2018美国ES临床实践指南
21羟化酶缺陷症所致CAH
CK全文译本
内容：
摘要和推荐清单
概述和系统评价
新生儿筛查
产前治疗CAH
CAH的诊断
经典CAH的治疗
治疗NCCAH
CAH患者的长期管理
通过CAH个体手术恢复功能性解剖
实验疗法和未来方向
心理健康
未来研究的目标
方法学和资源
续第一部分：
二、概述和系统评价
概述
Introduction
2018年CAH指南的变化摘要
自2010年内分泌学会（美ES）先天性肾上腺增生临床实践指南发表以来，已经发生了一些变化。新生儿诊断方法已被改进，除了出生体重外，还使用孕龄进行切点解释，或采用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS / MS）作为二次筛选试验。确认CAH诊断的标准仍然是血清17-羟孕酮（17OHP）检测，尤其是最常用于ACTH刺激下（ACTH兴奋试验）的检测。商业上可获得的血清21-脱氧皮质醇（21-deoxycortisol）检测的出现可以简化CAH携带者的鉴定。尚未对这种代谢产物或类固醇总体分析用于监测治疗的用途进行研究。
新的人类和动物数据进一步关注产前地塞米松（Dex）治疗。目前还没有为产前Dex治疗个体的长期结果建立国际注册登记。虽然现在通常可进行胎儿性别的非侵入性产前诊断，但仅在概念验证研究中报告了CAH基因型，但在常规临床中通常不能获得。本指南现在包括针对成人，尤其是孕妇的更详细的方案。我们建议在CAH患者的轻微疾病或小手术期间更适度使用应激剂量。
目前生殖器重建手术的方法已经改变，在父母、患者、外科医生、内分泌学家、心理健康提供者和支持团体之间纳入了更多的共同决策。对于有CAH的女性手术的已发表文献的系统评价和荟萃分析到2017年初，在CAH女性的早期或晚期选择性生殖器重建手术的获益 - 风险方面。无法得到足够确定的科学严谨的研究。我们认为，在制定治疗指南和政策时，CAH应与其他罕见的46，XX或XY性发育障碍（DSD）有所不同。我们的目标始终致力于保持功能解剖和生育能力。
在另一项新的荟萃分析中，研究人员未发现与CAH良好控制与心血管或代谢发病率和死亡率相关性的直接证据。因此，我们推荐在监测CAH个体时，应根据传统指南中监测受CAH影响小的儿童、青少年和成人的呢绒。从儿科诊治“毕业”继续保留（监测）CAH患者是一个重要目标，我们强调需要改善心理健康监测。最后，在本指南中，我们将讨论潜在的新疗法和未来改善CAH患者生活质量（QOL）的方法。
CAH的定义，病理生理学和发病率
CAH是一组以皮质醇合成受损为特征的常染色体隐性遗传疾病。基于新生儿筛查和国家病例登记，大多数研究的全球发病率范围从~1：14,000到1：18,000，但这种情况在基因库较小的小型遗传孤立的群体中更为普遍，特别是在偏远地区(例如，阿拉斯加Yupiks等;表1)
CAH在约95％的病例中由CYP21A2突变引起，CYP21A2是编码肾上腺类固醇21-羟化酶（P450c21）的基因。该酶将17OHP转化为11-脱氧皮质醇(11-deoxycortisol)，将黄体酮(progesterone)转化为脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)，这些产物是皮质醇和醛固酮的前体。皮质醇合成的阻断导致促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺皮质，皮质醇前体的积累转向性激素生物合成（图1）。新生女性经典或严重男性化CAH的一个主要特征是外生殖器的异常发育，具有不同程度的男性化。对于发现双侧不可触及性腺的婴儿，需要考虑对CAH的评估。在75％严重缺乏酶的病例中，醛固酮产生不足导致失盐、发育障碍，并可能导致致命的血容量不足和休克。在White和Speiser人群中已经有各种CAH表型之间区别的详细描述。新生儿筛查现已在美国和许多其他发达国家普及，可以使这些并发症缓解（早发现）。失盐型的CAH的误诊或漏诊与早期新生儿并发症发生率和死亡率的风险增加有关。另外，如果不能识别和治疗单纯的男性化CAH，无论男女都可能经历快速的出生后生长和男性化。
表1 不同人群中经典型CAH的发生率比较
缩写：N / A，不可用; PPV，阳性预测值（用于新生儿筛查;见第1节）。
图1a 正常的胎儿肾上腺类固醇生成（中）
Figure1a Normal fetal adrenal steroidogenesis.
（a）正常的胎儿肾上腺类固醇生成。由于胎儿肾上腺具有低水平的3β-羟基类固醇脱氢酶，大多数类固醇生成针对脱氢表雄酮（DHEA），后续生成DHEA硫酸盐，但少量类固醇进入醛固酮和皮质醇的途径。肾上腺素21-羟化酶P450c21在合成醛固酮和合成皮质醇的两种途径中都是必需的。肾上腺可通过17βHSD5（AKR1C3）合成少量睾酮。图的右下方包括11-氧雄甾烷途径，其中雄烯二酮在肾上腺转化为11β-羟基雄烯二酮（110HA4），然后在肾上腺和/或外周组织中转化为11-酮雄甾烯二酮，最终转化为11-酮睾酮（11KT）。 11OHA4和11KT的产生是出生后生命中的重要途径，也可能发生在胎儿肾上腺中。
图1b 在没有P450c21活性下，三种途径导致雄激素（中）
Figure 1b In the absence of the 21-hydroxylase activity of P450c21, three pathways lead to androgens.
（b）在没有P450c21的21-羟化酶活性的情况下，三种途径导致雄激素。首先，从胆固醇到DHEA的途径保持完整。尽管对DHEA的灭活很多，但DHEA的产生增加会导致一些DHEA转化为睾酮和二氢睾酮（DHT）。其次，虽然在正常肾上腺中将少量的17OHP转化为雄烯二酮，但CAH中产生的大量17OHP允许一些17OHP转化为雄烯二酮，然后转化为睾酮。第三，替代途径取决于17OHP至17OH-异丙肾上腺素的5α和3α还原。该类固醇很容易转化为雄甾烷二醇，然后可以通过氧化性3α-羟基类固醇脱氢酶（3αHSD）将其氧化成DHT。替代途径在CAH中的作用通过其婴儿，儿童和患有CAH的成人的尿液中其独特的甾体中间体的代谢物水平的增加来证明。
除了在婴儿期诊断出的“经典食盐型”和“单纯男性化”形式的CAH外，还有一种轻度或“非经典”形式，其特征在不同程度的产后雄激素过多，但常常无症状。非经典CAH（nonclassic CAH，NCCAH）中皮质醇合成仅有亚临床的轻度障碍，通常不会导致艾迪生危象。根据单倍型关联研究，非经典形式的CAH估计在一般白种人群中的患病率为1:500至1:1000，但在近亲结婚率高的人群中则高达1:50至1:100。最近的CYP21A2基因型分析表明，NCCAH在美国人群中的总体频率为~1:200（置信水平为95％，1:100至1:280）。
疾病严重程度与CYP21A2等位基因变异情况相关。由于染色体6p21.3内基因重复、缺失和重排的复杂性，具有CAH的个体基因分型多种多样。已知近300个CYP21A2突变，但是导致酶活性完全丧失的大片段缺失和剪接突变（内含子2，IVS-13 A / C→G，自剪接受体位点-13核苷酸）占经典CAH等位基因的约50％。由于TNXB基因编码的Tenascin-X的单倍不足，其与CYP21A2重叠，因此大约5％至10％的患有失盐型CAH的患者具有Ehlers-Danlos综合征的过度活性形式。
外显子4中的非保守氨基酸取代（p.Ile172Asn），可保留~1％至2％酶功能，这种个情况与单纯男性化经典CAH相关。外显子7中的点突变（p.Val281Leu）可保留20％至50％酶功能，是NCCAH异常的主要原因。因为许多复合杂合子患者在CYP21A2等位基因中的任一个或两个部位上携带一个以上突变，所以存在广泛的表型。
系统评价
Commissioned Systematic Review
本指南的撰写由委员会委托进行了两次系统评价：一次是关于与CAH相关的心脏和代谢性疾病，另一次是确定临床医生是否以及何时应该进行生殖器手术。
第一篇综述总结了20项观察性研究，结果显示，与非CAH对照组相比，CAH患者的收缩压和舒张压、胰岛素抵抗和颈动脉内膜厚度有轻微但显著的增加。由于证据的观察性、偏倚风险和异质性，证据质量（即这些估计中的确定性）很低。此外，基于人群的研究发现，CAH患者的高血压、高脂血症和2型糖尿病患病率高于非CAH对照组。
第二篇综述总结了29项观察性研究，评估了平均年龄为3岁的患者。这些研究评估了各种手术技术，并报告了整体患者和外科医生对美容和功能结果的满意度。该评价还提供了手术并发症发生率和性功能的估计。这些证据质量低，并且存在高度偏倚的风险。
待续......
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