CK注：从去年开始，在会诊时遇到一些肿瘤患者在治疗过程中发生内分泌异常的情况，也开始逐渐去了解和认识这一类疾病。今年，更是有幸参与了由我院肿瘤中心主导的MDT，更系统的了解到免疫治疗相关的各种并发症。
免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状
由于这类药物应用越来越多，今后肯定会成为内分泌医生会诊的常见问题之一。与其他相关学科的相关副作用不同，内分泌出现的问题几率高，但大多有治疗和控制替代的方法，严重程度相对较轻，而近5年报道的ICPi副作用相关死亡的病例以免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎和免疫性肺炎四种并发症最多，而因内分泌问题导致死亡的，仅出现在少数垂体炎和肾上腺皮质功能不全未及时发现和处理的病例。
主要致死性免疫相关不良事件
内分泌并发症的另一个特点是相对难于恢复，这也与其他学科副作用不同。想想也是，其他器官出了问题难于功能替代，常常是致命的影响，需要迅速纠正和恢复，而内分泌则是可以功能替代，并不以恢复其功能为目标。“ICPis与内分泌疾病”是一个小系列，介绍ICPis可能导致的各种内分泌并发症的情况。前期已经分享关于ICPi和甲状腺功能的内容，见：
此次的重点是ICPi相关糖尿病。ICPis导致的糖尿病更类似于免疫介导的1型糖尿病，胰岛功能损失快，常常依赖于胰岛素治疗，起病类似爆发性1型糖尿病，胰岛功能很难有所恢复，但1型糖尿病相关抗体多为阳性（与F1DM不同）。在院内MDT讨论的病例里就有这类情况，而且由于可能合并其他器官的自身免疫损伤，导致后续应用大剂量糖皮质激素治疗（免疫介导的糖尿病本身不需要），而激素导致的血糖波动会加剧胰岛素控制血糖的难度。关于糖皮质激素应用中的血糖管理后续会在另一个专题中讨论，本次仅为ICPi相关糖尿病。
ICPis和内分泌疾病系列
免疫检查点抑制剂和糖尿病
2019
内容：
前言
关键要点
流行病学
自然史
病理生理学
临床、生化和影像学表现
治疗和管理
前言
近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICPis）已成为治疗癌症的有力新药物。ICPis是单克隆抗体，通过阻断免疫检查点以及释放T细胞发挥抗癌作用。
视频：肿瘤免疫疗法原理
然而，免疫检查点对于维持免疫的自身耐受以及预防自身免疫疾病同样具有重要作用。因此，ICPi治疗可以引起自身免疫性不良反应，称为免疫相关不良反应（immune-relatedadverse effects, irAEs）。其中，内分泌系统疾病是ICPi引起的irAEs中最常见的疾病之一，包括：
甲状腺功能异常
垂体炎
胰岛素依赖型糖尿病
原发性肾上腺皮质功能不全。
由于ICPi在肿瘤临床实践中的应用越来越广泛，因此正确认识ICPi相关内分泌疾病的临床表现、诊断、治疗、临床管理是十分重要的。
有关ICPi相关糖尿病的
关键要点
与ICPi相关的DM是一种罕见但可能危及生命的ICPi相关的irAE（免疫相关不良反应）。
大多数与ICPi相关的DM病例都是由于抗PD-1或抗PD-L1治疗引起的; 由于抗CTLA-4治疗导致的ICPi相关的DM很少见。
ICPi相关的DM的特征在于
（1）高血糖的快速出现
（2）内源性胰岛素缺乏的快速进展
（3）如果不能及时发现且用胰岛素治疗迅速控制，则糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险很高。
接受ICPi治疗的患者及其家属应接受有关高血糖和DKA症状和体征的咨询。
DKA是ICPi相关DM的危及生命的重要并发症。 早期发现新发高血糖并迅速启动胰岛素治疗、以及液体复苏可以防止进展为DKA。
与ICPi相关的DM很难恢复，似乎常导致胰岛功能的完全破坏，需要长期胰岛素治疗。 基础胰岛素联合餐时胰岛素的每日多次注射（MDI）是主要的治疗方法。
ICPi相关DM
流行病学
ICPi类型
与ICPi治疗相比，ICPi相关的DM是一种由于ICPi治疗导致的罕见但可能危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。几乎所有报告的ICPi相关DM病例都是由于抗PD-1治疗。另外，还报道了几例与抗PD-L1治疗相关的DM病例；接受atezolizumab治疗的患者中有3例报告，durvalumab（度伐单抗）治疗患者报告1例，另有1例报告用avelumab和utomilumab联合治疗的患者，这是一种与蛋白质受体4-1BB（CD137）结合的mAb（单克隆抗体）。另有一例患者接受了一项未指明的抗PD-L1治疗（231）。在抗-CTLA-4单药治疗中的患者，ICPi相关的DM似乎非常罕见；据报道，只有两例患者在抗CTLA-4单药治疗中出现与ICPi相关的DM。
目前的文献报告，有46例与ICPi相关的DM描述了临床和诊断细节。
发病的人口学数据
发生的中位年龄为63岁（范围31至84岁）。对于有性别描述的46例患者中，女性为20例（43％）。已据报道的ICPi相关DM患者包括白人、非裔美国人、日本）和韩国人患者，国内罕有报告。值得注意的是，目前开展的临床研究和ICPi治疗使用仅限于几个国家，这可能导致报告的种族差异有明显偏倚。
ICPi相关DM
自然史
ICPi相关的DM具有以下几个重要特征：
（1）高血糖的快速发生，
（2）内源性胰岛素缺乏的迅速进展，
（3）如果未经及时发现或经胰岛素治疗，则DKA高风险。
ICPi剂量和用药时程
据报道，ICPi相关的DM可早至ICPi单次治疗后即可发生，最迟可在第17次ICPi治疗后发生。从开始抗PD-1或抗PD-L1治疗到ICPi相关DM发生的时间范围为1周-12个月。关于首次表现ICPi相关DM之前给予的抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗次数，在对可获得该信息的病例进行审查时发现其治疗次数中位数为4次。在可获得临床信息的与ipilimumab（伊匹单抗）单药治疗相关的DM的单个病例报告中，DM发生在三剂后。
具有ICPi相关DM的患者，相对于所表现出的高血糖程度而言，其糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平倾向于较低，反映出患者高血糖症显著快速进展的发病模式。在出现DM或时间非常接近起病时间即报告HbA1c的37例患者中，ICPi相关DM时的中位HbA1c为7.6％，而在38例报告早期血糖的患者中其中位血糖达32mmol/L。
DKA风险
在描述临床表现的45例ICPi相关DM中，32例（71％）是因出现DKA而首诊诊断的ICPi相关DM，反映出该病中DKA的高风险和内源性胰岛素缺乏症的快速进展。
与暴发性T1DM的相似之处
暴发性T1DM是日本首次描述的T1DM亚型，而ICPi相关的DM与暴发性T1DM具有许多相似的临床特征。暴发性T1DM的特征包括：
伴随酮症酸中毒的快速发生的高血糖症
尽管有显著的高血糖，但HbA1c水平接近正常
即使在疾病刚发生时，胰岛素分泌已经严重缺乏。
2012年，日本糖尿病协会发布了暴发性T1DM诊断的修订标准。具体而言，当存在以下三个标准时，可确认暴发性T1DM：
（1）在高血糖症状发生后（第一次就诊时尿酮体和/或血酮体升高）迅速（约7天）发生糖尿病酮症或酮症酸中毒；
（2）首次就诊时血浆葡萄糖≥16mmol/L，而HbA1c <8.7％；
（3）起病时尿C-肽排泄<10μg/d，或空腹血清C-肽水平<0.3 ng/mL及IV胰高血糖素（或餐后）血清C-肽<0.5ng/mL。
暴发性T1DM和ICPi相关的DM是否有共同的潜在病理生理机制仍有待确定。
值得注意的是，暴发性T1DM病例的一些表现似乎与ICPi相关的DM并不一致。特别是：
胰岛自身抗体通常在暴发性T1DM中检测不到，但在所回顾的ICPi相关DM病例报告中50％为阳性；
此外，98％的暴发性T1DM患者观察到血清胰酶水平升高（脂肪酶、淀粉酶或弹性蛋白酶-1），但在多数ICPi相关DM患者中未见，而目前可用的ICPi相关DM案例还未常规报告胰酶水平
最后，暴发性T1DM病例中常有流感样症状的报告，但在已报道的ICPi相关DM病例中并不常见。
ICPi相关DM
病理生理学
自身免疫DM抗体
自身免疫性DM抗体是否参与ICPi相关DM的发病机制或预测ICPi相关DM的发展仍不清楚。在检测抗体的患者中，22/44（50％）自身免疫DM抗体呈阳性。 在阳性患者中，GAD自身抗体均为阳性。其他抗体如IA2、IAAZnT8等也有报道阳性。并且，这些自身抗体的滴度升高似乎不如GAD普遍，至少在新诊断ICPi相关的DM时如此，这些抗体阳性率在10％和15％之间。
有三个病例报告在进行ICPi治疗开始之前，检测了自身免疫DM抗体。其中两例在启动ICPi治疗之前，其自身抗体即为阳性。 Gauci等人报道了一个病例，患者在开始nivolumab治疗后6周出现DKA，其血GAD、IA2和ZnT8自身抗体阳性；C肽检测不到，表明内源性胰岛素缺乏。该病例在开始nivolumab治疗时和治疗之前3个月留存了冷冻血清，分析显示上述三种自身抗体阳性；而胰岛素、C肽和血糖在这些时间内是正常的。Godwin等人描述一例在开始nivolumab后4周表现DKA的患者，其DKA发病后检测T1DM自身抗体谱GAD自身抗体、IA2自身抗体和IAA（已用外源性胰岛素）均为阳性的、并且C肽不可测。该患者在nivolumab开始前8个月留存了冷冻血清，分析发现GAD和ZnT8自身抗体是阳性的、并且对于IA2自身抗体是阴性的。在DKA发生后13个月重新检测ZnT8自身抗体变为阴性。
与前面的报道不同，Lowe等人报道了一例在联合ipilimumab-nivolumab治疗三次（40天）后出现DKA的患者。 出现DKA住院期间的生化检测显示GAD自身抗体阳性，C肽<0.1 ng / mL。而在ICPi治疗开始前1个月获得的冷冻血清的分析显示GAD自身抗体阴性。总之，这些研究表明，在ICPi相关DM的患者中，胰岛自身抗体可能在ICPi相关DM发生之前存在，而在另一些ICPi相关DM的患者中，可能在ICPi治疗开始后转化出现血清相关的抗体。这些报告还表明，基线（开始治疗时或治疗前）自身免疫DM抗体检测在预测作为对ICPi相关DM易感个体生物标志物方面，可能不是非常有效。
HLA分型和CTLA-4，PD-1和PD-L1多态性
T1DM易感性很大程度与基因和遗传相关。特别是，在主要组织相容性复合体（MHC）的染色体6p21上编码HLA II类基因的基因中的多态性赋予T1DM最强的遗传风险。据估计，MHC区域占T1DM家族聚集的41％。在目前已报道的许多与ICPi相关的DM病例中，受影响患者的HLA分型显示HLA类型具有遗传易感性。尤其是，已有报道暴发性T1DM与HLA DRB1 * 04：05-DQB1 * 04:01关联，并且已在两名患有ICPi相关DM的患者中发现了这种HLA类型。
尽管特异性CTLA-4，PD-1和PD-L1多态性与T1DM发展的易感性增加有关，但这些多态性尚未在已发生ICPi相关DM的患者中进行充分研究。
ICPi相关DM
临床、生化和影像学表现
临床表现
ICPi相关DM患者可出现高血糖症状和体征（如多尿，烦渴和体重减轻）或酮症酸中毒（如恶心、呕吐、腹痛、过度通气/呼吸急促、嗜睡、痉挛、癫痫发作或昏迷） 。高血糖可能会意外发现，特别是考虑到作为用ICPi治疗的患者的常规监测的一部分而对血糖进行检测的过程中。偶然发现的新发高血糖常常无明显糖尿病相关症状，可以成为ICPi相关DM诊断的主要指标；在这些情况下，迅速识别显著升高的血糖症和及时胰岛素治疗，可以防止进展为DKA。
糖化血红蛋白
HbA1c提供了在检测该指标之前8至12周内的平均血糖水平。新生成的红细胞中，血红蛋白（Hb）糖化程度极低；当这些红细胞在血液中循环时，葡萄糖可自由地进入并且不可逆地附着在Hb上。因此，HbA1c反映了红细胞在其寿命期间的平均血糖浓度。 在一些地区HbA1c可以用作T2DM的筛查指标。在大多数与ICPi相关的DM病例中，HbA1c可升高。然而，如前述强调的，鉴于ICPi相关DM的快速发展过程，用HbA1c检测（或发现）ICPi相关DM的敏感性可能有所受限。在正常或仅轻度升高的HbA1c的情况下显著升高的血糖水平，需要注意到ICPi相关DM的可能。
C-肽
C肽是内源性胰岛素分泌的指标。胰腺β细胞合成胰岛素原，其被切割以产生等摩尔量的胰岛素和C-肽。可以在血液或尿液中检测C肽以评估内源性胰岛素分泌，并且可以在不同临床状况背景下检测，包括随机、空腹、餐后，正常餐（混合餐）耐量试验和胰高血糖素刺激后等。ICPi相关DM的患者在各种情况下测量C肽几乎都是低的，与内源性胰岛素分泌的显著损害一致。尚未确定ICPi相关DM的C肽水平的特定切点。值得注意的是，由于C肽主要在肾脏清楚，因此在肾功能不全的情况下解释C肽水平时需谨慎。
胰腺影像检查
已有病例描述ICPi相关DM患者的胰腺影像，部分病例中有显著异常，部分无显著异常。在显著异常的病例中，胰腺CT、MR或超声可显示进行性胰腺萎缩、胰腺增大或与弥漫性胰腺炎症一致的发现。在非ICPi相关的暴发性T1DM发病时也可检测到胰腺炎症。
ICPi应用前、同时并发、或应用后
发生的自身免疫性疾病/irAE和DM
大多数发生ICPi相关DM的患者在ICPi开始治疗前，并未合并自身免疫疾病。ICPi治疗前已有相关合并症报道的包括，两例哮喘（227,261），4例AITD（包括Graves病）；一例描述了自身免疫性DM家族史，患者两个孙在有T1DM；在其他病例中，没有描述自身免疫性DM的家族史的情况。
大多数病例在应用ICPi前，没有发现糖尿病前期或糖尿病的个人史。已报的病例中仅2例已合并糖尿病前期，4例已存在的未接受胰岛素治疗的T2DM，另外有1例由于曾行胰十二指肠切除术存在非胰岛素依赖性胰腺糖尿病。
ICPi相关DM的患者在ICPi相关DM发生之前、同时或之后出现irAE。这些irAE包括内分泌irAEs，如垂体炎和甲状腺功能障碍；以及非内分泌irAEs、如肺炎、皮疹、白癜风或毛发脱色、肝炎、结肠炎和关节病。
ICPi相关的DM
管理
提供高血糖症和酮症酸中毒症状和体征咨询
鉴于ICPi相关DM的罕见，但有较高的严重并发症发病率，以及发生迅速，应在ICPi开始治疗之前向患者及家属就高血糖和酮症酸中毒的症状和体征提供咨询，特别是对于将开始抗PD-1治疗的患者。如果患者报告高血糖的症状或体征（如前所述），应检查血糖水平，并应考虑用血酮或尿酮、以及血气评估酮症酸中毒。
管理高血糖症
如果在常规监测（例如在肿瘤或其他治疗的背景下常规监测血糖水平）中发现新发高血糖或血糖控制恶化，则应评估DKA是否存在（例如，评估电解质、碳酸氢根离子，以及阴离子间隙；如果高度怀疑DKA，则检测血或尿酮、动脉或静脉血气），并应开始密切监测血糖水平。血液或尿液中的C肽检测可能有助于评估内源性胰岛素的产生；如C肽水平低，则高度怀疑ICPi相关DM，需要慎重考虑开始胰岛素治疗。住院患者密切进行血糖监测可能是合理的，并且已有报道及时诊断ICPi相关的DM，并在几种情况下避免DKA的发展。建议紧急转诊/会诊并与内分泌专家进行临床协调。
DKA的管理
DKA应该通过强化静脉补液、纠正电解质异常和胰岛素治疗来管理。有关DKA管理的详细建议可见相关指南。
长期胰岛素需求
与ICPi相关的DM几乎总是导致对胰岛素的长期需求。只有一例报告的ICPi相关DM病例在DM出现后54天能够停用胰岛素。值得注意的是，该患者出现高血糖但未报告DKA，并且在他诊断出ICPi相关DM后数周内进行连续监测时仍可检测到C肽。
继续ICPi治疗
鉴于DM可治，并且在几乎所有ICPi相关DM病例均无法恢复，需要长期应用胰岛素治疗，因此大多数ICPi相关DM病例中，ICPi治疗并不中断。
全身性皮质类固醇治疗
虽然证据有限，但目前的病例报告中皮质类固醇在治疗ICPi相关DM方面（恢复胰岛功能）似乎没有作用，这与其他内分泌irAE类似，但与多数非内分泌irAE不同。 有4例ICPi相关DM报告进行全身皮质类固醇的治疗试验，但均未成功扭转与ICPi相关的DM。
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