美国内分泌学会联合欧洲内分泌学会
临床实践指南
女性绝经后骨质疏松症的药物治疗
2019
CK翻译组
本文翻译小组：
黄延玲 厦门大学附属中山医院内分泌科
王书畅 河北医科大学第三医院
廖占林 福建省南平市第一医院
高丽红 太钢总医院
刘璟瑜 成都市第七人民医院
陈 康 解放军总医院
续前链接：
第三部分
推荐和证据
10 最佳治疗时间和药物假期
本节翻译：刘璟瑜
译者：刘璟瑜
如前面章节中所描述：有大量证据表明，使用抗骨质疏松症药物治疗3-5年是非常有益的，且风险很小。然而，最近对非典型股骨骨折和颌骨坏死的关注导致了对最佳治疗时长的重新考虑。长期治疗的考虑因素更为复杂，取决于女性个体的骨折风险、非典型股骨骨折、颌骨坏死和椎体、非椎骨和髋部骨折风险因素，以及正在使用的治疗类型。ASBMR成立了工作组，审查了当前的证据，并在2016年发布长期治疗指南（40）。这些建议见图2。不足之处在于仍缺乏重要的证据，当证据补充后，可能有助于建立更精确和更强有力的循证指南。
是否继续治疗主要取决于所用药物的类型。长期治疗决策的最有力的证据主要来自双磷酸盐，它代表了美国和国际上绝大多数治疗方法。这一证据在“双磷酸盐”一节中有详细描述，包括两项随机试验（阿伦膦酸和唑来膦酸各一项），用于决定这类药物的长期持续或暂时停药（见“超过5年的长期双磷酸盐治疗”）。这些研究支持了双磷酸盐停药后的残留效应，支持了双磷酸盐假期。然而，对于所有其他疗法，如下文所述，在停药后，效应很快就会消失。因此，这些治疗必须无限期地继续，或随后予双磷酸盐或其他类型的药物治疗，以保持取得的效果。
就长期治疗减少骨折风险的疗效持续性而言，本报告的前几节已经分别描述了双磷酸盐、狄诺塞麦和HT这几类药物的一些数据。
停止非双磷酸盐治疗的影响
有数据显示，所有非双磷酸盐治疗（狄诺塞麦、阿巴拉肽、特立帕肽、选择性雌激素受体调节剂、HT、替勃龙和降钙素）的效果随着治疗的中止而消失。当这些治疗停止时，已经观察到的骨密度的增加会迅速消失。在中断狄诺塞麦治疗后的前12个月内，腰椎BMD下降6.6%，全髋BMD下降5.3%与狄诺塞麦的停用有关（126，127）。事实上，有数据表明，狄诺塞麦的停药，即停用有效的抗骨吸收治疗，可导致椎体骨折的增加（128-131）。如果患者没有接受治疗，这种增加的风险是否是回到基线风险，或者是否存在“反弹”效应（超出患者基线风险的风险增加）尚不清楚。FREEDOM研究的最新数据表明，骨折风险的增加可能是由于缺乏药物保护，而不是反弹现象（132）。一项关于在使用狄诺塞麦1年后给与阿仑膦酸钠治疗的研究表明，BMD的增长至少保持了12个月（133）。两个关于在使用狄诺塞麦后验证唑来膦酸的小型病例研究，结果表明，在最后一次使用狄诺塞麦后8个月而不是6个月给药时，唑来膦酸对BMD的维持最为有效（134，135）。第二项研究（134，135）还表明，需要第二次年度继续输唑来膦酸液以维持疗效。这项研究也表明，利塞膦酸钠只保留了部分使用狄诺塞麦获得的益处。还有几项研究表明，在合成代谢治疗后使用阿仑膦酸盐将维持并可能增加BMD（36，136），因此通常在合成代谢治疗后使用阿仑膦酸盐。
颌骨坏死
颌骨坏死是一种口腔粘膜的非愈合性创伤，颌面部有暴露的死骨，且持续8周以上，通常与牙科手术（如拔牙或种植牙）有关，但也可以自行发生（47）。一个关于颌骨坏死的国际工作组报告了双磷酸盐治疗和颌骨坏死的关系；骨质疏松症患者的颌骨坏死绝对风险估计在1/10000到1/100000之间（或0.001%到0.01%）（137）。在肿瘤学环境中，大剂量和频繁地使用双磷酸盐和狄诺塞麦与颌骨坏死风险增加相关（138），但这些患者有其他风险因素，如癌症、化疗、放射治疗和抗血管生成疗法。长期口服双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者中，接受4年以上治疗的患者患颌骨坏死的风险高达1万分之21（或0.21%）（139）。接受双磷酸盐治疗的患者拔牙有0.5%的患者有颌骨坏死（140）的风险。目前，美国牙科协会不建议因为牙科手术停用双磷酸盐；但是，如果计划或正在进行拔牙或种植牙，有效的抗骨吸收治疗可以推迟到该创面愈合后进行（141）。相比之下，美国口腔和颌面外科医师协会建议服用4年以上双磷酸盐（140）的患者享受2个月的停药假期。常规的牙齿护理对于使用有效抗骨吸收治疗的患者预防颌骨坏死也很重要（142，143）。
保守治疗（如抗菌漱口液）建议作为0-2期颌骨坏死的初步治疗，而手术清创和切除建议用于3期颌骨坏死（140）。尽管已经有病例报告使用特立帕肽以及其他疗法（如富含血小板的血浆、低水平激光照射和骨形态生成蛋白）成功治疗颌骨坏死，但需要进行对照研究来确定这些疗法的疗效（140）。
非典型股骨骨折
非典型股骨骨折是在2007年（144，145）左右的病例报告中首次发现的股骨干不充分应力性骨折，这表明可能与双磷酸盐的使用有关。这些骨折具有特殊的放射学特征，在ASBMR（146，147）基于放射学标准和低创伤的病例定义中已正式确定。非典型股骨骨折的研究大多与双磷酸盐的使用有关，但也与其他骨质疏松药物有关，包括狄诺塞麦、odanacatib和罗莫索单抗（48）。
患者通常在负重活动后大腿或腹股沟疼痛或隐痛。尽管已经提出了许多假设，包括股骨形状、遗传学和种族因素，但这些骨折的发病机制尚不清楚（48）。已经发表的大量的流行病学研究集中在双磷酸盐的使用和持续时间上。然而，许多人没有接受射线照片进行评估，而是依赖于由人口登记处ICD代码定义的股骨骨折【例如，见参考文献（148）和（149）】。不幸的是，这一终点是有问题的，因为如果用射线照片进行评估（42，150），有小于5%的股骨骨折将符合非典型股骨骨折标准。这一非特异性终点可能掩盖了这些研究中非典型股骨骨折的增加，同样2013年（151）发表的非典型股骨骨折的荟萃分析，其中包括许多此类研究。
研究仅用放射线照片评价计算出的非典型股骨骨折发病率非常低。例如，瑞典一项2008年至2010年55岁以上男性、女性国家数据的研究表明，在总共50325处股骨（髋或股骨干）骨折中，只有172处（大约每1000处髋骨折3处）符合ASBMR标准。在Kaiser Permanente 西北部（152）进行的一项研究表明，非典型股骨骨折与髋部骨折比，发生率同样较低。该研究人群中非典型股骨骨折发生率非常低，约5/100000人年，而髋部骨折发生率（300-400/100000人年）是非典型股骨骨折近100倍。尽管发病率较低，但放射学评估的研究表明，随着双磷酸盐使用时间的延长，非典型股骨骨折显著增加。例如，加利福尼亚州一家大型健康维护机构的一项广为引用的研究显示，使用双磷酸盐2年的非典型股骨骨折风险（未经调整）为3/100000人年，使用5年后增加至20/100000人年，使用大于8年后增加至50/100000人年（153）。尽管如此，通过治疗，可以预防的髋部和其他骨质疏松性骨折风险要高得多，这表明即使是长期治疗也有积极的受益风险比，尤其是在髋部和其他骨质疏松性骨折风险最高的老年妇女中。一项对3年双磷酸盐治疗的益处与风险的分析表明，治疗1000名骨质疏松妇女可预防100例骨折，包括11例髋部骨折，同时导致大约0.1非典型股骨骨折（49），但无法获得长期治疗的类似数据，持续增加的超过5年治疗的数据表明在治疗5年以上的患者要考虑非典型股骨骨折风险。如第2节所述，ASBMR的长期治疗建议，对骨折风险从低到中等的患者，在口服双磷酸盐5年后和静脉注射双磷酸盐3年后给与药物“假期”可降低非典型股骨骨折风险。双磷酸盐假期的具体建议在“双磷酸盐”中讨论。关于长期狄诺塞麦与非典型股骨骨折风险之间的关系的证据不足，无法对使用时间提出建议。
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