the Endocrine Society
2016ES临床实践指南
原发性醛固酮增多症管理
病例筛查、诊断和治疗
（美）
PARTII-诊断和分型
CK注： 内分泌医生可对照国内指南进行研读。
两个指南几乎同时更新，因此两个指南之间的借鉴应该较少，但询证证据和来源相似。
与国内指南略有不同的推荐或建议，会标红，会标红，会标红.......
2.0 病例确诊
2.1 我们建议对ARR阳性患者进行一项或多项确诊试验来明确/排除诊断,而不是直接进行亚型分类。然而，对于自发性低血钾+血浆肾素低于可测水平+PAC>20ng/dL(550pmol/L)的患者，我们认为可能不需要进一步的确认试验。（2|⊕○○○）
证据
目前的文献没有明确的原发性醛固酮PA的“金标准”。大多数研究回顾性地在相对较小的系列患者中评估检测方法性能，所选患者大多PA的概率已经较高， 而其他检测则是在普通人群，并非针对PA的确诊。（没看明白，大概意思是病例-对照研究来检验诊断效能的可信度较差）
以下例子列举出一些局限性。经验性证据表明，用于建立诊断性测试准确性的病例对照设计会高估了其准确性。Giacchetti等在一个61例PA（26位确诊APA）和157个原发性高血压患者的研究中使用了这种设计。在报道中，他们发现盐水输注试验后的血醛固酮界值为7ng/dl（195pmol/L），当使用ROC工作特征曲线分析进行评估时，76例患者 ARR>40ng/dL per ng/mL/h(3.1 pmol/L/min)的，其灵敏度为88%，特异性为100%。
在高血压患者原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism Prevalence in Hypertensives study,PAPH)前瞻性研究中，317例患者接受盐水输注试验（saline infusion test，SIT）的敏感性/特异性分析显示醛固酮临界值为6.8ng/dL（190pmol/L）。敏感性和特异性相对适中（分别为83%和75%），反应出有和没有疾病的患者间结果是重叠的。应用醛固酮/皮质醇比值(aldosterone-cortisol ratio)并不能提高检测的准确性。该作者还报道了在足够的钠摄入量条件下，卡托普利激发试验（captopril challenge test，CCT）也显示出与钠盐摄取类似的准确度。但Mulatero等人提出由于患者对药物生物利用度的差异，对CCT的解释需谨慎。
Nanba等对ARR筛查阳性患者对三项检测（盐水输注试验SIT，卡托普利试验CCT、速尿继发试验furosemide upright test FUT）进行更为复杂的评估。CCT和FUT的确认/排除性能相似（~90％），而SIT与CCT或FUT的一致性水平较低(<65%)。鉴于CCT和FUT的相似结果以及SIT的低敏感性，作者提出一项测试（CCT>FUT）应足以确诊PA的诊断。最后，Willenberg等人报道了SIT和FST之间不同的结果，并发现了SIT的切点值低于FST; 这与Mulatero等人的研究结果不同，他们报道了这两种测试结果一致性令人满意。
四种确诊方法
口服钠负荷试验 oral sodium loading
盐水负荷试验 saline infusion
氟氢可的松抑制试验 fludrocortisone suppression
卡托普利试验 captopril challenge
上述是四种常用确诊方法，FUT也在日本使用。尽管有上述报道，但缺乏证据 支持那一项试验是最佳选择，直接证据不足以推荐一个优于其他检查。虽然这些试验在敏感性、特异性和可靠性等方面存在差异，但确诊试验的选择通常要考虑成本、患者依从性、实验室常规和当地情况（表7）来确定。
表7 原发性醛固酮增多症的确诊试验
ACTH=促肾上腺皮质激素；APA=醛固酮瘤；ARR=醛固酮肾素比值； FST=氟氢可的松抑制试验； IAH=特发性肾上腺皮质增生；OC=口服避孕药； PA=原发性醛固酮增多症； PRA=血浆肾素活性;；NaCl=氯化钠；KCI=氯化钾；h=小时； d=天;；IV=静脉注射。
临床医生在进行口服或静脉注射的盐水负荷确诊试验时，需要对未控制的高血压或充血性心衰患者谨慎使用，并避免在有心率失常风险患者使用速尿。我们建议，临床医生可用表5中对RAAS系统很小或没有影响的药物，以在确诊试验控制血压。在确诊试验检测期间，临床医生应避免使用已知的对肾素有刺激的药物，因为这些药物阻碍醛固酮的抑制（假阳性）。
实际上，据报道在推荐的药物停药之后，进行两次测试，SIT的可重复率为84％，维持既定治疗不停药（不包括利尿剂和MR拮抗剂），在两次中可重复率为66％。基线PAC>24ng/dL（670pmol/L）的患者，在两种实验条件下，两种SIT均不能抑制PAC。Nanba等报道了在CCT后的类似数据。这些发现支持另一种方法，正如作者已经提出大那样，认为PA诊断中结合高ARR和高血、尿醛固酮水平是可信的。即使考虑到重复检测PAC及ARR可能的变异，Letavernier等人认为下述情况可以考虑诊断PA，即单次检测卧位ARR高（>63pmol/mU; 23ng/mU）加上高PAC（>500 pmol/L; 15ng/dL）或立位PAC高>550 pmol/ L（16.5 ng/dL）或尿醛固酮水平高（>63nmol/d;25ug/d）。而在疾病谱的另一端，一个研究报道了基线PAC正常而AVS显示单侧分泌过多的情况;同样地，患者SIT可抑制性的醛固酮增多可能在AVS上表现单侧化（单侧分泌增多），这反映了血管紧张素敏感的APA的存在。
最后，研究人员提出了两个额外的确诊试验。第一个是地塞米松增强型氟氢可的松抑制试验（地塞米松增强型FST，DFST），其中约30％的高血压患者的PAC值高于正常血压对照组。在初步研究中，坐位（而不是通常的卧位）SIT与FST显示了显著的一致性，而斜躺着体位的SIT和FST则差得很远。24例确诊的PA中，23（96％）例通过坐位SIT检测为阳性，而卧位SIT只有8例（33％）（P <0.001）。如果更大规模的研究证实这些发现，做位SIT可能是FST可靠且实用的替代方案。
价值
确诊试验可以让ARR假阳性的患者免受昂贵的和侵入性偏侧检测步骤，具有较高的价值。
备注
对于四个中的任意一个确诊试验，我们在表7中详述了检测步骤、结果解释和注意事项。
3.亚型分类
3.1建议所有PA患者接受肾上腺CT作为亚型分型的初步检查，并排除可能提示肾上腺皮质癌的大占位，并可为介入放射学科医生和外科医生提供协助。（图1）。(1∣⊕⊕⊕○)
证据
对肾上腺CT表现正常、单侧大腺瘤（>1cm）、轻微单侧肾上腺增粗、单侧微腺瘤（≤1cm）、或双侧大腺瘤或微腺瘤（或组合），可与AVS结合（如果需要）辅助检查PA患者的治疗决定。
APA在CT上显现为小的低密度结节（通常直径<2cm）。
特发性肾上腺增生IHA的肾上腺在CT上可表现正常或结节样变化。
产生醛固酮的肾上腺癌直径几乎都>4cm，但偶尔较小，与大多数肾上腺皮质癌一样在CT上有可疑的成像表现。
大的良性形态的单侧肿块可能是醛固酮和皮质醇分泌腺瘤。如果这样的病例在地塞米松抑制试下证实后，一些中心会进行AVS，而其他则直接进行单侧肾上腺切除术;无论哪种情况，患者术后都需要补充氢化可的松。
肾上腺CT有几个局限。放射科医生可能会根据双侧结节性或正常肾上腺的表现，错误的将小APA解释为“IAH”。此外，明显的肾上腺微腺瘤实际上可能代表增生或无功能性结节的区域，（这种情况）进行单侧肾上腺切除术是不适合的。此外，无功能的单侧肾上腺大腺瘤并不罕见，尤其是在年纪较大的患者中（>35岁），在CT上与APA无法区分。UAH可能在CT上可见，或者UAH肾上腺CT上可能正常显示。
在一项对203例PA患者进行CT和AVS评估的研究中，只有53％的患者CT检测是准确的。在CT检查的基础上，42例（22％）会错误的作为肾上腺切除的候选，并且48例（25%）可能会进行不必要或不适当的手术。在另一项研究中，41例PA进行了AVS，而CT和AVS结果的一致性只有54％。在一项系统回顾中，38项研究纳入950例PA患者，37.8％的患者CT和磁共振成像（MRI）误诊了PA的原因。因此，对于潜在的需要手术的PA患者，AVS应是必不可少的。然而，CT检查对发现需要切除的恶性大病灶（如>4cm）特别有用。此外，CT对汇入下腔静脉的右侧肾上腺静脉的定位是有用的，从而有助于AVS中的静脉插管。最后，CT的研究发现对年轻的显著原发性醛固酮患者是非常有帮助的（见下文）。
备注
与CT相比，MRI对于PA亚型评估没有优势，且价格更贵，空间分辨率也较低。
3.2 我们建议当手术可行且患者有意愿手术时，有经验的放射科医生应采用AVS来区分单侧还是双侧肾上腺疾病。（1 |⊕⊕⊕○）对于有自发性低血钾症、醛固酮超标以及有单侧肾上腺病变，并且这种病变与CT扫描的皮质腺瘤有一致影像学特征的年轻患者（<35岁），在单侧肾上腺切除术之前不需要进行AVS（2|⊕○○○）。
证据
过量醛固酮分泌来源于那一侧对于指导PA管理至关重要。区分单侧和双侧疾病是非常重要，因为APA或UAH患者可以纠正低钾血症；高血压也得到改善，30％-60％的患者治愈。在双侧IHA(特发性醛固酮增多症)和GRA(糖皮质激素可治性醛固酮增多症)中，单侧或双侧肾上腺切除术很少能纠正高血压,而药物治疗是首选治疗方法。如果患者拒绝或不适合手术，单侧疾病可以进行药物治疗。
影像学不能完全可靠的发现微腺瘤，或在绝大多数患者中可靠的区分非功能意外瘤和醛固酮瘤，使得AVS成为分单侧和双侧PA最准确的手段。AVS是昂贵和侵入性的，因此应避免非PA患者进行该检查。由于ARR筛查可能出现假阳性，因此需要进行确认试验，以消除ARR假阳性患者接受AVS检查的潜在风险。
AVS检测单侧醛固酮高分泌的灵敏度和特异性（分别为95％和100％），要优于肾上腺CT（分别为78％和75％）。重要的是，CT有可能在双侧病变患者中仅表现单侧肾上腺结节，从而导致不适当的手术。
AVS是一种在PA患者中区分单侧病变（APA或UAH）与双侧病变（IHA）的“金标准”监测方法。虽然AVS过程比较困难，尤其是在右肾上腺静脉（比左侧小，通常直接汇入到下腔静脉而不是肾静脉）；然而，随着血管造影操作者变得更有经验，成功率通常会提高。根据对47份报告的回顾，384例患者插入右肾上腺静脉的成功率为74％。有经验的医生成功率可达90％-96％。在检查中肾上腺静脉的皮质醇浓度快速检测的加入提高了AVS中导管放置的准确性。
一些中心在所有诊断为PA患者中进行AVS检测，而对于年龄小于35岁并伴有明显PA的患者（例如自发低钾血症、 PAC>30ng/dL，831pmol/L）和CT扫描时单侧单发明显腺瘤的患者，可直接进行单侧肾上腺切除术而无需预先进行AVS（图1）。
在最近的一项研究中，87 例PA中，26例在CT上呈现典型的APA，血钾<3.5mmol/L和/或肾小球滤过率（GFR）至少为100mL/min/1.73m2;都具有单侧PA（100％的特异性，95％置信区间为91至100;53％敏感性，95％置信区间为38至68）。然而，这三个标准的效用在最近两个发表的研究中没有得到重复。
在AVS方面有丰富经验的放射科医师治疗中心，并发症发生率为2.5％或更低。由技术熟练的放射科医生操作、避免肾上腺造影、以及将造影剂的使用局限于评估导管末端位置所需的最小量，可最大限度的降低肾上腺出血的风险。临床中怀疑促凝血系统疾病的情况下，术前进行检测，术中后给予肝素华，可是本就很低的AVS血栓栓塞的风险降至更低。
价值
我们建议将AVS纳入大多数需手术的PA患者的亚型评估中，这对于避免基于肾上腺CT的不必要的单侧肾上腺切除术的风险有较高价值；对于避免AVS的潜在并发症的危险价值较低。
备注
有必要由具有AVS检测经验的放射科医生来执行此项检测。对于AVS有三种方案：
1）未受刺激的双侧依次或双侧同时AVS
2）未受刺激的双侧依次或双侧同时AVS，继而肾上腺皮质激素刺激的双侧依次或双侧同时AVS，
3）连续的促肾上腺皮质激素cosyntropin输注下顺序双侧AVS。
双侧同时AVS难以执行且在大部分中心都不采用。许多研究组主张在AVS过程中主张连续促肾上腺皮质激素输注：
1）非同时（顺序）的AVS期间，尽量减少应激诱导的醛固酮分泌波动
2）使皮质醇从肾上腺静脉到下腔静脉的梯度最大化，从而确认肾上腺静脉采样成功
3）使来自APA分泌的醛固酮最大化，从而避免了在醛固酮分泌相对静止期取样的风险。
临床医生在进行AVS时应避免使用已知能刺激肾素的药物，因为这可能会刺激APA对侧肾上腺的分泌，导致单侧PA可能被错误分类为双侧PA。
用于确定醛固酮偏侧分泌增加的标准取决于是否在促肾上腺皮质激素cosyntropin刺激下采样。将右肾上腺静脉PAC和左肾上腺静脉PAC按其各自的皮质醇浓度划分，校正了流入左肾上腺静脉的膈下静脉的稀释效应，以及稍差一些的采样情况如下腔静脉流入右肾上腺静脉。这些被称为“皮质醇校正的醛固酮比率”cortisol-corrected aldosterone ratios。连续促肾上腺皮质激素应用后，临床医生可使用的皮质醇校正的醛固酮比例切点为超过4：1（高侧：低侧）提示单侧醛固酮分泌过多；<3：1的比例提示双侧醛固酮分泌过多。应用该AVS切点值检测单侧醛固酮分泌过多（APA或UAH）的敏感性为95％，特异性为100％。偏侧比例在3：1和4：1之间的患者可能具有单侧或双侧疾病，AVS结果必须结合临床设置、CT和辅助检查结果进行谨慎解释，如果可能，重复AVS。近期报道，对侧抑制醛固酮的分泌有助于单侧PA的诊断。
一些研究者认为，在没有促肾上腺皮质素cosyntropin的情况下，皮质醇校正的醛固酮偏侧化比例（从高到低）超过2：1，则与单侧疾病吻合。其它研究组主要依靠比较肾上腺静脉醛固酮-皮质醇比值以及和同时采集外周静脉血样本的比值。当来自肾上腺静脉的醛固酮-皮质醇比率显著高于外周静脉（肘窝或下腔静脉）（通常至少2.5倍），并且对侧肾上腺静脉中醛固酮 - 皮质醇比率不高于周边（提示对侧抑制）。当从肾上腺静脉醛固酮皮质醇比值显著高于（通常至少为2.5倍）外周静脉（肘窝或下腔静脉）以上，这被解释为偏侧疾病，表明单侧肾上腺切除术应可治愈或改善高血压。
促皮质素的使用
如果没有使用促肾上腺皮质激素cosyntropin，AVS应该在过夜卧床后的早晨进行。这种方法避免了姿势变化对血管紧张素II反应性PA患者醛固酮水平的混杂影响 ，这有利于利用早晨高内源性ACTH水平对所有PA亚型中醛固酮产生的影响（即利用内源性的ACTH刺激增加检查检验效率）。
如果使用促肾上腺皮质激素cosyntropin，可以是连续continuous或推注（团注bolus）。对于持续continuous促皮质素cosyntropin来说，应在肾上腺静脉置管前30分钟时开始cosyntropin输注50µg/h,并在整个（AVS）过程中持续输注。团注bolus促皮质素技术是指在AVS前后进行一次性注射250µg的促皮质素cosyntropin。然而，一些小组认为，当临床医生同时推注cosyntropin并同时采集肾上腺静脉时，cosyntropin不能提高AVS的诊断准确性，事实上，cosyntropin可能会增加非腺瘤性腺的分泌，这种增加超过对APA的刺激。
导管插入术
临床医师（通常是介入放射科医师）经皮股静脉导管插入途经肾上腺静脉，并在注射少量非离子造影剂后利用放射影像来确认导管尖端的位置。采集来自肾上腺静脉和外周静脉（标记为外周）血样，用于测定醛固酮和皮质醇浓度。为确保没有交叉污染，“周边”样本应来自肘部或髂静脉。
临床医师通常从左侧获得静脉样本，导管尖端位于膈下和左肾上腺静脉的交界处。右肾上腺静脉可能比较难于插入导管，因为它很短并以锐角进入下腔静脉。临床医生通过肾上腺静脉和外周静脉的皮质醇浓度来确认导管插入是否成功。连续的促皮质素cosyntropin输注方案的肾上腺/外周静脉皮质醇比率通常超过5：1，而不使用cosyntropin的两者比例超过2：1。
当双侧肾上腺静脉未成功插入导管时，临床医生可以考虑：（1）重复AVS;（2）对患者药物治疗;（3）如前所述根据其他研究的诊断检查结果考虑手术治疗。进一步的检查包括体位刺激试验posture stimulation test和放射性碘碘胆固醇闪烁扫描。
体位刺激试验
在AVS失败及CT显示单侧肾上腺肿块的患者，有专家采用体位刺激试验。该试验发展于20世纪70年代，其基础是发现APA患者的PAC显示出日间变化，并且相对不受血管紧张素II水平变化的影响，而IAH的特征在于对直立时对血管紧张素II的细微变化敏感性增强。16篇发表的报告回顾中，246例经手术证实APA的体位刺激试验的准确性为85％。缺乏准确性的原因是一些APA对血管紧张素II敏感，而一些IHA患者的醛固酮分泌有昼夜变化。因此，体位刺激试验 - 尤其是如果它表现出缺乏反应性（符合血管紧张素II-无反应性APA或1型醛固酮增多症[FH-1]，后者通过基因检测容易证实或排除） - 可以起到辅助作用，例如那些AVS不成功及CT显示单侧肾上腺肿块的患者。
碘胆固醇闪烁扫描
1977年，临床医师首次使用（131I）-19-碘胆固醇闪烁扫描法 /(131I)-19-iodocholesterol scintigraphy ，还有一种改进制剂[6b-131I]iodomethyl-19-norcholesterol/（6β-131I）碘甲基-19-降胆固醇（NP-59）。NP-59扫描，地塞米松抑制下进行的NP-59扫描具有与解剖异常相关的假设优势。然而，这个测试的敏感性在很大程度上取决于腺瘤的大小。由于示踪剂摄取在直径小于1.5cm的腺瘤中效果较差，因此这种方法通常不能用于解释高分辨率CT获得的微小结节，很少用于亚型评估。目前美国已不再使用碘胆固醇闪烁扫描仪，但仍在日本和其他一些国家使用。
18-羟基皮质酮水平
18-羟基皮质酮（18-OHB）由皮质脂酮的18-羟基化所形成。早上8点，APA患者一般血浆18-OHB水平大于100 ng / dL，而IAH患者的血浆水平通常低于100 ng/dL。在一项研究中，APA患者的18-羟皮质醇，18-氧皮质醇和18-OHB高于IHA或原发性高血压患者。另外，在AVS期间测量18-氧皮质醇可能有一定的实用价值。最近，同一研究组表明基于18-羟基皮质甾酮的检测结果，APA和IHA之间有相当程度的不同，（仅）不到40%的患者难于界定。除非后来的这些数据在其他地方（能够）再现，（否则）APA的这些替代指标和预测指标（仅）可以指导临床医生选择AVS患者，但不应该用于指导手术治疗。
11C-依托咪酯正电子发射断层扫描计算机断层扫描
依托咪酯是肾上腺类固醇生成酶的有效抑制剂。对使用11C-依托咪酯 (11)C-metomidate（一种正电子发射断层显像放射性示踪剂）的25名PA患者的研究报道，APA的特异性为87％，敏感性为76％。在将来，APA特异性正电子发射断层显像放射性示踪剂可能在PA的亚型评估中起主要作用。
3.3.早于20岁确诊PA的患者以及那些在年龄小（<40岁）就有PA或中风家族病史的患者，我们建议对家族性醛固酮增多症1型FH-I（GRA）进行基因检测 (2∣⊕⊕○○)。对于非常年轻的PA患者，我们建议对KCNJ5细胞突变引起的家族性醛固酮增多症3型(FH-III)进行种系突变检测。(2∣⊕○○○)
证据
家族性醛固酮增多症1型（糖皮质激素可治性醛固酮增多症）[GRA]
FH-I综合征以常染色体显性遗传方式遗传，占PA病例的1％。GRA患者的突变是CYP11B1基因的启动子区域与CYP11B2的编码序列融合，产生CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。GRA有醛固酮分泌过多，其醛固酮分泌过多依赖于内源性ACTH分泌，ACTH激活醛固酮合成。GRA表现高度可变，一些患者表现为血压正常，有些以醛固酮过量、PRA抑制、难于常规治疗的早发高血压为特征。
一些研究提示，严重或顽固性高血压以及早发性高血压和/或早发性出血性中风的阳性家族史的儿童或青壮年的GRA预测概率较高。Dluhy等人研究发现，18岁以下有GRA的儿童50%都具有中度或重度高血压（血压高于该年龄和性别的99个百分位数）。此外，Litchfield等报告，来自已经证实GRA的27个遗传谱系的376例患者 家系成员的48%以及GRA患者的18%具有脑血管并发症，初始事件时的平均年龄为32 ±11.3年。百分之七十的事件为出血性中风，总体病死率为61%。在这些报告的研究设计中，不允许的新GRA患者检测可以在这些人群中出现。
Southern印迹或长PCR技术进行基因杂合CYP11B1 / CYP11B2突变的基因检测对于GRA是敏感的和特异的，并且应该代替间接检测（例如尿液中18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇，或地塞米松抑制试验），后两者都可能产生误导。对于有PA或中风家族史的青少年，或青少年（例如<20岁）发病的PA患者，应考虑对GRA进行遗传学检测。
家族性醛固酮增多症II型：FH-II
FH-II是一种常染色体显性遗传病，可能是遗传异质性的。与FH-I不同，FH-II的醛固酮增多症并不被地塞米松抑制，而且GRA突变检测为阴性。 FH-II家系可能有APA、IHA，或两者都有，临床上与明显的非家族性PA患者没有区别。虽然FH-II比FH-I更常见，有报道至少占PA的7%，但其真正的发病率未知。在最近一项前瞻性研究的199例原醛症患者中，系统筛查家族成员FH—Ⅱ，在12个额外的家庭（6%）中35个成员受影响。FH-Ⅱ的分子基础尚不清楚，有几个连锁分析显示与染色体区域为7p22相关。在最近的欧洲多中心研究中，来自21个疑似FH-II家庭的46个成员（排除FH-I后），发现一个家族在钾通道基因KCNJ5上具有种系突变（符合FH-III）。因此，具有KCNJ5突变的患者可能在临床上被错误地归类为受FH-II影响。两个不同家族的成员在单侧肾上腺切除术中去除APA组织中具有体细胞KCNJ5突变，表明FH-II的遗传学是复杂的并且可能涉及多个遗传步骤。
家族性醛固酮增多症III型：FH-III
FH-III家系的首次描述，其特征是伴有高醛固酮增多症、低钾血症和需降压治疗的早期儿童严重高血压，需要双侧肾上腺切除术。 FH-III的病因是编码钾通道Kir3.4（钾内向整流通道，亚族1，成员5）的KCNJ5基因的突变。钾选择性过滤器附近发生突变，导致钠电导和细胞去极化增加。这打开电压激活的钙通道，导致钙信号增加，其次是醛固酮生成和细胞增殖。另外还有五个FH-III家族被描述。在FH-III四个家庭的一项研究中，10名受影响的受试者中有9名在6岁或6岁以下被诊断，一半接受双侧肾上腺切除术治疗不受控制的PA。在一个意大利家系中，先证者18岁发现高血压，包括低剂量螺内酯的三联降压治疗反应良好，表明FH-III表型可能是温和的。
散发性醛固酮腺瘤的遗传事件
从2011年开始，在APAs中已经检测到肾上腺带状球体细胞关键蛋白的致病性体细胞突变，其构成性地改变了钾离子通道和钙离子通道以及离子泵的功能。一些突变与不同的表型和生物化学特征有关。被切除的腺瘤的突变状态的检测目前对于治疗没有临床意义。
KCNJ5基因.
钙依赖性信号传导与透明带状细胞调节醛固酮分泌特别相关。肾小球细胞膜去极化导致电压依赖性Ca 2+通道的开放和钙信号传导途径的激活。最近，KCNJ5基因的体细胞杂合性功能获得性突变已经在患有严重高血压和低钾血症的PA患者的APA中发现。不同热点的突变在APA（p.g151R和p.l168R）和 FH-III （p.T158A）得以识别，所有的都聚集在钾通道Kir3.4的选择性过滤器附近或内部，影响通道离子选择性，钠电导增加导致慢性膜去极化。这些变化引起细胞内钙浓度增加，导致醛固酮分泌和细胞增殖。自从首次发表以来，大量的散发性APA被全世界筛选出来，证明KCNJ5突变存在于10％-68％的APA中。 KCNJ5基因突变的患者年龄较小，女性多于男性。
ATP1A1和ATP2B3
最近，研究人员在两个新基因ATP1A1（编码Na + / K + -ATPase的α亚基）和ATP2B3（编码质膜钙转运ATP酶3（PMCA3））中描述了复发性体细胞突变。突变发生在与运输的阳离子相互作用的高度保守的区域，Na + / K + -ATP酶的钾和PMCA3的钙的相互作用。体外研究表明，ATP1A1突变显着降低了Na + / K +泵的活性，以及Na + / K + -ATPase对K +的表观亲和力。体细胞ATP1A1基因突变和ATP2B3基因突变分别出现在5.2%和在1.6%的患者中。携带这些体细胞肾上腺突变的患者比非携带者显示会增加血浆醛固酮和低钾，类似于体细胞KCNJ5突变的患者。然而，相对于与体细胞KCNJ5突变的患者，ATP酶基因突变更常见的是男性。
CACNA1D基因.
来自美国和英国的两篇共同发表的研究，报道了编码电压门控钙通道的基因（CACNA1D）中的体细胞突变。在没有KCNJ5突变的11％和5％带状肾小球样APA中发现突变。 CACNA1D突变影响负责通道激活门的Cav1.3通道的功能域内的保守位点。这增加了细胞内Ca 2+进入导致Ca 2+介导的信号传导和增强的醛固酮分泌。此外，Scholl等人报道de novo（非遗传）但是种系CACNA1D突变的两个儿童先，先前未描述的以PA和神经肌肉异常为特征的综合征。
多发性内分泌肿瘤1型.
APA可能很少见，但有时在多发性内分泌腺瘤病（MEN）1型可见。
第三部分待续.....治疗
第一部分：
2016原发性醛固酮增多症的临床实践指南(美)-筛查、诊断和治疗（Part I）
有兴趣可参照国内共识研读：
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