August 29, 2019
N Engl J Med 2019; 381:852-861
DOI: 10.1056/NEJMra1807486
肾上腺危象
R. Louise Rushworth, M.B., B.S., Ph.D.,
David J. Torpy, M.B., B.S., Ph.D.,
and Henrik Falhammar, M.D., Ph.D.
自20世纪50年代以来糖皮质激素替代治疗的应用，延长了肾上腺皮质功能不全患者的生存期。然而，在许多受影响的患者中仍然存在可危及生命的医疗紧急情况，即肾上腺危象。尽管有有效的预防策略，但肾上腺危象的频率似乎在增加。本综述研究了肾上腺危机的定义、病理生理学、流行病学和治疗方法。
内容（本部分标红）：
肾上腺危象的定义
病理生理学特征
流行病学特征
死亡率
诱因
治疗
管理中的相关问题
预防
减少肾上腺危象的发生率
总结
肾上腺危象的定义
肾上腺危象没有普遍接受的定义，临床上也常称为急性肾上腺皮质功能不全（acute adrenal insufficency，急性肾上腺功能不全）或addison氏危象（addisonian crisis）。一般而言，在临床评估时，已知肾上腺功能减退症患者的急性生理紊乱会被认为是肾上腺危象。诊断时的错误分类可能不会改变直接管理，但在流行病学层面，可能会妨碍对肾上腺危机性质的理解。
鉴于缺乏基于研究的分类，同时认识到肾上腺危象和较轻度肾上腺功能不全的生理变化的不同，肾上腺危象的务实的定义已被普遍采纳。成人肾上腺危象被定义为与绝对低血压（收缩压<100 mm Hg）或相对低血压（收缩压低于通常血压≥20mm Hg）相关的健康状况急剧恶化，同时具有特征即肠外糖皮质激素给药后1至2小时内可缓解（即在1小时内显著解决低血压，并在2小时内改善临床症状）。
由于在紧急情况期间确定婴儿和幼儿的低血压可能很困难，因此该年龄组的肾上腺危象被定义为与急性血液动力学紊乱相关的健康状况急剧恶化（如低血压或相对于年龄相关的正常数据的窦性心动过速）或明显的电解质异常（例如，低钠血症、高钾血症或不能归因于另一种疾病的低血糖症）。在肠外糖皮质激素给药后，肾上腺危象的特征基本上得到解决。
所有年龄段患者的伴随特征包括：
急性腹部症状；
谵妄、意识不清，或两者兼而有之；
低钠血症、高钾血症，低血糖和发热.
当肾上腺危象引起的低血压对糖皮质激素给药无反应或反应不佳时，应考虑与低血压相关的其他疾病如败血症的共存。
肾上腺危象是肾上腺功能不全最严重的表现，但其与轻度肾上腺功能减退状态有相似的症状。这些症状包括厌食、恶心、呕吐、疲劳、体位眩晕、腹痛、肢体和背部疼痛以及意识障碍。共同的生化改变包括低钠血症、高钾血症（高血钾出现在原发性肾上腺皮质功能不全，即艾迪生病和先天性肾上腺增生）和低血糖症（儿童多见于成人）（表1）。然而，既往已经诊断为原发性肾上腺皮质功能不全但无血流动力学损害或低血压证据的一种急性疾病患者（或在幼儿中，延迟毛细血管再充盈或心动过速作为替代性身体表现）应在生理上被视为与肾上腺危象有所区别，而是被归类为症状性肾上腺皮质功能不全，肾上腺危象前期或肾上腺危象前兆。在没有低血压的情况下出现明显的症状可能预示着肾上腺危象前期，用氢化可的松和静脉输液治疗可能会避免实际进展为肾上腺危象。
表1 肾上腺危象的症状、体征和生化特征*
症状
胃肠道：厌食、恶心、呕吐
疼痛：腹部、四肢、背部
严重疲乏
严重无力
体位性头晕，晕厥
意识混乱
体征
腹部压痛、肌卫
色素沉着（仅在原发性肾上腺功能减退）￥
发热
低血压：成人收缩压<100mmHg或比平时血压降低超过20mmHg，儿童急性血流动力学紊乱（依据年龄相关的正常水平判断），幼儿延迟毛细血管充盈或心动过速，循环衰竭；
意识障碍：谵妄、意识不清、昏迷
生化特征：
低钠血症
高钾血症
高钙血症
低血糖（儿童比成人更常见）
免疫细胞群改变：中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多、淋巴细胞增多
轻度正细胞性贫血
皮质醇是一种内源性糖皮质激素，而肾上腺危象源于皮质醇的绝对或相对不足；在这种情况下，组织糖皮质激素活性不足以维持体内平衡。相关的病理生理过程如图1所示。
图1.肾上腺危象的病理生理学
皮质醇的循环半衰期为90分钟；因此，皮质醇剥夺后数小时内可有组织缺乏。皮质醇具有高度多效性，这是因为带有糖皮质激素反应元件的基因的转录调节（占所有基因的29％）。皮质醇缺乏的生理后果是广泛的，且通常始于内源性糖皮质激素对炎性细胞因子的正常抑制作用的丧失。导致细胞因子水平迅速增加，出现发热、不适、厌食和躯体疼痛。因此，皮质醇缺乏可导致：
免疫细胞群改变（中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多）;
皮质醇与儿茶酚胺对血管反应性的协同作用丧失，导致血管扩张和低血压;
肝脏对中间代谢的影响，糖异生减少、低血糖或两者兼有;
减少循环游离脂肪酸和氨基酸。
在细胞水平，正常皮质醇可抑制NF-κB与糖皮质激素受体的结合，而皮质醇缺乏，会丧失抑制激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）和核因子κB（NF-κB）的作用，导致产生炎症蛋白的基因的自由激活。此外，盐皮质激素缺乏症在原发性肾上腺皮质功能不全中（非继发性肾上腺皮质功能不全中）很突出，可能通过钠和水的流失和钾潴留而加剧肾上腺危象。
每年约有6％至8％的肾上腺皮质功能不全患者发生肾上腺危象。原发性肾上腺功能减退症患者的肾上腺危象比继发性肾上腺皮质功能不全更常见，可能是因为：
一些患有继发性肾上腺皮质功能不全的患者皮质醇分泌部分保留，
以及原发性肾上腺功能减退症患者常有盐皮质激素分泌缺乏。
肾上腺危象在长期糖皮质激素治疗所导致的肾上腺功能减退患者中并不常见，尽管这些患者肾上腺功能受到不同程度的抑制。
肾上腺危象的易感性在具体的肾上腺功能减退症患者差异很大。危险因素包括：
年龄较大，
既往肾上腺危象史，
自身免疫性多腺体综合征，
1型糖尿病和
非内分泌共存疾病如哮喘和心脏病。
然而，这些不同因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与共存的病症本身有关。此外，未知因素可能会增加肾上腺危象的风险，因为有些患者不明原因发作频繁，而另一些则较少发作（如果有的话）。肾上腺危象的发生与肾上腺功能减退症的慢性虚弱之间的联系似乎是合理的，但尚未确定。然而，最近一项前瞻性多中心研究使用问卷调查来获取110例原发性肾上腺皮质功能不全患者的数据，结果显示肾上腺危象发作早期（incipient adrenal crisis）与生活质量差之间存在正相关关系。
有人提出，根据流行病学数据，肾上腺危象的上升可能是由于目前在肾上腺功能减退症患者中使用低剂量、短效糖皮质激素治疗方案（氢化可的松或醋酸可的松）所造成。这一假设得到了纵向分析的证据支持，该分析涉及在转诊中心接受治疗的156例先天性肾上腺增生患者。该研究表明，低基线氢化可的松替代剂量与各种疾病的更频繁发作相关，因此需要补充剂量（“应激剂量”）的糖皮质激素。
死亡率
肾上腺危象是导致肾上腺功能减退患者死亡的重要原因；肾上腺危象相关死亡率可高达整体危象事件的6％。肾上腺危象可能导致肾上腺功能减退症患者感染的死亡率增加。既往未诊断肾上腺功能减退症的患者可发生致命性肾上腺危象，而在致命事件发生之前，症状可能被忽视。
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