（1|⊕⊕⊕○）
3.2 建议当手术可行且患者意愿手术时，有经验的放射科医生应采用AVS来区分单侧还是双侧肾上腺疾病。（1 |⊕⊕⊕○）对于有自发性低血钾症、醛固酮超标以及有单侧肾上腺病变，并且这种病变与CT扫描的皮质腺瘤有一致影像学特征的年轻患者（<35岁），在单侧肾上腺切除术之前不需要进行AVS（2|⊕○○○）。
3.3 早于20岁确诊PA的患者以及那些在年龄小（<40岁）就有PA或中风家族病史的患者，我们建议对家族性醛固酮增多症1型FH-I（GRA）进行基因检测。对于非常年轻的PA患者，我们建议对KCNJ5细胞突变引起的家族性醛固酮增多症3型(FH-III)进行检测。
图1 PA筛查、确诊、分型和治疗的路线图
a我们建议单侧腹腔镜肾上腺切除术用于记录的单侧PA(如APA或UAH)(1∣⊕⊕⊕○)。如果患者不愿或不能进行手术，我们建议采用包括MR拮抗剂在内的药物治疗(1∣⊕⊕⊕○)。如果ARR阳性患者不愿或不能进行下一步检测，我们同样建议采用包括MR拮抗剂在内的药物治疗。(1∣⊕⊕○○)
b我们建议对ARR阳性患者进行一个或多个确诊试验来明确或排除诊断 (1∣⊕⊕○○)，而不是直接进行亚型分类。然而，在自发性低血钾症+肾素不可测+血浆醛固酮浓度PAC>20ng/dL(550pmol/L)的情况时，我们提议可能不需要进一步的确认试验。(2∣⊕○○○)
c我们建议当手术治疗可行并且患者需要时，有经验的放射科医生应采用AVS来区分单侧还是双侧肾上腺疾病(1∣⊕⊕⊕○)。对于年轻（<35岁）+自发性低血钾症+醛固酮显著升高+单侧肾上腺病变+肾上腺病变CT提示皮脂腺瘤的放射学特征，在单侧肾上腺切除术之前可以不需要进行AVS。(2∣⊕○○○)
[Adapted from J. W. Funder et al: Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3266–3281 (3), with permission. © Endocrine Society.]
4. 治疗
4.1 推荐单侧腹腔镜肾上腺切除术用于有记录的单侧PA（如醛固酮分泌瘤APA或单侧肾上腺增生UAH）（1 |⊕⊕⊕○）。如果患者不能或者不愿接受手术，我们建议采用包含盐皮质激素(MR)拮抗剂在内的药物治疗。（1 |⊕⊕⊕○）如果ARR筛查阳性的患者不愿或不能进行进一步检查，我们同样建议使用MR拮抗剂在内的药物治疗。（1|⊕⊕○○）
4.2 由双侧肾上腺疾病引起的PA患者，我们建议采用MR拮抗剂药物治疗（1|⊕⊕○○）；我们建议螺内酯为主要药物，依普利酮为替代药物（图1）（2|⊕○○○）。
4.3 对于GRA患者，我们建议使用最低剂量的糖皮质激素作为一线治疗方法来降低ACTH，进而恢复血压和血钾正常（图1）（1|⊕○○○）。另外，如果单独服用糖皮质激素不能使血压恢复正常，则可以加用MR拮抗剂。对于儿童，糖皮质激素的剂量应根据年龄和体重进行调整，而血压目标应该根据公布的依据年龄和性别的规范性数据来确定。
前言
在2008年，内分泌学会发布了名为“原发性醛固酮增多症（PA）的病例筛检、诊断和治疗”的临床指南。依据the Institute of Medicine Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines，内分泌学会计划定期更新其指南。因此，我们纳入过去6年来的相关研究和见解，并更新了原醛症（PA）推荐。由于原醛症较常见，而且与年龄、性别和血压相匹配（相同）的患者相比，有更高的心血管疾病风险，所以有针对性治疗对受（此病）影响的高血压患者有明显益处。
对于确诊的PA，腹腔镜肾上腺切除术可用于单侧疾病(病变)，并可治愈醛固酮增多症和低钾血症，治愈或使升高的血压显著降低。对于双侧疾病（病变）患者，有针对性的药物治疗既能降低血压还能降低醛固酮分泌过量的有害影响。为此，我们继续对PA的高患病率人群提供筛查、诊断和治疗建议。
本指南和以往版本显著的不同之处在于本指南明确认为原醛症是一个重要的公共健康问题，而不仅仅如2008年版标题推断的只是个别患者的病例筛查、诊断和治疗的问题。
由于病例检测(筛查)需要随访（有指证则需确诊、影像学检验、肾上腺静脉采血AVS，和手术），这些操作费用昂贵，所以目前筛查率很低。因此，大多数原醛症患者从未进行筛查。据此，我们建议相当高比例的高血压患者接受筛查，这不是一个完美的建议，而是号召医师们大幅度加强对原醛高危患者的筛查。随着筛查率增加，后续操作需求也将增加。会有更多的PA患者将受益于这种需求驱动的诊断和有效治疗。（CK：自己先坦承筛查范围大可能有过度诊疗的嫌疑，但这么做会让更多PA受益）
接下来的问题是如何解决重大公共卫生的问题。即使在适当的筛查、诊断和治疗程序下，绝大多数的高血压和隐匿性PA患者都得不到理想的治疗（如没有针对性的盐皮质激素受体[MR]拮抗剂治疗）。关于这个问题并没有简单的解决方案，但我们需要认识到，PA管理不能只针对于那些有幸被筛查、诊断和治疗的患者。
循证指南的开发
（CK：可略过，但可以帮助了解目前询证指南的制定流程，循证指南的制定有着一套规范的流程，而方法大多遵循the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation group的建议）
2006年，内分泌学会的临床指南小组委员会（CGS）将PA患者的筛查、诊断和治疗视为需要实践指南的优先领域，并任命了一个由七人组成的工作小组来制定循证建议。该工作组遵循“the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation group”这一在制定和实施循证指南方面具有专长的国际小组所建议的方法。专家组提出的建议和意见在2008年发表在“临床内分泌代谢杂志”，此前进行了广泛的咨询。近日，内分泌协会的CGS认为需要更新该实践指南，并与2013年任命了第二个七人特别工作组，其中包括了先前的小组成员。
两个工作组都采用了最好的研究证据来提供建议，并对建议强度和证据质量使用了一致的语言和符号。就建议强度而言，强烈建议用“我们推荐”以及数字1来表示，一般建议用“我们建议”以及数字2来表示。十字圆圈代表证据质量，例如：⊕○○○表示证据质量非常低；⊕⊕○○表示证据质量低；⊕⊕⊕○表示中等质量；⊕⊕⊕⊕表示高质量。专家小组相信患者如果根据强烈建议进行诊治能够利大于弊。较弱的建议则需要对患者的情况、价值观和偏好做更仔细的考虑。这个分级方案的详细描述已经发表。
对应每一个建议都有相关的证据描述，小组成员考虑做出上述建议（必要时）和备注--关于小组成员提出测试条件、剂量以及监测等技术意见的部分。这些技术评论推动着建议的执行并可从小组成员的不成系统的结果中衍生出来。因此，应把他们视为提议。
内分泌学会为临床实践指南保持严格的利益冲突评估程序。所有工作组成员必须声明任何潜在的利益冲突，内分泌学会在制定准则之前和定期审查这些利益冲突，以确保工作队成员的完整性。具体来说，在学会理事会批准成员加入工作组前CGS会审查利益冲突表。指南制定的参与者在研究中必须包括大多数在研究中没有利益冲突的个人。有利益冲突的参与者可以参与指南的制定，但是必须披露所有的冲突。CGS和工作组已经审查了本指南的所有披露信息，并解决和管理了已经确定的利益冲突。
利益冲突来自于以下各种形式的报酬：任何以奖励形式的商业利益；研究支持；咨询费用；薪水；股权（如股票、股票期权或除共同基金外的股权）；酬金或参与发言、顾问委员会或董事会的其他款项；或者其他经济利益。完整的表格形式可从ES办公室获得。
工作组没有从商业或其他实体收取任何资助或报酬，内分泌学会提供本指南的所有支持。
系统评价
工作组确定了几个现有的系统评价，涉及PA诊断、治疗以及全面管理的各个方面。列在表1中，名为“原发性醛固酮增多症管理系统评价总结”。表格还提供了结果和证据质量（确定性）的明确描述。
（CK：此表格是PA的核心问题和核心证据）
原发性醛固酮增多症的定义和临床意义
什么是原发性醛固酮增多症？
PA由于醛固酮对与体内钠状态而言不适当的分泌增加，（这种增加）相对独立于其主要分泌调节因子(血管紧张素II，血浆钾浓度),且不受钠负荷抑制。这种不适当的醛固酮分泌会导致高血压，心血管损伤，钠潴留，血浆肾素的抑制和钾排泄增加（如果长期和严重）可能导致低钾血症。PA通常由肾上腺瘤、单侧或双侧肾上腺皮质增生（BAH）、或罕见的肾上腺癌或家族性醛固酮增多症的遗传条件导致的。PA也被称作Conn's syndrome，以表彰最初描述该疾病特征、发病率及其治疗的研究人员。
原醛有多常见？
大多数专家以前描述PA在轻度至中度原发性高血压患者中的比例<1％，并认为低钾血症是诊断的必要条件。越来越多的证据推翻了这些假设。横断面和前瞻性研究报告，高血压患者的PA已达>5％, 甚至可能超过10%，无论是在全科或专科中。
原醛症患者出现低血钾的发生率有多高？
只有少数PA患者（9％〜37％）出现低钾血症。因此，血钾正常的高血压应是原醛症的最常见表现，低钾血症可能只在更严重的病例中出现。在迄今为止最大的一项研究中，仅半数APA患者和17％特发性醛固酮增多症（IHA）患者的血钾<3.5mmol/L。 因此，低血钾用于诊断的敏感性低（CK：容易漏诊），无低血钾症对原醛症的诊断的阴性预测价值有限（CK：不应血钾正常就否定PA的诊断）。
为何原醛很重要？
原醛症重要不仅是因为其患病率高，而且因为PA患者心血管疾病发病和死亡率高于性别、年龄匹配（相同）且血压升高程度相同的患者人群。另外，特效治疗可用于改善或减轻上述情况对患者治疗结局的影响。（在有指证的情况下）通过MR拮抗剂或单侧肾上腺切除术治疗PA，可以解决低血钾、降低血压、减少降压药物数量，改善受损的心脏以及肾功能参数。尽管目前的共识是单侧腔镜肾上腺切除是单侧PA的首选方案，但对长期单侧PA治疗的非劣性仍存在争议。
1.病例筛查。
1.1 我们建议对以下高危人群进行PA筛查(1∣⊕⊕○○)
血压在不同日三次测量中每一次测量均持续高于150/100的患者；
对三种常规降压药（包括利尿剂）（联合用药）血压仍较高（BP>140/90）的患者，或者应用四个或四个以上降压药物血压才可控（BP<140/90）的患者；
高血压伴有自发性或利尿剂引起的低钾血症患者；
高血压伴有肾上腺（意外）瘤患者；
高血压伴有睡眠呼吸暂停患者；
高血压伴有早发（<40岁）高血压或脑血管意外家族史；
所有PA患者的一级高血压亲属。
证据
表2总结了我们推荐进行病例筛查的人群中PA患病率高的证据（CK：这些是对所提出的上述人群进行筛查的依据）。目前还没有相关的临床试验来衡量筛查对致病率、死亡率和对患者生活质量等临床结局的影响。患者可能受到某些（检查）措施和治疗（例如停用降压药、盐负荷方、浸入性血管检查，肾上腺切除术）的潜在性伤害，但这些措施是旨在血管保护和更容易更好控制血压害。间接证据将PA筛查与患者临床结局改善相联系（没有直接证据）。例如，强有力的证据表明，改善血压控制和降低醛固酮水平与改善心脑血管结局和提高生活质量有关。不同的是（？前面是间接证据，这有直接证据），依据前瞻性研究，我们建议所有PA患者的高血压一级亲属接受ARR检测。
价值
我们建议原醛症进行筛查，对避免漏诊所带来的风险（而因此错失特定的医疗手段治愈或改善过高的心脑血管疾病发病率）具有很高价值。同时，并且在避免将高血压误诊为PA，进而避免额外却无用的诊断检查上具有一定的价值（有价值，但较小）。我们的建议高度重视（原醛筛查）对避免漏诊单侧原醛症的重要意义，即通过使用单侧肾上腺切除术进行适当的干预治疗，可以减少或者停止降压药治疗，并减少靶器官损害。并且在避免将双侧PA患者（很少进行手术治疗）暴露于额外的诊断测试风险方面（做额外的不必要的诊断检查），也具有一定的价值（较低价值）。
1.2我们推荐使用血浆ARR对这些疑似患者进PA诊断(1∣⊕⊕⊕○)
证据
目前ARR 筛选PA最可靠的手段。尽管尚缺乏ARR方法检测特征的有效估计（主要是因为研究设计上的局限性，这一点在指南中已经描述），许多研究证实ARR是优于单独检测血钾或者醛固酮（两者都具有低敏感性） 或者单独检测肾素（低特异性）。重要的是，实验室需要分别报告血浆醛固酮浓度、肾素活性或血浆肾素浓度，以及ARR。
像所有其他的生化检测一样，ARR不是没有假阳性和假阴性。表3列出影响ARR的药物和相关情况。因此，ARR只应被视为筛查试验。如果出现初始结果无法确定、或由于取样条件不理想结果难以解释、或者临床强烈怀疑PA而筛查结果是阴性的情况，ARR应该重新检测。
价值
我们建议对已经记录的PA高危人群进行分组与进行ARR筛查同样有价值。尤其是这一建议考虑到了对所有原发性高血压患者进行的ARR筛查的成本。然而，不接受这一建议，就必须权衡在某些高血压患者漏诊PA还不哦至少延迟诊断PA的风险。其结果可能包括由于未能降低醛固酮或者阻断其作用而导致的更为严重的顽固高血压。一些研究报告，高血压的病程是对醛固酮腺瘤进行单侧肾上腺切除术后的负面预测因子，表明一旦PA确诊后，延误诊断可能导致对特定治疗的效果不佳。（CK，诊断早，治疗效果好；延误诊断，即使进行针对性的治疗，效果会减弱；比如，单侧PA即使进行手术，由于高血压对血管的影响血压也不能完全恢复）
关键点：正确执行推荐所需的技术细节
检测条件
ARR检测条件非常敏感，在患者早晨起床至少2小时，通常在坐立5-15分钟后（表4）进行样本采集。理想情况下，患者检测前不应限制食盐摄入量，且应补钾。尤其是MR拮抗剂应该在ARR检测前至少停用四周。在大多数情况下，尽管有其他（影响）药物持续应用及其他非理想情况的影响，ARR仍然能够被可信的解释，从而避免延误和/或直接进行确诊或排除测试。对轻度高血压患者取消所有的干扰降压药物是可行的,但对在其他人可能存在问题,完全停止降压（药物）治疗是不必要的，因为有替代药物对ARR影响非常小（表5）。如果存在潜在问题药物不能完全安全撤出（停用），ARR检测也应进行，应根据潜在的混杂因素考虑结果。例如，一些严重的PA患者，使用MR拮抗剂不能够安全停用；在这种情况下，只要肾素受抑制，就可以进行与PA相关的检查。
（CK：影响的降压药物能停就停，能换就换，实在不行，需要熟知表3中各药物对于ARR诊断效率的影响）
检测可靠性
临床医师可以使用免疫测定测定肾素，可以测定PRA或DRC；最近还开发了用于测定PRA的串联质谱法。检测PRA需考虑影响内源性底物水平的因素（如含雌激素的制剂）。较为理想的是使用来自于人类原性的低含量材料样本进行PRA或DRC检测，并保存在-80℃，PRA样本应基本达到0.5ng/mL/h 或者DRC 含量应达到5ng/L。 因为ARR在数值上高度依赖肾素，因此肾素检测方法应当足够灵敏，可测浓度应低至0.2-0.3 ng/mL/h（DRC mU/L）。尽管一些实验室仍然使用放射免疫的方法检测血浆和尿样醛固酮，但是标准水平上的差别在某些情况下就已经不可接受了。血浆中醛固酮可用放射免疫检测方法，在200 pmol L以下的范围可高估达50-100％，最可能的原因是可溶性醛固酮代谢物的交叉反应。多项研究表明了串联质谱方法为分析的标准化和提高分析准确性提供途径。（串联质谱法是未来趋势）
解释
ARR方法的局限性在于低水平肾素检测（例如PRA 0.1ng/mL/h）的情况下，即使血浆中的醛固酮也低（例如4ng/dL或者110pmol/L），低到几乎确定不是PA时，ARR值却可以较高。为了避免这一问题，一些研究者在筛查标准中包括了PAC水平应至少>15ng/dL（410pmol/L）。总结了一个最小PAC应大于15ng/dL(410 pmol/L)的筛查标（51）。然而，一项研究中的74名ARR筛查阳性且氟氢可的松抑制试验FST不受抑制的PA确诊患者中，36%的患者出现坐位醛固酮水平<15ng/dL(< 420 pmol/L)，有21例进行了AVS (肾上腺静脉采血）发现有4名患者是单侧的、可通过手术治疗的PA。本研究的一个合理的推论是，相对较低的PAC（<15ng/dL）在BAH中可能比APA更常见。另外的研究报道，通过FST诊断PA的37例患者中有16例血醛固酮水平在9–16ng/dL(250–440pmol/l)。因此，一些研究者建议对所有的ARR升高患者进行原醛症诊断检测，除非此PAC已经低于确诊试验所定义的抑制后的范围(例如，对于FST,6 ng/dL or 170pmol/L)。尽管这个方法的缺点是增加ARR假阳性，但是可以由PA漏诊率低来平衡。在125名APA切除的患者中，20名（16%)患者上午立位血浆醛固酮水平<15ng/dL，5例(4%) 醛固酮水平<10ng/dL (280pmol/L)。 因此，虽然醛固酮水平<10ng/dL不太容易漏诊APA，但BAH漏诊的风险可能较高。
由于对ARR诊断流程和检测方法缺乏统一性，关于切点判定也有显著变异。表6中列出了ARR关于检测PAC,PRA,和PRC的几种常见的检测方法的单位，以及相应的ARR切点值。
（CK：此表与国内共识几乎完全一致，来源于2008ES指南）
ARR=醛固酮-肾素比值；PAC=血浆醛固酮浓度；PRA=血浆肾素活性；DRC=直接肾素浓度；SI=国际单位制。
a: 显示的值是基于PRA（ng/mL/h）对DRC(mU/L) 为8.2的转换系数， DRC试验仍在进展中，在最近推出的，并且已经广泛使用的自动化DRC检测中转换系数为12（见文）。应当指出的是DRC和PRA在PRA<1ng/ml/hr的范围内相关性差，这些主要用于原发性醛固酮的筛查。
b: 最常采用的cut-off值以粗体表示： PAC和PRA用传统单位30（等于PAC用SI单位时830）和PAC用SI单位750（等于用传统单位27）。
有兴趣可参照国内共识研读：
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