The Acromegly Consensus Group
2018肢端肥大症治疗结局的
共识声明
CK译文(全文版本)
Chen Kang CK医学科普
2018.10
内容：
摘要
引言
方法
治疗结局目标
生化目标
肿瘤体积
临床症状
垂体中心
药物治疗的生化影响
生长抑素受体配体
多巴胺激动剂
GH受体拮抗剂
雌激素和SERMs
药物治疗的临床影响
致死率
并发症
肿瘤体积和手术影响
药物选择的因素
各治疗在指南中地位
一线治疗
二线治疗
其他考虑
结论
全文快速链接：
关键图表：
表1 2014年和2018年共识推荐的关键变化
ACRODAT，肢端肥大症疾病活动工具;
GH，生长激素;
IGF1，胰岛素样生长因子1;
LAR，长效释放;
OGTT，口服葡萄糖耐量试验;
SAGIT：体征和症状、相关合并症、GH水平、IGF1水平和肿瘤谱;
SRL，生长抑素受体配体。
图1 肢端肥大症经一代SRL治疗后控制不佳
的治疗流程建议
图1 | 第一代生长抑素受体配体兰瑞肽autogel和奥曲肽LAR控制不充分肢端肥大症患者的治疗流程建议。在部分应答者中（生长激素（GH）和/或胰岛素样生长因子1（IGF1）减少≥50％），增加生长抑素受体配体（SRL）剂量和/或注射频率。如果在使用SRL期间IGF1仍然轻/中度升高，则在SRL基础上添加卡麦角林。未实现疾病控制的患者中，如果成像上有残余肿瘤和/或临床关注的肿瘤生长问题（肿瘤顾虑），则应将治疗转换为第二代SRL帕瑞肽。葡萄糖耐量受损的患者应转换治疗为GH拮抗剂培维索孟。同时又葡萄糖耐量受损和肿瘤顾虑的患者，应该使用第一代SRL和培维索孟的联合治疗。尽管采用二线药物治疗仍未控制的患者应考虑立体定向放射外科（SRS）或外科手术干预。
Nature Reviews | Endocrinology
Published online：26 July 2018
摘要
2017年4月举行的第11次肢端肥大症共识会议旨在更新关于肢端肥大症患者治疗结局的建议。关于肢端肥大症药物治疗的共识指南最后于2014年发布;从那时起，已经研发新的药物，并且已经考虑了治疗新流程。肢端肥大症患者管理方面的37位专家回顾了当前的文献、评估了药物获批情况的变化、临床实践标准和临床意见的变化。他们考虑了目前的治疗结局目标，重点关注当前和新兴的生长抑素受体配体，生长激素受体拮抗剂和多巴胺激动剂对生化、临床、肿瘤大小和手术结果的影响。参与者讨论了决定药物选择的因素以及每个药剂在指南中的拟议位置。我们提出共识建议，强调如何在临床实践中优化肢端肥大症管理。
引言
肢端肥大症是由生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF1）的循环水平增加引起的，其通常由分泌GH的垂体腺瘤引起。患者表现出特征性的肢端和软组织过度生长（特别是在面部和手部）、关节炎、下颌咬合异常、呼吸阻塞、高血压和头痛，以及与来自肿瘤占位效应相关的视觉障碍颅神经麻痹。代谢功能障碍，包括胰岛素抵抗和HbA1c升高，增加了糖尿病和心血管相关发病率和死亡率的风险。
肢端肥大症患者的治疗旨在使GH/IGF1水平正常化以改善疾病的体征和症状并使升高的死亡率降低。
尽管使用了新的手术方法，但在手术切除肿瘤后仅有不到65％的患者实现了长期生化控制，
并且只有大约一半接受药物治疗的患者实现了对IGF1水平的控制。
放射治疗仍然是患有持续活动性疾病的患者的一种选择，但是使用立体定向放射手术代替以往传统的分次放射治疗仅略微改善了控制率和安全性。
肢端肥大症的治疗和疾病的合并症是复杂的，需要由多学科的垂直肿瘤治疗专家团队协调的综合方法。
2017年4月，肢端肥大症共识小组召开会议，更新最新的关于肢端肥大症药物治疗的共识指南，该指南于2014年发布（见公众号内的相关译文）。但2014年后，已经有更新的药理作用的药物研发出来，并且已经考虑了治疗流程更新。肢端肥大症管理方面的37位专家（BOX1）回顾了自2014年共识发布后的当前文献，并评估了药物获批的新变化，以及临床实践标准和临床意见的新变化。
讨论侧重于治疗的结局目标；药物对生化、临床、肿瘤大小和手术效果的影响;决定药物选择的因素;和指南中提出的可用药剂的地域。关于肢端肥大症患者治疗结局的最新共识建议使用建议评估，发展和评估GRADE系统（BOX2）进行评级。主要建议见（BOX3）。
BOX3 2018年共识核心建议
如果可能，我们建议患者在垂体肿瘤中心接受治疗，以获得最佳和最具成本效益的诊治。
建议尽可能由经验丰富的神经外科医生手术切除垂体腺瘤，这是治愈的最佳机会。
已行手术腺瘤切除以及手术不适合的患者，如疾病持续存在建议进行药物治疗。
对于手术后持续性疾病的患者，建议将第一代长效生长抑素受体配体（SRL）用作一线治疗。
如果存在不适合切除的临床相关残留肿瘤，则可以考虑对第一代SRL未充分控制的患者转换为帕瑞肽长效缓释制剂（pasireotide long- acting release）。
如果预先存在临床相关的葡萄糖调节受损，那么第一代SRL进行治疗未能充分控制的患者应改用培维索孟。
2014年共识建议的主要变化见表1：
表1 2014年和2018年共识推荐的关键变化
ACRODAT，肢端肥大症疾病活动工具;
GH，生长激素;
IGF1，胰岛素样生长因子1;
LAR，长效释放;
OGTT，口服葡萄糖耐量试验;
SAGIT：体征和症状、相关合并症、GH水平、IGF1水平和肿瘤谱;
SRL，生长抑素受体配体。
方法
会议参与者被分配了与肢端肥大症治疗和结果相关的特定主题。使用PubMed对2013年4月至2017年3月期间发表的英文论文进行文献检索。搜索术语包括“肢端肥大症”和与每个主题相关的术语：“生化结果”，“肿瘤体积”，“临床症状”，“生长抑素受体配体“，”多巴胺激动剂“，”GH受体拮抗剂“，”雌激素“，”选择性雌激素受体调节剂“，”死亡率“，”并发症“，”手术结果“和”指南“。在向整个小组简要介绍每个主题后，参与者被分成小组以进一步讨论该主题，并将他们的发现报告给整个小组。与会者在所有发言，讨论和报告的基础上提出了共识建议。然后所有参与者就每项建议投票。会议结束后，科学委员会对支持建议的证据进行评级，然后根据证据质量对共识建议进行评分（见BOX2）。
治疗结局目标
生化评估（GH/IGF-1/OGTT后GH谷值）
肢端肥大症患者中过量的GH和/或IGF1导致代谢、心血管和肌肉骨骼合并症，这会增加心血管，脑血管和呼吸系统异常而导致的死亡率。
治疗旨在使IGF1水平正常化，因为该指标的正常化通常反映了适当的疾病控制，合并症引起并发症的风险降低，并且还可能降低增加的死亡率。然而，不同的IGF1监测方法之间存在大的变异性（moderate quality (MQ)）。检测前的因素和分析因素可能会混淆结果，而正常值和参考范围的差异使得以比较各种分析结果非常困难。
因此，建议在可能的情况下，内分泌学家在监测IGF1水平随时间变化时使用相同的检测方法，并且所选择的检测方法符合公认的性能标准（strong recommendation (SR)）。较新的技术，如质谱，可能比旧的免疫测定提供了改进，但可能不是常规的。
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后GH最低水平<1μg/L由我们的共识组在2000年首次定义为术后治愈。 来自大型观察性研究的数据继续显示手术后达到GH <1μg/L患者长期结局的改善，以及患者死亡率的降低（MQ）。
当提供超敏感的GH检测时，我们建议OGTT洁癖GH谷值的切点为为0.4μg/L（SR）。 尽管这种较低的切点可能不会进一步改善代谢结果，也不会显著影响实现生化缓解的患者百分比，但它更适合于较新检测方法的检测下限。 OGTT期间GH谷值水平也受到患者年龄、BMI、性别和雌激素使用等因素的影响，我们建议在解释该测试结果时考虑这些因素（discretionary recommendation (DR)）。
健康个体中可以观察到的下丘脑控制的GH脉冲分泌模式，这种模式在肢端肥大症患者中保留，但可能与接受药物治疗的患者中的IGF1水平无关（low quality (LQ)）。
我们推荐通过检测GH和IGF1水平（SR）来监测生化控制。而且，我们推荐将IGF1水平正常化作为一个关键目标，因为它是疾病控制（disease control，DR）的最佳反应。
由于培维索孟治疗后GH水平仍然升高，因此接受培维索孟治疗的患者，其GH监测是无价值的（high quality，HQ）。
监测GH水平可用于直接监测肿瘤活动（very low quality，VLQ），但我们建议在手术后至少等待12周再评估IGF1水平，因为相比GH水平而言，术后IGF1水平的下降可能会延迟（SR）。
在手术后以及使用生长抑素受体配体（SRsL）治疗的患者中观察到IGF1和GH水平不平行（MQ），这可能是所用测定方法差异和/或生物因素差异的结果（MQ），这些因素如性别、葡萄糖代谢和GH受体多态性，可影响结果（VLQ）。由于这种发现的临床重要性仍有待确定，因此在应用SRL治疗的患者中，应用OGTT的临床价值有限。
肿瘤大小
减少肿瘤大小和防止进一步肿瘤生长是肢端肥大症和大腺瘤（≥10mm）患者的临床相关目标，因为这些较大肿瘤的存在与不良临床结局独立相关。
目前大多数评估肿瘤对SRL治疗反应使用20-25％的体积减少界值来定义显着减少（LQ），因为由于方法学上的变异性，似乎不太可能确定更低的阈值。
然而，在临床实践中准确测量体积可能受到方法、肿瘤形状和观察者不一致性（VLQ）的技术差异的阻碍。
对于标准临床实践中的常规测量，我们建议使用肿瘤单一维度的参数的减少，例如直径，而不是肿瘤体积，这样做可能更容易测量，并且足以评估有意义的质量变化（DR）。
诊断时T2加权MRI低信号可预测接受SRL治疗的患者肿瘤缩小（MQ），我们推荐该因素可能是肿瘤反应性的有用标志物（DR）。
临床症状
预防和控制疾病相关症状和合并症对于改善肢端肥大症患者的临床结局至关重要。
心血管和呼吸系统影响是致残致死的主要原因（HQ），葡萄糖代谢受损进一步导致心血管风险增加（HQ）。
我们建议评估并积极管理与疾病相关的合并症，特别是高血压和心脏肥大、糖尿病和葡萄耐量异常、睡眠呼吸暂停和骨病（SR）。
在患有未控制疾病的患者中，应积极管理这些合并症，以防止死亡率过高。当GH和/或IGF1水平得到控制时，定期进行为期6个月的随访是谨慎的。
临床医生报告评估工具，如：
SAGIT（体征和症状，相关合并症，GH水平，IGF1水平和肿瘤谱）和
ACRODAT（肢端肥大症疾病活动工具，软件）
提供肢端肥大症体征和症状、合并症、肿瘤特征，GH水平和IGF1水平（VLQ），我们建议它们可用于评估和监测疾病活动的指标（DR）。
附1： SAGIT工具
还应考虑患者报告的与健康相关的生活质量。然而，肢端肥大症特定问卷AcroQoL的结果与生化控制并不一致，对不一致的生化和生活质量结果的解释仍不清楚。在临床实践中常规使用该工具的价值可能有限（DR）。
垂体瘤卓越中心
Pituitary tumour centres of excellence
肢端肥大症的治疗最好由多学科专家团队面对面或虚拟形式聚集讨论（MQ）。有了这种结构，被称为垂体肿瘤卓越中心（Pituitary tumour centres of excellence），除了经蝶窦垂体外科手术的神经外科医生和精通各种内科治疗的内分泌学家外，管理团队还应该包括接受过垂体和鞍区成像训练的神经放射学家、具有分子分析专业知识的神经病理学家，和具有治疗颅内肿瘤专业知识的放射肿瘤学家（LQ）。
在相关垂体疗法和患者教育方面经验丰富的护士很重要。
我们建议患者在垂体肿瘤中心接受治疗，以获得最佳和最具成本效益的诊治（SR）。然而，由于患者对这些中心的访问途径可能有限，因此提供了共识建议以优化常规临床实践中的肢端肥大症治疗结局。
药物治疗的生化影响
垂体瘤术后仍有持续性疾病的患者以及不适合手术的患者，建议进行药物治疗（SR）。 SRL类药物奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，以及多巴胺激动剂卡麦角林，可以结合腺瘤中的同源受体并抑制GH分泌；GH拮抗剂培维索孟瘤阻断外周GH作用并阻断IGF1的产生。
生长抑素受体配体
第一代生长抑素受体配体SRL
据报道，第一代SRL奥曲肽和兰瑞肽的生化控制率约为55％；然而，使用目前可用的长效制剂严格进行的试验数据显示实际控制率较低，为25-45％（MQ）。
由于患者选择偏倚、初始IGF1水平、既往手术、不良反应和治疗依从性均可以影响实际应用中实现生化控制的可能性，因此第一代SRL的生化反应可能实际高于所发表的这些药物在过去10年中试验中观察到的结果，而低于更早期的试验试验结果（LQ）。
每月一次肌肉注射奥曲肽长效释放（奥曲肽LAR）；兰瑞肽自身凝胶（兰瑞肽autogel）由患者、其护理人员或医疗保健提供者每月皮下注射一次。由于两种药剂的有效率相似，对给药途径的偏好和/或相关成本可能影响治疗选择（VLQ）。
研究表明，在标准剂量SRL治疗有反应但控制不充分的患者，更高剂量的奥曲肽LAR（每28天60mg），以及更高剂量（每28天180毫克）和更频繁次数（每21天120毫克）的兰瑞肽autogel可以提高患者的生化控制率（MQ）。第一代SRL的最大剂量仍有待澄清。建议仔细选择患者，包括考虑对标准剂量的反应程度、基线IGF1水平和治疗不良反应情况，实施此类策略（DR）。（图1）
图1 肢端肥大症经一代SRL治疗后控制不佳
的治疗流程建议
图1 | 第一代生长抑素受体配体兰瑞肽autogel和奥曲肽LAR控制不充分肢端肥大症患者的治疗流程建议。在部分应答者中（生长激素（GH）和/或胰岛素样生长因子1（IGF1）减少≥50％），增加生长抑素受体配体（SRL）剂量和/或注射频率。如果在使用SRL期间IGF1仍然轻/中度升高，则在SRL基础上添加卡麦角林。未实现疾病控制的患者中，如果成像上有残余肿瘤和/或临床关注的肿瘤生长问题（肿瘤顾虑），则应将治疗转换为第二代SRL帕瑞肽。葡萄糖耐量受损的患者应转换治疗为GH拮抗剂培维索孟。同时又葡萄糖耐量受损和肿瘤顾虑的患者，应该使用第一代SRL和培维索孟的联合治疗。尽管采用二线药物治疗仍未控制的患者应考虑立体定向放射外科（SRS）或外科手术干预。
第二代生长抑素受体配体SRL
在先前未用SRL治疗的患者中，使用帕瑞肽LAR的生化控制率高于使用奥曲肽LAR的生化控制率（MQ）。
然而，在用帕瑞肽LAR治疗的患者中，仍仅有不到一半的患者可以达到IGF1的标准化水平，并且接近70％的应用帕瑞肽LAR治疗的患者表现出高血糖相关的不良反应（MQ）。
由于奥曲肽LAR或兰瑞肽autogel对疾病控制不充分的患者在转换为帕瑞肽LAR后显示出生化控制的改善，我们建议将帕瑞肽LAR视为二线治疗（SR）（图1）。
基线时升高的HbA1c和空腹血浆葡萄糖水平是用pasireotide LAR（MQ）治疗期间发生高血糖的强预测因子。我们建议对考虑用pasireotide LAR治疗的患者进行仔细筛查并监测血糖不良反应（SR），并且pasireotide LAR应优先用于糖耐量正常的患者。在治疗的前3个月和剂量增加后的前4-6周内应每周监测血糖水平。在整个治疗过程中，监测应该在临床上适当进行。
生长抑素受体配体的研发进展
目前正在临床研发新的SRL制剂，包括口服奥曲肽胶囊、结合在液晶混合物中的肠胃外奥曲肽（parenteral octreotide bound in a liquid crystal mix）和对GH抑制具有高选择性的肠胃外多配体SRL。 对奥曲肽LAR控制良好的患者口服奥曲肽的III期研究表明，转换为口服奥曲肽后，生化控制率得以维持，并且由于给药途径（便捷），患者的可接受性和依从性得到改善（LQ）。 目前正在进行口服奥曲肽的其他研究。
多巴胺激动剂
卡麦角林单药治疗，可以获得生化控制率约为35％; 在对SRL治疗控制不足的患者中，SRL联合卡麦角林也可以观察到类似的益处（LQ）。
然而，益处主要限于基线时IGF1水平轻度升高的患者，其中IGF1水平≤1.5倍正常上限的患者获益最大（MQ）。
因此，我们建议将卡麦角林视为一线药物治疗，或作为IGF1水平<2.5倍正常上限患者在第一代SRL治疗基础上的补充治疗（DR）。
生长激素受体拮抗剂
作为二线治疗应用的培维索孟单药治疗，在临床试验中获得90％或更高的生化控制率（HQ），而在现实世界监测研究中也接近60％（MQ）。
这种差异可能主要归因于剂量的差异，因为尽管在较高剂量下观察到更高的有效率，但临床实践中的患者不太可能被上调至最大剂量（VLQ）。
培维索孟(Pegvisomant)被批准使用的剂量范围从每天10毫克到每天30毫克，我们建议每日剂量应根据需要可增加到推荐的最高剂量（SR）。
患者特异性因素如年龄和BMI已被确定为IGF1水平正常化所需的培维索孟剂量的预测因素（LQ），但我们建议医生应定期监测整个治疗过程中的IGF1水平，以确定是否可通过调整剂量方案实现正常化（SR）。
监测研究表明，IGF1水平持续升高的患者每天剂量可高达60毫克。然而，每天使用超过30毫克的剂量的情况尚未获批，此剂量下尚未进行前瞻性研究，因此不建议用于临床实践（DR）。
类似地，培维索孟每周一次或两次给药与SRL联合使用时显示出更高的有效率（MQ），并且可以在停止SRL后显示持续有效性（LQ）。
监测数据的分析表明，用培维索孟单药治疗作为一线治疗的患者的生化控制率约为75％，但缺乏前瞻性数据（VLQ）。
雌激素和SERMs
当单独使用或与SRL或卡麦角林组合使用时，雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERM）可降低肢端肥大症患者的IGF1水平（VLQ）。
SERMs对肢端肥大症和性腺功能减退症患者可能有额外获益，因为这些药物也会增加睾酮（VLQ）的水平。 然而，由于已公布的证据有限，这些药物的最佳使用仍未确定，还应考虑性别特异性不良反应。
医学治疗的临床结局
尽管生化控制是肢端肥大症治疗的主要目标，但医生也应考虑治疗对疾病相关致残和致死率的影响。 因此，医生应实施预防、重视和处理肢端肥大症并发症的策略。
死亡
与肢端肥大症相关的死亡率增加在患者得到前述充分控制后可以获得很大改善，以至于其死亡率可与一般人群的死亡率相似（MQ）。
此外，长期随访中可以观察到死亡的主要原因从心血管疾病转变为癌症（LQ）。
持续的获益来自GH和IGF1水平的正常化，从而改善疾病相关合并症的结局并降低死亡风险。 然而，特定治疗方式对手术未治愈的患者的死亡率的影响尚不清楚。
鉴于治疗结局的潜在改善，传统放射治疗与死亡率增加相关的数据可能不适用于立体定向放射手术，但对死亡率的影响尚未得到充分研究（VLQ）。
关于药物治疗对全因死亡率的长期影响的数据很少且不确定。
并发症
超过60％的肢端肥大症患者出现心肌病、高血压、瓣膜病、心律失常以及导致细胞外液容量增加的钠和液体潴留，并且是疾病相关致残和致死的主要原因（HQ）。
手术、SRLs和培维索孟均可在实现生化控制的患者中改善左心室肥厚（MQ）；在用药物治疗有效的患者中也显示出高血压和心律失常的改善（LQ）。
2012年发表的一项研究表明，其他疾病中高剂量卡麦角林相关的潜在不良瓣膜效应，在肢端肥大症患者中并没有类似的副作用，这一结果降低了相关顾虑。
基于肢端肥大症的生化控制仍可能持续存在心脏合并症，建议定期监测患者（SR）。
在多达60％的肢端肥大症患者中观察到椎骨骨折（MQ）。尽管疾病控制的患者中，这些骨折仍然存在并且通常无症状。
双能X射线吸收测量法的BMD结果正常可能提供错误的保证，因为肢端肥大症患者BMD不能预测的骨折风险（MQ）。
骨转换可能是骨质量的更好指标（LQ），并且在诊断时和之后每年推荐使用形态测量方法主动评估椎骨骨折（SR）。
对肢端肥大症男性骨微结构的评估表明，皮质骨和骨小梁的发生了变化，这进一步证实了使用分布区BMD评估这些患者的骨折风险的局限性。
软组织和颅面骨过度生长导致至少25％的肢端肥大症患者出现严重的气道阻塞和呼吸系统并发症，尽管实现了足够的生化控制，这种变化仍可能无法逆转（MQ）。
我们建议在临床实践中使用针对阻塞性睡眠呼吸暂停的筛查问卷，根据需要进行睡眠监测以确认诊断（SR）。
我们还建议对于持续症状的患者，应考虑持续气道正压通气治疗等管理策略，而不是仅仅依赖于肢端肥大症治疗（DR）。
多达一半的肢端肥大症患者存在糖代谢异常和糖尿病，很少受到第一代SRLs治疗的影响（MQ），但需注意帕瑞肽可能会加剧糖代谢紊乱。
相比之下，培维索孟可能对胰岛素敏感性、葡萄糖耐量和脂肪酸代谢具有有益作用，这主要是由于抑制肝葡萄糖异生的作用（MQ）。
建议对所有患者密切监测血糖，尤其是那些用帕瑞肽（SR）治疗的患者。对于高血糖患者，我们建议及时治疗（SR）。
肢端肥大症患者患结直肠腺瘤性息肉和结直肠癌的风险增加。然而，结肠镜检查的频率与肢端肥大症患者的癌症特异性死亡率之间存在决定性关联，但并发的高危因素如已知的息肉或息肉家族史，尚未显示这种相关性（MQ）。
我们建议按照普通人群的建议进行癌症筛查（DR）。
肿瘤大小和手术结局
SRL通过直接和间接的抗增殖作用诱导肿瘤缩小。在使用SRL作为主要治疗或者辅助治疗的最初几个月内，大约一半的患者显示显著的肿瘤体积缩小（MQ）；这些变化通常与生化控制相关，但并非必须（LQ）。
与奥曲肽和兰瑞肽相比，帕瑞肽(Pasireotide)可能对肿瘤控制产生更大的影响（LQ）。由于遗传原因导致的肢端肥大症患者，如AIP突变和X-连锁显性遗传性疾病，可能表现出较大的肿瘤，对治疗的反应可能低于散发性肢端肥大症患者的肿瘤（VLQ）。
尽管术前使用SRLs治疗可以减少大腺瘤患者的肿瘤大小并提高手术治愈率（LQ），但不建议常规使用SRLs，因为术后结果有益的证据仍不清楚（DR）。
与培维索孟治疗相关的肿瘤生长增加已有报道，尤其是从SRL转为培维索孟的患者（LQ）。然而，仔细检查报告病例的大型观察性研究发现，这种情况是罕见的，且并不比SRL治疗患者更常见（MQ）。此外，影响的机制仍不清楚。
然而，在选择治疗时应考虑使用培维索孟导致肿瘤生长的可能性，并建议对使用培维索孟治疗的显著残留肿瘤的患者进行持续的影像学监测（图1）（SR）。
图1 肢端肥大症经一代SRL治疗后控制不佳
的治疗流程建议
图1 | 第一代生长抑素受体配体兰瑞肽autogel和奥曲肽LAR控制不充分肢端肥大症患者的治疗流程建议。在部分应答者中（生长激素（GH）和/或胰岛素样生长因子1（IGF1）减少≥50％），增加生长抑素受体配体（SRL）剂量和/或注射频率。如果在使用SRL期间IGF1仍然轻/中度升高，则在SRL基础上添加卡麦角林。未实现疾病控制的患者中，如果成像上有残余肿瘤和/或临床关注的肿瘤生长问题（肿瘤顾虑），则应将治疗转换为第二代SRL帕瑞肽。葡萄糖耐量受损的患者应转换治疗为GH拮抗剂培维索孟。同时又葡萄糖耐量受损和肿瘤顾虑的患者，应该使用第一代SRL和培维索孟的联合治疗。尽管采用二线药物治疗仍未控制的患者应考虑立体定向放射外科（SRS）或外科手术干预。
关于卡麦角林对肿瘤体积影响的数据不足以形成推荐（VLQ）。
评估肿瘤体积的影像检查频率应针对每位患者进行个体化。我们建议应考虑基线肿瘤大小和位置、目前的药物治疗及其对肿瘤大小的假定影响，以及疾病的持续活动性或生化复发情况（DR）。
药物选择的因素
尽管最初的治疗选择主要取决于肿瘤和生化特征，但我们建议应考虑其他患者特异性和疾病特异性因素，以选择适当个体化治疗方法（DR）。例如：
关于血糖的顾虑：
尽管肢端肥大症疾病活动的减少可能导致胰岛素敏感性的改善，但是在治疗期间可能发生高血糖症的恶化，主要是由于SRLs抑制了胰岛素分泌（MQ）。
该因素与使用帕瑞肽特别相关，但也可能与第一代SRL的使用相关（LQ）。
因此，对于葡萄糖代谢受损的患者和/或在SRL治疗中出现血糖恶化的患者，我们建议将培维索孟或卡麦角林视为替代选择（DR）。
我们还建议，应通过肢端肥大症治疗来控制高血糖，以积极控制血糖水平（SR）。
肿瘤本身的顾虑：
基于各种治疗对于肿瘤大小的可能影响，我们建议在进行治疗方案的选择是，应考虑肿瘤位置（即是否接近视交叉），以及肿瘤大小和肿瘤局部的占位效应（如视野缺损和头痛）等因素（SR）。
其他预测治疗有效性的指标：
还应考虑研究充分的预测治疗反应性的临床和病理预测因子。在对第一代SRL治疗的反应性（有效性）上，在病理学上显示致密GH颗粒的肿瘤表现出优于稀疏颗粒状腺瘤的反应性（LQ），而T2高信号肿瘤对SRL治疗的反应不如其他肿瘤（LQ）。
其他病理学标志物，包括评估生长抑素受体2型（SST2）和SST5表达以及多巴胺受体状态的免疫组织化学，可能对个体化治疗决策有用（VLQ）。然而，这些标记需要进一步的前瞻性验证和评分系统的协调，以确定个性化的使用方法，因为它们未被批准用于常规实验室使用，并且仍然是研究性的。
各药物治疗在指南中的地位建议
一线治疗
在可能的情况下，建议由经验丰富的神经外科医生对垂体腺瘤进行手术切除，这是治愈的最佳机会（SR）。
如果手术禁忌或由于患者特异性和/或肿瘤特异性因素而预期成功的可能性较低，则可考虑使用SRL的药物治疗为主（DR）。
对于术后持续性疾病的患者，建议将第一代长效SRL作为一线药物治疗（SR）。
奥曲肽LAR和兰瑞肽autogel之间的选择取决于可用性、给药方便性和患者偏好（DR）。
对于肢端肥大症和轻度升高的IGF1水平<正常上限的2.5倍的患者，可以尝试将卡麦角林作为一线药物治疗（DR）。
二线治疗
我们建议，当一线药物治疗无法实现IGF1水平正常化时，需要附加治疗（图1）（SR）。
对于使用长效第一代SRL作为一线药物治疗后达到部分缓解（GH和/或IGF1降低≥50％）的患者，我们建议增加SRL的剂量，和/或尝试增加兰瑞肽autogel的剂量频率（DR）。
当在使用SRL期间IGF1的水平仍保持轻/中度升高时，我们建议在继续进行SRL治疗基础上，联合卡麦角林治疗。
如果手术可切除肿瘤残余，这将使肿瘤体积显着减少，则在重新开始SRL治疗之前可以进行第二次手术干预。
如果在使用最大剂量的第一代SRL后未实现生化控制，我们建议应根据是否存在临床相关残留肿瘤和葡萄糖耐量降低（SR）选择个体化治疗。
如果存在不适合切除的临床相关残余肿瘤，我们建议患者应从第一代SRL转为帕瑞肽LAR（DR）;
如果发生严重的高血糖，应将治疗更改为培维索孟（DR）。
然而，如果已经存在临床相关的葡萄糖代谢受损，则应将患者从第一代SRL转换为培维索孟（DR）。
如果临床相关的残留肿瘤和葡萄糖代谢受损均已经存在，则建议维持第一代SRL并联合培维索孟（DR）。
其他考虑因素
如果在二线治疗后未达到生化控制，则应酌情重新考虑立体定向放射手术或外科手术或再次干预治疗(Reintervention)（SR）。
替莫唑胺的使用应限于具有异常侵袭性或已证实的恶性垂体肿瘤的患者。 在这种情况下，建议与神经肿瘤学家密切合作（DR）。
结论
自2014年发表的共识以来，我们对肢端肥大症的管理建议发生了显着变化。随着帕瑞肽LAR的推出，患者现在有了更多的治疗选择，更有可能实现生化控制。 同时，临床医生应该谨慎制定治疗方案，需要考虑到完整的临床疾病谱、生化控制率以及肿瘤特征和葡萄糖代谢。 对当前已应用和新兴药物的进一步研究将有助于更好地确定最有可能从每种治疗策略中受益的患者群体，并根据患者个体需求定制肢端肥大症治疗。
（全文完，11500）
陈康 于北京
2018.10
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