CK：ETA/EUGOGO的上一版指南是2008年，GO活动度和严重度的量化使得各种治疗方法开始具有可比性，可以想象，在缺乏各项GO相关评分的情况下，对疗效的判定具有极大的随意性；随着对GO评估的逐渐被广泛接纳，越来越多Graves眼病（GO）的RCT研究得以进行并发布。基于此，欧洲甲状腺协会（ETA）联合欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）共同发布了2016年版本Graves眼病的管理指南。指南针对Graves的评估和治疗等内容共提出了17条推荐意见。此版本的指南在GO诊治的框架上已经相当成熟。这里再次重温原文（译文）。
2016ETA/EUGOGO
Graves眼病管理指南
CK全文译本
内容目录
概述
摘要
前言
方法
推荐小结
临诊方法和评估
GO的一般临诊方法
活动度和严重度评估
甲状腺眼病中心或专病门诊
GO出现和进展的风险管理
GO治疗
GO局部治疗的合理性
轻度GO的处理
中重度/活动性GO的处理
停用糖皮质激素(GC)的指征
中重度/非活动性GO的处理
威胁视力的GO的处理
观点和结论
第一部分：概述和推荐
第二部分：临诊方法和评估
第三部分：GO治疗
第四部分：观点和结论
第一部分 概述和推荐
摘要 Abstract
格雷夫斯眼病（GO）是Graves病的主要甲状腺外表现，其严重的形式是罕见的。 GO的管理通常不是很理想，主要是因为可用的治疗并不针对疾病的致病机制。治疗应依赖于对GO的全面评估，包括GO的活动度和严重程度，以及其对患者生活质量的影响。建议所有患者采取局部措施（度人工泪液、软膏和墨镜）以及控制进展的危险因素（吸烟和甲状腺功能障碍）。在轻度GO中，谨慎观察的策略通常就足够了，但是为期6个月的补硒治疗可有效改善轻度表现，并预防进展为更严重的形式。高剂量糖皮质激素（GCs），优选通过静脉途径，是中度至重度和活动性功能GO的第一线治疗。最佳累积剂量似乎是4.5-5g甲基强的松龙，而更高剂量（高达8g）可用于更严重的形式。建议共同决策选择二线治疗，包括第二疗程静脉内GCs，口服GCs联合眼眶放疗或环孢菌素，利妥昔单抗或观察等待。当GO经过保守治疗并通过免疫抑制治疗转为非活动性后，大多数患者需要进行康复治疗（眼眶减压手术、斜视手术或眼睑手术）。
前言 Introduction
2008年，EUGOGO在欧洲内分泌学杂志（EJE）和甲状腺杂志（Thyroid）中同时发表了关于格雷夫斯眼病（GO）管理的共识声明。该声明得到了很好的收效，并一直广泛使用。美国甲状腺协会（ATA）和美国临床内分泌学会（AACE）管理甲状腺功能亢进指南于2011年出版；指南的内容涉及了关于GO患者应如何控制甲状腺功能亢进的建议，但未涉及GO本身的治疗方法。在过去几年中已经发表了许多关于GO治疗的随机临床试验，其结果对GO患者的管理有很大影响。因此，欧洲甲状腺协会（ETA）委托EUGOGO为GO管理提供指导。
新的流行病学研究显示，一般人群和Graves甲亢患者中GO的患病率和发病率的数据相当一致。瑞典普通人群Graves'甲状腺功能亢进症的发病率为每年每百万人中210人，女性：男性比例为3.9：1，发病率高峰年龄为40至60岁。 GO的发病率为每年每百万人42.2（在Graves甲亢中的发病率的20.1％）。在丹麦，一般人群中重度和非常严重的GO发病率为每百万人每年16.1，女性：男性比例为5：1，最高发病率出现在40至60岁。在丹麦的研究中，Graves甲亢患者的中重度和非常严重的GO患病率为4.9％，与意大利单中心研究中观察到的6.1％没有显著差别。后一项研究具有很大的临床意义，因为它清楚地表明，初诊无GO的Graves甲亢患者（> 80％）在接受抗甲状腺药物治疗18个月的随访后，大多数也不会发生GO，那些伴随轻度GO的患者大多数情况下也会自发消失。一项比较转诊至EUGOGO中心的GO特征的研究显示，与2000年相比，2012年转诊的患者GO活动度和严重度均降低。
方法 Methods
文献检索
数据采集基于PubMed检索策略，特别是在之前的EUGOGO共识声明发布后（2008-2015）发表的论文。此外，对任何其他适当的相关引文和主要教科书章节参考文献清单进行了评估。
等级
GRADE（建议，评估，开发和评估等级）系统用于提出建议并给与证据质量。工作组使用以下编码系统：（1）表示强烈建议，并用“我们推荐”（Recommend）这一短语; （2）表示弱推荐，并用短语“我们建议”（suggest）。证据分级：∅○○○=质量很差; ∅∅○○=低质量; ∅∅∅○=质量中等，∅∅∅∅=高质量。该草案由整个EUGOGO小组讨论，然后在ETA网站上发布，为期2周，邀请ETA成员发表评论。
推荐小结
Summary of recommendations
第二部分 临诊方法和评估
对于GO患者，临诊的一般途径？
多领域生活质量（Multidomain quality of life，QoL）调查（例如SF-36）表明患有GO的人的生活质量显着降低，与患有糖尿病或某些癌症相当。 已经证明，使用经过验证的GO特异性QoL工具（GOQoL）进行评估，优化治疗可改善此类患者的QoL。 直接和间接成本（由于残疾和/或失业）非常重要。 为了获得最佳结果，临床医生需要提供一个以患者为中心的综合计划，不仅要关注疾病的临床，还要关注GO对个人生活质量和社会心理健康的影响。
推荐
1. 推荐采用以患者为中心的理念治疗GO，包括疾病、生活质量和心理健康的效果。另外，推荐将GOQoL量表，一个定制的经过验证的工具，用于GO的常规临床治疗中。（强烈推荐/低级证据）
表1 GOQoL（CK译本）
为什么以及如何评估GO的活动和严重程度？
为个体患者选择最合适的治疗方案，取决于眼部病变的活动度和严重程度。
活动度可以通过临床活动度评分（CAS）较为容易地测量。 CAS≥3/7表示活动性GO。
严重程度分为轻度、中度至重度，和视力威胁（或非常严重）。 活动度和严重程度评估标准见表2，此标准自2008年以来未发生变化。
表2-1 GO的活动度和严重度评估
Assessment of GO activity and severity
CAS活动度评估
GO活动度CAS评估:
自发性球后疼痛
眼球尝试向上或向下运动时疼痛
眼睑充血
结膜充血
泪阜肿胀
眼睑水肿
结膜水肿
* 非活动性GO = CAS< 3
* 活动性GO = CAS≥ 3
表2-2 GO的活动度和严重度评估
Assessment of GO activity and severity
NOSPECS严重度评估
GO严重度的NOSPECS分级：
N-无症状或体征
O-有体征无症状，眼睑挛缩；
S-有软组织的症状，眼部肿胀、充血等；
P-突眼，眼球突出(用Hertel眼突计测量)；
E-眼外肌受累，以致眼球转动受限、复视；间歇性、持续性
C-角膜受累，出现角膜损伤或溃疡；
S-视力丧失，主要与视神经受到肿大的眼球外肌压迫有关。
表2-3 GO的活动度和严重度评估
Assessment of GO activity and severity
EUGOGO严重度评估
GO严重度的EUGOGO评估：
轻度GO：
对日常生活仅有轻微影响，不需要免疫抑制剂或手术治疗。通常具有以下≥1项临床表现：
1. 眼睑挛缩<2mm;
2. 轻度软组织损害。
3. 眼球突出度<相同种群和性别正常值3mm。
4. 无复视或间歇性复视。
5. 角膜暴露可通过润滑剂改善。
中-重度GO：
眼部病变对日常生活有影响，但是不会威胁视力。需要免疫抑制剂（活动性）或手术治疗（非活动性）。通常具有以下≥2项临床表现：
1. 眼睑挛缩≥2mm
2. 中度或者重度软组织损害
3. 眼球突出度≥相同种群和性别正常值3mm
4. 持续性或间歇性性复视。
极重度GO（视力威胁性GO）
通常具有以下≥1项临床表现：
1. DON（甲状腺相关眼病视神经病变）
2. 角膜溃疡。
甲状腺功能性眼病应使用甲状腺功能性眼病QoL评分量表(见表1)进行生活质量的评估
推荐
2. 推荐根据EUGOGO标准对GO的活动度和严重程度进行评估，活动度分为活动性或非活动性，严重程度分级包括轻度、中度、重度或视力威胁。(1,∅∅∅○)
是否所有GO患者都应转诊到专科中心或甲状腺眼病专科诊所？
对于新诊断的Graves甲亢患者来说，现在的GO似乎比几年前更少和更轻微，并且很少进展到更严重的形式。此外，相对于以往的情况，目前转诊到三级转诊中心的患者严重程度较低，更常见的是不活动的GO。这种趋势可能反映了GO的早期诊断，以及内分泌学家和眼科医生对Graves病的更有效的管理策略，并体现出专门的中心在这些患者的早期临床护理中的作用。不同国家和卫生保健系统的转诊模式各不相同，国家机构进一步划分诊治途径可能会促进这一体系的发展。另一方面，由于对GO的临床和影像学特征的评价不充分、以及不适当的治疗策略，仍有患者出现GO及并炎症发症的体征复发。在英国的一项大型全国性调查中，只有56％的受访者对他们获得的治疗感到满意；然而，那些就诊于专科GO诊所的人，比那些没有在专科诊所就诊的人更满意（67％对52％，p<0.05）。
建议
3. 推荐初级保健医生、全科医生、一般内科医生和专科医生应将GO患者转诊至甲状腺病诊所或专业中心，以确保提供内分泌和眼科专业治疗。(1,∅∅○○)
如何管理GO发生或进展的风险因素？
吸烟（表3）
吸烟与GO之间的联系是确定的，包括在以下观察总：
吸烟者比非吸烟者GO更严重；
吸烟者更容易在放射性碘治疗后出现GO或GO进；
吸烟使GO免疫抑制治疗的效果延迟或恶化，以及
在一项回顾性研究中，戒烟与GO的更好疗效相关。
因此，所有患有Graves'甲状腺功能亢进症的患者，无论是否存在GO，都应督促戒烟。
表3 支持吸烟对GO产生负面影响的证据
Evidence supporting a negative effect of smoking habits on GO
建议
4. 我们推荐医生敦促所有Graves甲亢患者戒烟, 不论是否存在GO; 在必要时借助专门的戒烟计划或诊所戒烟。（1,∅∅∅○）
甲状腺功能异常和治疗
在存在GO时，恢复和维持甲状腺功能正常是必要的，因为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退都会对GO产生负面影响（表4）。抗甲状腺药物和甲状腺切除术本身似乎不影响GO的自然过程（表5）。放射性碘治疗在增加GO恶化或重新进展方面的风险是确定的，但较小；尤其是在吸烟者中、严重甲亢（高游离甲状腺激素水平和/或TSH受体自身抗体），以及近期发作的甲状腺功能亢进（表5）。对于有风险的患者，通过放射性碘治疗同时进行口服泼尼松预防，可以非常有效的预防这种不利影响。以往原始方案使用每天0.3-0.5mg泼尼松/kg体重的起始剂量，并且治疗持续时间为3个月。随后显示，使用较低剂量（起始剂量，0.2mg泼尼松/ kg体重/天）6周疗程同样有效（表5）。然而，最近一项来自日本的随机前瞻性研究表明，低剂量口服泼尼松方案可能并不总是足以发挥疗效。放射性碘治疗后需要慎重预测/预防甲状腺功能障碍；如果发生甲状腺功能障碍，应及时纠正（表4）。抗甲状腺药物、甲状腺切除术和放射性碘治疗（如果需要，使用类固醇预防）是甲状腺功能亢进的有效治疗方法，并且没有证据表明它们对GO的影响存在显着差异。这三种选择的取舍取决于患者的个人情况和偏好。
表4 支持甲状腺功能紊乱对GO有负面影响的证据
Evidence supporting a negative effect of thyroid dysfunction on GO
表5 Graves'甲状腺功能亢进症治疗对GO的影响
Effect of treatments for Graves' hyperthyroidism on GO
建议
5. 我们推荐所有GO患者应迅速恢复并稳定维持正常的甲状腺功能。（1,∅∅∅∅）
6. 对于放射性碘治疗的患者，如存在GO发生或进展的高风险，我们推荐口服强的松预防，起始剂量每日为0.3-0.5 mg泼尼松/ kg体重。 低剂量泼尼松可用于低危患者。 如果不存在GO进展的其他风险因素，特别是吸烟，那么患有非活动性GO的患者可以安全地接受无类固醇覆盖（治疗）的放射性碘（治疗），但要避免甲状腺功能减退。（1,∅∅∅∅）
第三部分 GO治疗
3-1 GO局部治疗和轻度GO处理
GO全程使用局部治疗的合理性
眼部表面炎症性疾病和干眼症是Graves甲亢患者的常见表现，甚至出现在临床GO发生之前。在GO中，睑裂宽度增加、眼球突出、眨眼率、眼睑滞后、眼球迟滞、抬眼不足（deficit in elevation）和贝尔现象不良（poor Bell's phenomenon，眼睑动眼神经反射不良）都可能导致眼表面干燥。根据17名患者的前瞻性病例系列的结果，眼表面的损伤主要取决于眼睑裂隙加宽，这增加了眼表蒸发，导致泪膜渗透压升高，类似于干燥性角膜结膜炎。与对照相比，玫瑰红（Rose bengal）和丽丝胺绿（ lissamine green）染色可以清楚地证明在早期以及晚期GO患者中存在显著的干燥上皮细胞存在。此外，发现了明显较低的破裂时间（break-up time，泪膜破裂时间），但仅限于晚期GO患者。
当专门研究活性GO时，眼表面损伤与泪液分泌减少显著相关。泪腺在生理上表达TSH受体，其在活性GO中可与循环的抗TSHR自身抗体结合并导致泪腺损伤。这是一种免疫介导的泪腺功能障碍，最初的特征是炎症，然后是腺体纤维化和停止工作（dropout），表现为长期疾病的继发性干燥综合征。泪液蛋白质组学显示炎症蛋白的上调和GO中保护性蛋白的下调，与干眼患者组和对照组相比具有显著不同。泪液渗透压升高是GO中干眼的主要表现之一，导致症状性眼表疾病，显著影响生活质量。
对于每种形式的干眼症，基线治疗包括非储存人工泪液（nonpreserved artificial tears），其含有具有长保留时间的缓和剂，例如透明质酸钠，根据需要每天施用数次，以保护眼表面并控制早期阶段的疾病症状。渗透保护剂提供额外的上皮保护和对症控制，尤其是在GO中具有渗透压增加的情况下。
推荐
7. 我们推荐对所有GO患者进行眼表疾病评估，并在疾病过程中始终使用具有渗透保护特性的非保存人工泪液进行广泛治疗，除非角膜暴露需要更高的保护，即应用凝胶或软膏，特别是在夜间。（1，∅∅○○）
如何管理轻度GO？
在大多数轻度GO患者中，密切观察的策略就足够了（图1）。 应控制甲状腺功能障碍、避免吸烟和使用局部措施（人工泪液或软膏）。 少数情况下，轻度GO在客观上对QoL有深远影响：这些病例可被视为中度至重度GO，并提供免疫抑制治疗或康复手术（见以下两节）。
图1 Graves眼病的管理（流程）
有关活动度和严重度的定义，参阅正文和表2，有关局部测量，请参阅正文。
Fig 1 Management of GO
硒以硒代半胱氨酸形式掺入几种硒蛋白中，这些硒蛋白在维持细胞氧化还原状态中起主要作用。体内和体外研究表明，活性氧的增加可能与GO的发病机制有关。在大型、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了补硒对轻度GO病程的影响。患者被随机分配到亚硒酸钠治疗6个月（100μg每日两次，相当于93.6μg元素硒/天）或安慰剂。主要结局指标是在6个月时QoL（生活质量）和总眼部受累的变化。与安慰剂组相比，硒组均显著改善（总眼部改善：61％(硒组) vs. 36％(安慰剂组)，p <0.001），停硒后12个月时改善；此外，GO进展至更严重形式的发生率在硒组中显著降低（安慰剂组为7％对26％，p <0.001）。没有观察到与硒相关的不良事件。入组患者大多来自欧洲硒缺乏的地区。目前尚不清楚补充硒剂是否对硒含量充足的轻度GO患者有益且安全。在长病程、不活跃、轻度的GO中，没有证据表明硒是有效的。在这些情况下，可以根据需要选择是否进行康复手术（图1）。
推荐
8. 对于轻度GO，推荐给予局部治疗和一般措施来控制危险因素；若对生活质量影响较大，推荐活动性GO给予免疫抑制治疗，非活动性GO采用康复手术。（1，∅∅∅○）
9. 对于病程相对较短的轻度GO，推荐给予6个月的硒剂治疗，具有改善眼部症状、提高生活质量，以及预防GO恶化。（1，∅∅∅○）
3-2 中重度活动性GO的处理
如何管理中-重度且非活动性GO？
一线治疗
大剂量全身性糖皮质激素（GCs）目前是中重度且活动性GO的一线治疗方法（图1）。一项小型随机临床试验提供了静脉GCs疗效的证据（GC治疗组6例患者中有5例（83％）有效，vs. 9例安慰剂治疗患者中有1例（11％）有效）。静脉给予GCs比口服GCs更有效且耐受性更好（不良事件发生率：39％ vs. 81％，p <0.001）。一些随机临床试验发现，静脉治疗患者的反应率约为70-80％，而口服治疗的患者反应率为50％。因此，优选静脉内给予GC用于治疗中-重度且活动GO。静脉内GCs通过非基因组（快速作用，数分钟内）和基因组（长期作用）途径发挥其免疫抑制作用。
图1 Graves眼病的管理（流程）
有关活动度和严重度的定义，参阅正文和表2，有关局部测量，请参阅正文。
基于随机临床试验，最常见的静脉GC治疗方案是累计剂量为4.5克甲基强的松龙，分12次，每周一次输注（前六周每次0.5克，后6周每周0.25克） ）。在最近的一项随机研究中，将该方案与相同累积剂量的较短方案进行比较（每天0.5g，连续3天/周，连续2周；然后每天0.25g，连续3天/周，连续2周） 。然而，与标准方案相比，后一种方案治疗反应率较低（分别为41% vs. 77％; p = 0.0025），且毒性作用（副作用）较高。在159例中重度且活动性GO患者的大型多中心EUGOGO随机临床试验中，在同一时期使用了三种不同累积剂量的甲基强的松龙（7.47g，4.98g和2.25g）。所有剂量的CAS评分均显著下降，但使用最高剂量时总体眼科改善更为常见（为52％，vs其他两种较低剂量的35％和28％）。然而，最高剂量与不良事件的频率略高有关。作者得出结论，在大多数情况下可以使用4.5-5g的累积剂量，而对于更严重的病例应该保留最高剂量。对于有视力威胁的GO ，每周几次给予高的日剂量（0.5-1.0g）连续两周通常是必要的，但高日剂量（> 0.5 g）和/或高累积剂量（> 8 g）静脉内GCs的不良事件发生率也分别高2倍（56％vs 28％，p <0.001，52％vs 33％，p = 0.034），包括严重的心血管、脑血管和肝脏毒性。最近对包括1045名GO患者在内的14项研究进行的综述确定了静脉内GC治疗的并发症发生率和死亡率分别为6.5％和0.6％。安全性数据表明，单次剂量不应超过0.75g，累积剂量应小于8.0g，应避免连续（每）日治疗。在GC治疗之前，建议评估肝酶、肝炎病毒标志物、空腹血糖水平和肝脏超声。治疗的禁忌症包括近期病毒性肝炎、显著肝功能障碍，严重的心血管疾病发病率、未控制的高血压、精神疾病和糖尿病控制不足。在治疗期间最好每月监测肝酶、葡萄糖水平和血压。建议使用质子泵抑制剂来预防消化性溃疡，并且可能需要骨保护，特别是对于患有多种骨质疏松症危险因素的患者。
推荐
10 我们推荐将高剂量静脉注射GC作为中至重度活动性GO的一线治疗。应在经验丰富的中心进行静脉内GC治疗，以便安全地治疗潜在的严重不良事件。（1，∅∅∅∅）
11 我们推荐应用静脉注射GC的累积剂量不应超过8.0g，并且近期病毒性肝炎、显著肝功能障碍、严重心血管疾病或精神疾病的GO患者不应应用静脉GC；在开始治疗前应良好控制糖尿病和高血压。（1，∅∅○○）
12 我们推荐在大多数中-重度活动性GO患者使用甲基强的松龙的中剂量方案，即每周一次0.5 g的起始剂量，持续6周，继而每周一次0.25 g，持续6周（4.5 g累积剂量）。高剂量方案，即每周一次，每次0.75g，持续6周，然后每周一次，每次0.5g，持续6周（7.5g累积剂量）应可保留用于中度至重度疾病谱内的最严重的情况。(1, ∅∅∅∅)
终止GCs治疗的指证是什么？
一些患者早期对静脉GC有反应，但一些患者需要更长时间。经验表明早期（2周内）反应可能预示着对GC的长期反应。目前的证据表明，静脉GC脉冲不应持续超过12周，甲基强的松龙的累积剂量不应超过8 g（推荐11和12），从而确定了安全使用高剂量静脉GC脉冲疗法范围界限。然而，不良反应应因人而异，并且通常与推荐的治疗方案一致。保持获益和风险之间的平衡是临床医生监测GC治疗的的重要任务，并且可能会在治疗过程中发生变化。当平衡（各种因素）后提示不要继续使用GC时，可选择停止药物治疗或考虑其他形式的治疗。
推荐
13. 我们建议临床医生应监测接受GC治疗的每位患者的治疗反应和不良反应。当副作用超过获益时，临床医生应考虑终止GC治疗，转而采用其他方式或监测。（2, ∅∅○○）
二线治疗
虽然静脉内GCs是中度至重度活动性GO的一线治疗，且通常是有效治疗，但部分或不充分的治疗反应、或复发并不少见。 由于关于替代治疗方案在该临床情况下的效果的证据有限，对经历静脉GCs治疗失败的患者的管理是一项主要挑战。如果患者不希望重新开始GCs或者他们已有GC治疗的较严重副作用，会使情况更为复杂。
如果GO仍处于活动状态，可以有几个计划选项：
（a）
如果患者可耐受，并且甲基强的松龙的累积剂量不超过8g，则可以使用第二疗程的静GCs（图2）
图2 中-重度活动期GO的治疗
对于中度至重度和活动性GO患者的一线治疗方法以及对治疗缺乏或不完全反应的选择。Rx =放射治疗。
（b）
随机临床试验显示，眼眶放射治疗在改善复视和（眼球）运动（ducitons）范围方面比非照射（sham irradiation）更有效。一项随机临床试验质疑其疗效。而在另一项随机临床试验中，眼眶放疗显示出与口服GC同样的疗效。随机临床试验显示，眼眶放疗可协同增强口服GCs的作用。眼眶放疗有可能也会增强静脉GCs的作用，但目前缺少有关该特定问题的证据。通常连续2周内给予10个日剂量（10次，每次2Gy），累积剂量20Gy，但是在20周的时间内每周1Gy的替代方案被证明同样有效，并且耐受性更好。可能会出现由辐射引起的眼部症状的轻度和短暂恶化，但可以通过伴随的低剂量口服GC来控制。关于长期安全的数据令人放心。
（c）
两项随机对照研究表明，对于中度至重度活动性GO患者，环孢菌素与口服GCs的联合治疗比单独治疗更有效。第一项研究中，两组患者接受口服泼尼松（起始剂量每天100mg）减量治疗3个月，单独或与环孢菌素（起始剂量5mg/kg）联合治疗，然后持续长达12个月。联合治疗与更好的眼部结果和显著降低的GO复发率相关。在第二项研究中，对单药治疗（泼尼松起始剂量每天60mg）或环孢菌素起始剂量7.5mg/kg）反应不充分的患者，接受第二种药物的联合治疗：约60%单药治疗无反应者对联合用药有反应。与环孢菌素相关的最常见的不良事件是剂量依赖性的肝和肾毒性以及牙龈增生。在一项关于使用环孢菌素治疗GO的研究中，所有患者均观察到血清肌酐水平轻微增加，但无显著性，并且在环孢菌素组中观察到1例肺炎克雷伯氏菌感染。在另一项研究中，1名患者血浆肌酐浓度不可逆转地升高，6名患者血压短暂升高。
（d）
利妥昔单抗（Rituxmab）因其直接的B细胞耗竭作用和所有B细胞功能的调节而被超适应症用于自身免疫性疾病。在早期的非对照研究中，利妥昔单抗用于活动性GO且对静脉内GCs无反应的患者，并且在一项小型开放研究中，它作为一线治疗，以使疾病变为非活动性为终点。最近发表了两项关于利妥昔单抗在中-重度活动性GO的单中心小规模随机临床试验的结果。其中一项用利妥昔单抗（n = 15）或静脉注射GC（n = 16）治疗共31例患者，利妥昔单抗后GO变为非活动性的比例更高（100％ vs. 69％静脉内GCs）;利妥昔单抗后未再发生疾病活动性复发（Reactivation），而静脉注射GC后31％的患者发生了疾病活动性复发（Reactivation）。利妥昔单抗比静脉内GCs对眼球运动和生活质量的效果稍好。利妥昔单抗在前5名患者中给予1,000 mg剂量（2周内给药两次），在其余10名患者中给予500 mg单剂量，基于利妥昔单抗仅100 mg后B细胞完全耗竭的观察结果。在第二项研究中，给予13名患者利妥昔单抗（1,000 mg，2周内两次）治疗，并与安慰剂（n = 12）进行比较。该研究未能证明利妥昔单抗与安慰剂的结果存在差异。两名在治疗前没有甲功异常视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON）表现或风险的患者，在利妥昔单抗治疗后发生了呕吐。两项研究结果不同的原因仍然难以捉摸。与之前的研究相比，可能对后者的结果产生负面影响的主要差异是疾病持续时间更长。鉴于这些相互矛盾的结果，需要进行更大规模的多中心研究，以确定利妥昔单抗是否可被视为中-重度活动性GO的一线治疗，作为高剂量GC的替代方案。然而，两项随机临床试验中的一项和几项非随机研究的结果表明，在静脉GC治疗失败后，利妥昔单抗可被视为二线治疗选择。利妥昔单抗已成功应用于10例DON患者，但来自其中一项随机研究、以及GC耐药GO患者的病例报告的现有证据表明，利妥昔单抗治疗后也可能发生DON的进展。基于上述情况，利妥昔单抗不应用于即将发生DON或病程长的患者。输注相关反应是利妥昔单抗最常报告的短期副作用，可能在首次输注时约10-30％的患者中发生，并且可以通过在输注前用抗组胺药和100mg氢化可的松预先给药来最小化。很少会出现短暂但严重的眶周水肿和炎症。最近对3000多名类风湿性关节炎患者进行的长达9.5年的观察综述显示，利妥昔单抗与安慰剂加甲氨蝶呤治疗的患者相比，有着较高的感染率。据报道，接受利妥昔单抗联合其他免疫抑制剂治疗的患者，有报道出现局灶性多灶性白质脑病，其中多数为接受治疗的系统性红斑狼疮。
（e）
GC停药后，某些患者可能需要进行监测，因为眼部表现的眶部血管充血与活动性GO有相似之处，如眼睑水肿、眼睑和结膜发红，以及疾病持续时间较长的患者更容易发生的结膜水肿。因此，对于CAS评分高且对免疫抑制治疗反应性差，和相对持久性疾病的患者，应对眼眶血管充血进行评估，因为眼眶减压可通过增加眼眶静脉流出来改善（此）临床特征。
鉴于目前有限的证据，所有上述选择都值得考虑。 共同决策是进行最佳选择的适当方式，因为它可以平衡每个选项在个体患者背景下的潜在副作用、并考虑患者的合并症、个人情况和价值观以及疾病对于QoL的影响。
推荐
14. 我们推荐共同决策，作为选择中重度活动性GO患者的二线治疗的适当方法。 （1，∅∅○○）
其他治疗方法
通过两项随机临床试验显示，眼周注射（Periocular injection）醋酸曲安奈德（40 mg/ml）可以减少近期发作的和活动性GO的复视和眼外肌大小，没有严重的局部或全身不良反应。结膜下注射曲安奈德可有效解决近期发作的GO眼睑肿胀和轻度收缩，唯一的副作用是眼内压暂时升高。
用其他药物治疗，包括硫唑嘌呤，ciamexone（西美仲，免疫调节药）和生长抑素类似物，对GO有边缘性（较轻的）或未经证实的有益作用。对于中-重度的活动性GO，不建议使用它们。在一项随机和一项前瞻性对照试验中，静脉注射免疫球蛋白与高剂量口服GCs的疗效相当；然而，高成本和当时推定的病毒（肝炎和HIV）转移（viral transfer）显著限制了这种繁琐治疗的广泛使用。
在可变（小到中度：通常<15棱柱形屈光度）斜视角的活动性疾病中，棱镜镜片在原位凝视复视（primary gaze diplopia）或补偿性斜颈的情况下可以帮助恢复（视觉）融合。肉毒杆菌毒素也可以有益于治疗上眼睑退缩和眼球内陷。肉毒杆菌的使用引入了额外的指标，在追踪患者时需要考虑。
3-3 中重度非活动性GO的处理
如何管理中-重度且非活动性GO？
这种情况可能需要不同程度的手术康复。手术的类型和范围程度取决于，在疾病的炎症后阶段持续存在的容貌毁损和/或功能损伤的程度。减压手术、斜视手术、眼睑延长（lid lengthening）和美容眶周外科手术可能是必要的，并且应该按照给定的顺序进行，因为靠前的处理步骤可能影响随后步骤的必要性或程度范围。
减压手术
根据眼眶病的严重程度、解剖学背景、伴随疾病、患者期望和社会/文化背景，可以应用不同的减压技术、眼睑延长（lid lengthening）和整容手术。没有一项技术手段适合所有人。微创方法应优先考虑（优选）。减压手术旨在降低升高的眶内压，这是造成疾病典型症状和体征的原因。手术通过扩大骨骼途径（内侧/外侧眶壁的不同延伸程度或移除眶底）或通过不同程度的脂肪切除（通常来自下侧和下内侧外侧隔室）来实现的。当对中度至重度非活动性GO患者进行减压手术时，预期的获益包括眼球突出性眶周浮肿（肿胀和脂肪脱垂）减少，以及眼睑挛缩的减少。结果通常与截骨术或脂肪去除的程度成比例，并且不受GO持续时间、和与减压手术之间或与之前放疗之间的时间的影响。减压的其他积极效果包括眼内张力的降低和疼痛的缓解、先前存在的斜视的改善/随后需要手术矫正，以及眼眶和视神经微血管病变患者的体位性视觉障碍（postural visual obscuration）的治愈。最常见的并发症是新发或先前存在的斜视加重、和眼球移位（globe dystopia）。
斜视手术
斜视手术的目的，首先是恢复第一眼位的视觉融合，避免向下凝视中的复视，其次才是纠正残余的其他不协调。这是通过延展眼外直肌后退和retroequatorial myopexias来实现的。眼外肌挛缩后退需要很大的幅度，因此常常需要同时行进行结膜后退术来维持肌肉接触弧，避免减弱肌肉后退手术的效果。很少情况下需要手术处理斜肌。可以使用局部麻醉；当需要手术处理更多的肌肉或纠正参与的异常时，应考虑全身麻醉。
眼睑手术
在GO中，上下眼睑的收缩是由于炎症、纤维化、肾上腺素能刺激和垂直直肌受限共同导致。眼球突出也会通过移动上眼睑或下眼睑来增加睑裂孔径。上眼睑或下眼睑回缩的校正意味着降低对眼睑的牵拉。垫片对于上眼睑延长不是必需的，但是在下眼睑严重回缩时提供必要的硬度以支撑下眼睑抵抗重力是必要的。已经使用了许多自体、同源、异种和合成材料，包括乙醇保存的供体巩膜、上眼睑睑板（tarsus）、软骨移植物、多孔聚乙烯、聚四氟乙烯或聚酯网。自体硬腭粘膜移植物（ Autogenous hard-palate mucosal grafts）相对容易获得，在轮廓、厚度和硬度方面类似于下眼睑睑板、具有粘膜表面、没有排斥风险并且在移植后回缩最小。硬腭粘膜移植的眼科并发症并不常见，并且供体部位的并发症很少。硬腭粘膜移植物所提供的结构和上皮部分是用于下眼睑延长的后层（ posterior lamella ）扩展的合适材料。同源无细胞真皮基质具有后层扩展的一致性，是硬腭粘膜的最佳替代品，但是它在整个欧洲都不容易获得。
持续上眼睑回缩的治疗是外科手术，但（效果）的可预测性远低于下眼睑。使用α-阻滞剂滴眼液或使用神经节后肾上腺素能阻滞药物（postganglial adrenergic blocker）不是非常有效或受到副作用的限制。肉毒杆菌毒素是一种有效的选择，但其效果是短暂的，治疗时重复注射是必要的。可能发生暂时的矫正不足或过度矫正，从而使眼轮匝肌的抬高受损和瘫痪（鉴于角膜暴露的风险，这是GO患者中非常不希望的并发症）。上眼睑延长是GO患者的长期但麻烦的外科康复的最后阶段之一。虽然目前正在使用几种手术技术，但最佳方法难以界定。最简单、耗时较少的技术首先值得考虑。无缝线Müller肌离断术（Sutureless Müllerectomy），经结膜后退上睑提肌和结膜（transconjunctival free en block recession of the levator palpebrae superioris muscle and conjunctiva），或经皮眼睑切开术符合这一标准，可系统地用于轻中度或中重度上睑退缩。 GO中的美容眶周手术与用于衰老面容的手术没有实质性的不同。使用CO2激光可以使副眉脂垫的修饰或切除受益。
推荐
15. 当GO患者的视觉功能和生活质量（QoL）明显改善，且处于非活动状态6月以上，推荐进行择期眼部手术。若需要行多个手术，推荐优先进行眼眶减压术，再进行斜视校正术和眼睑手术。(1, ∅∅○○)
3-4 威胁视力GO的处理
如何管理威胁视力的GO？
由于DON和/或严重角膜暴露（大片上皮和/或基质缺损）或角膜破裂（后弹力层膨出或明显穿孔）引起的视力威胁GO是一种应立即治疗的紧急情况。眼球半脱位应被视为视神经拉伸（DON）和/或角膜破裂的潜在原因。如果不进行紧急治疗，脉络膜褶皱的近期进展（由扩大的眼外肌的眼球压痕引起）可能成为视物变形的永久原因。
非常高剂量的静脉内GC（例如500-1,000mg甲基强的松龙连续3天，或初始第1周隔日一次）通常是DON的一线治疗。该疗程可在一周后重复进行，患者约有40％有效，可恢复正常或接近正常视力。如果治疗无反应或反应不佳，或视功能（视敏度/视野）迅速恶化，应进行紧急减压手术。在视神经受压的情况下，通过内侧眶壁移除可以更好地实现顶端减压；然而，一些研究表明，靶向其他眼眶骨或脂肪区域在恢复视神经功能方面同样有效。
由于视神经拉伸和眼球半脱位，任何形式的减压手术旨在显著降低眶内压和突眼，是治疗DON的首选治疗方法。另外，润滑剂、保湿室、睑裂缝合术、眼睑板缝合、眼睑延长和/或眼外肌回缩不能保护角膜时，对于脉络膜褶皱和严重的角膜暴露可能是有益的。当角膜破裂时，可能需要胶黏合或移植。
推荐：
16. 对于角膜严重暴露的患者，推荐尽快接受更激进的药物或手术治疗，以免发展为角膜破裂；角膜破裂应立即进行急诊手术。(1, ∅∅∅○)
17. 对于甲状腺相关眼病视神经病变（DON），推荐立即给予超大剂量静脉激素（GC）（甲强龙500~1000 mg，连续3天或第1周隔天一次），若2周治疗改善不佳，推荐行急诊减压术。对于新发脉络膜褶皱和眼球半脱位，推荐尽快行眼眶减压术。若2周后DON得到解决或明显改善，应启动前述的中重度或活动性GO的一线治疗。(1, ∅∅∅○)
第四部分 观点和结论
虽然GO是Graves病最常见的甲状腺外表现，但它是一种少见疾病。然而，即使是轻度GO，它对患者生活质量也有很大的负面影响。由GO领域国家和国际专业组织、国家和国际患者协会的众多国际专家签署的阿姆斯特丹宣言，确立了旨在最大限度地减少与GO相关并发症发病率，改善患者生活质量和预防高危个体中GO发生的总体目标。最近观察到患者转诊至三级中心的严重程度较低，且活跃度较低可能确实反映了对该疾病的认识提高，因此，早期诊断和管理Graves甲亢和GO以及更有效地使用预防措施，包括戒烟措施、使用温和形式的抗氧化剂（硒）、更好地控制和更严格的甲状腺功能障碍随访。我们对GO发病机制的理解有所改善，但严重形式的疾病治疗仍然不完善，因为这些治疗并不精确针对疾病的致病机制。尽管如此，这一领域正在取得稳步进展。已经发表了随机临床试验，要么对已有治疗方法进行优化，例如高剂量GC；要么提出新的生物疗法，例如利妥昔单抗。其他正在进行的研究评估免疫抑制剂（如霉酚酸酯,mycophenolate）或生物制剂（如托珠单抗或抗IGF-1受体单克隆抗体）的功效（和安全性）。关于这些新药的作用的建议将不得不等待大型随机对照研究的结果。
（全文完，约14600字）
2018.10-2019.02
陈康 于北京
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