CK注：从去年开始，在会诊时遇到一些肿瘤患者在治疗过程中发生内分泌异常的情况，也开始逐渐去了解和认识这一类疾病。今年，更是有幸参与了由我院肿瘤中心主导的MDT，更系统的了解到免疫治疗相关的各种并发症。
免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状
由于这类药物应用越来越多，今后肯定会成为内分泌医生会诊的常见问题之一。与其他相关学科的相关副作用不同，内分泌出现的问题几率高，但大多有治疗和控制替代的方法，严重程度相对较轻，而近5年报道的ICPi副作用相关死亡的病例以免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎和免疫性肺炎四种并发症最多，而因内分泌问题导致死亡的，仅出现在垂体炎和肾上腺皮质功能不全未及时发现和处理的病例。
主要致死性免疫相关不良事件
内分泌并发症的另一个特点是相对难于恢复，尤其是中枢性肾上腺功能不全和原发性甲状腺功能减退，这也与其他学科副作用不同。想想也是，其他器官出了问题难于长期有效的功能替代，常常是致命的影响，需要迅速纠正和恢复，比如肺、心、肾等，而内分泌则是可以有效长期功能替代，并不以恢复其功能为目标。“ICPis与内分泌疾病”是一个小系列，介绍ICPis可能导致的各种内分泌并发症的情况。前期分享的内容见：
ICPis和内分泌疾病系列
免疫检查点抑制剂和内分泌疾病
概述
2019
前言
免疫检查点（Immune checkpoints）是由免疫细胞表达的小分子，其在维持免疫稳态中起关键作用。针对免疫检查点“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）”和“程序性死亡-1(programmed death 1，PD-1)” 的靶向抑制性抗体在部分癌症患者亚组中证明了有效且持久的抗肿瘤活性。美FDA已经批准了几种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）用于治疗不同的恶性肿瘤。
内分泌病是ICPi治疗中最常见的免疫相关不良事件（irAE）之一。目前已经报道垂体炎、甲状腺功能障碍、胰岛素缺乏的糖尿病、原发性肾上腺皮质功能不全，甚至甲状旁腺功能减退等。目前所观察到的明显的临床特点包括：
垂体炎与抗-CTLA-4治疗特别相关，
而抗PD-1治疗更容易引起甲状腺功能障碍。
相对而言，糖尿病和原发性肾上腺皮质功能不全是相对罕见的ICPi治疗相关内分泌不良反应
如果不及时识别和治疗则可能危及生命。
值得注意的是，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗有着最高的ICPi相关内分泌病的发生率。
这些内分泌irAE的确切机制仍有待阐明。大多数ICPi相关的内分泌病发生在ICPi治疗开始后12周内，但据报道有个案在ICPi开始治疗后数月至数年才发生。一些与ICPi相关的内分泌病可能会自发消退，但如出现中枢性肾上腺皮质功能不全和原发性甲状腺功能减退症，在大多数病例中似乎是持久性的。ICPi相关内分泌病的主要治疗方法是激素替代和症状控制。
尚需要进一步的研究的临床问题包括：
（i）治疗ICPi相关内分泌病的高剂量皮质类固醇是否能使内分泌功能恢复或保留（尤其是垂体炎）
（ii）ICPi相关内分泌病的发生和进展是否与肿瘤对ICPi治疗的反应相关。
免疫检查点的生物学功能
要点
关于CTLA-4
CTLA-4是与CD28结构同源糖蛋白。
CTLA-4和CD28共享配体CD80和CD86。
与CD28不同，CTLA-4抑制传统T细胞（conventional T-cells）活性。
CTLA-4在调节性T细胞（Tregs）的细胞表面上组成型表达。
传统T细胞表面上的CTLA-4表达是可诱导的。
CTLA-4通过内在机制抑制T细胞活化，包括配体依赖性/非依赖性抑制性信号传导、配体完成、增加粘附和抑制终止信号。
CTLA-4还通过外部机制抑制T细胞活化，包括通过CTLA-4配体诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、通过CTLA-4诱导抑制性细胞因子，限制配体可用性和从抗原呈递细胞的反式内吞作用捕获配体，以将配体从细胞表面去除。
CTLA-4通过其在Tregs中的信号传导抑制传统T细胞活性。
CTLA-4的内部和外部作用模型
CTLA-4通过许多内部和外部机制抑制T细胞活性。在传统T细胞上表达的CTLA-4与其配体CD80和CD86相互作用以启动抑制性信号传导、增强粘附，并与CD28竞争以阻断CD28和CD80 / CD86之间的相互作用。CTLA-4可以通过反式内吞作用从APC中去除其配体（CD80和CD86）。CTLA-4还可以作为配体激活APC上的CD80和CD86以诱导IDO，刺激调节细胞因子如TGF-β的产生，并引发APC或T细胞抑制。Tregs上的CTLA-4可增强Tregs对传统T细胞的抑制作用。
关于PD-1
与CTLA-4一样，PD-1属于Ig超家族中的CD28家族，但它是CD28家族中的异类。
PD-1不与CD28共享配体，而是具有其自身的特异性配体PD-L1和PD-L2。
PD-1在许多类型的细胞上表达，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和一些树突细胞。
PD-1的细胞表面表达低，但是会因T细胞活化或慢性感染（例如HIV）而增加。
在TCR信号传导期间通过其配体接合PD-1可以阻断T细胞增殖、细胞因子产生以及溶细胞功能并损害T细胞存活。
PD-1信号通过阻止CD28介导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）的活化来抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化。
PD-1还抑制其他几种细胞内信号传导途径。
PD-1对T细胞的作用机制
PD-1与其配体PD-L1的结合诱导细胞内抑制途径，以抑制共刺激性CD28激活的PI3K途径。 可导致糖原异生和葡萄糖摄取减少，并导致T细胞衰竭。
CTLA-4或PD-1多态性和
自身免疫性内分泌疾病
关于CTLA-4，PD-1，PD-L1和PD-L2多态性的关键信息
CTLA-4多态性与自身免疫性内分泌病有关，包括1型糖尿病（T1DM）、Graves病、自身免疫性甲状腺功能减退症和addison病。
CTLA-4单核苷酸多态性（SNP）CT60、JO31、JO30和49A/G通常与这些自身免疫内分泌病相关。
PD-1多态性与自身免疫性内分泌病的关联很少报道。
一些研究表明PD-1多态性与T1DM存在联系。
PD-L1多态性与T1DM、Graves病和addison病有关。
尚无报道将PD-L2多态性与自身免疫性内分泌病相关联。
FDA批准的ICPi治疗的特征
阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体（mAb）在很多晚期恶性肿瘤中显示出有效且持久的抗癌作用。其中一些抗体已被美国FDA批准用于临床用作单药治疗、辅助治疗、联合其他ICPi治疗，或与化疗联合使用（表1）。
表1 FDA已批准的ICPi治疗药物的特征
a.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。
b.在90分钟内静脉注射10mg/kg剂量的Ipilimumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
c.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗先前未治疗的晚期中低风险肾细胞癌。
d.Nivolumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
e.Pembrolizumab被批准用于治疗非小细胞肺癌，作为单一药剂或与卡铂和培美曲塞联合使用。
抗癌治疗引起的不良事件分级
为使癌症治疗相关的不良事件的定义标准化，并提供一致的方法来衡量其严重程度，国家癌症研究所（National Cancer Institute）发布了不良事件的通用术语标准（ the Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。CTCAE包括癌症治疗临床试验中使用的标准分类和严重性分级量表，可对治疗相关不良事件的频率和严重程度进行分类。这些量表还用于肿瘤临床实践中，用于管理癌症治疗给药。CTCAE按毒性增加的顺序将不良事件分为五个等级：1级（轻度），2级（中度），3级（严重），4级（危及生命）和5级（死亡）。已发布多个版本。最新版本CTCAE 5.0版总结在表2中。
表2 CTCAE 5.0涉及内分泌的内容
注：目前ICPi相关内分泌病主要涉及垂体炎、垂体功能低下、甲减、甲亢、高血糖、肾上腺功能减退；而其他内分泌病可能是潜在合并症，在临床实践中需要注意。
关于最常见的ICPi相关
内分泌紊乱的内容
见以往相关链接：
需要补充的是，其他的内分泌腺体功能障碍如ICPi相关甲旁减也有报道，在2019年4月发表的日本内分泌学会免疫相关不良反应指南中已经纳入甲旁减；如有相关症状需要考虑到。随着ICPi应用的增多，其他内分泌腺体或具有生理性内分泌功能的细胞的孤立损伤可能也陆续会有报道。
不同情况ICPi相关内分泌紊乱的处理流程（图1-2）
图1 严重内分泌不良事件的临床处理
缩写：ACTH，促肾上腺皮质激素; aGADAb，抗谷氨酸脱羧酶抗体; aIA2Ab，抗酪氨酸磷酸酶IA2抗体; DKA，糖尿病酮症酸中毒; FSH，卵泡刺激素; IGF-1，胰岛素样生长因子-1; LH，黄体生成素; MRI，磁共振成像; SS，生理盐水0.9％; T4，甲状腺素; TSH，促甲状腺素。
图2甲状腺功能障碍的处理建议
缩写：CHF，充血性心力衰竭; T4，甲状腺素; TPOAb，抗过氧化物酶抗体; TSH，刺激甲状腺的激素; TSIAb，抗TSH受体抗体。
临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与
ICPI相关内分泌紊乱的关联
理论上认为，ICPi治疗期间irAEs的发生可能是治疗反应的积极预测因素，因为免疫自身耐受性的降低可能与免疫系统识别和破坏癌细胞的能力增强有关。而关于内分泌irAE与临床癌症对ICPi治疗的反应之间的关联研究结果较少，而且并不一致，此领域的研究仍然在积极推进。
ICPi相关的垂体炎和临床癌症的治疗反应
Faje等人研究了154例在单一机构接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者，17名患者（11％）诊断出与Ipilimumab相关的垂体炎。发生ipilimumab相关性垂体炎患者的中位生存期为19.4个月，而未发生垂体炎的患者为8.8个月（P = 0.05）。在最新的关于ipilimumab治疗的黑色素瘤228例荟萃分析中，结果也支持这种存活率的显著差异（中位生存期21.4 vs 9.7个月，P = 0.008）（Pituitary . 2016;19(1):82–92.）
ICPi相关的甲状腺功能紊乱和临床癌症治疗反应
KEYNOTE-001（NCT01295827）使用pembrolizumab治疗晚期NSCLC患者，作为试验一部分， Osorio等研究了的48例ICPi相关的甲状腺功能障碍与存活结局的关联，发现接受pembrolizumab治疗的患者中，发生甲状腺功能障碍患者的中位OS显著长于没有甲状腺功能障碍的患者（中位数40个月 vs. 14个月; 风险比（HR）0.29; 95％CI，0.09-0.94，P = 0.029）。发生甲状腺功能障碍的患者的无进展生存期（PFS）统计学上显著长于没有甲状腺功能障碍的患者（中位数8 vs 2个月; HR，0.58; 95％CI，0.27-1.21，P = 0.14）。
未来发展方向
为更深入理解和管理ICPi相关内分泌病，几个关键领域需要进一步研究。首先是ICPi相关内分泌病的发生发展机制，特别是对于ICPi相关的垂体炎和甲状腺功能障碍，因为其发病率相对较高（垂体炎在特定药物中显著）。确定易于发生ICPi相关内分泌病的风险因素可以帮助指导ICPi治疗的选择和这些irAE的监测频率。关于ICPi相关内分泌病的治疗，需要进一步明确皮质类固醇在治疗ICPi相关内分泌病中的作用以及皮质类固醇治疗对ICPi相关内分泌病的结果和消退以及肿瘤学反应的影响。
癌症治疗中的ICPi治疗领域正在扩大，包括将ICPi治疗与其他治疗联合应用，如疫苗、溶瘤病毒、共刺激抗体、过继性T细胞和嵌合抗原受体T细胞治疗、靶向治疗、血管生成抑制、放疗和化疗。这些组合是否会导致ICPi相关内分泌病的不同速率和模式也需要细致观察。
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