2019年10月7日北京时间下午17时33分，三位科学家分享了2019年度的诺贝尔生理学或医学奖。这三位分别为美国医学家格雷格·西门扎（Gregg L.Semenza），英国医学家、分子生物学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），美国癌症学家、哈佛医学院教授威廉·凯林（William G.Kaelin），让他们喜摘桂冠得研究是“细胞感受氧环境与适应不同氧环境的机制”。而他们的研究分别是从促红细胞生成素（EPO）、VHL病等入手的。
实际上，此机制在很多肿瘤和代谢性疾病的发病中有着重要的作用。比如：
肥胖引发脂肪组织和小肠缺氧，稳定并激活缺氧诱导因子1α和缺氧诱导因子2α信号，导致不利的代谢效应，包括胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病，而以此为靶点进行治疗可能成为未来改善肥胖的靶点。再比如，胰岛β细胞特异性缺氧诱导因子1α稳定，减少ATP产生，加剧β细胞功能障碍和葡萄糖耐受不良。
我对于缺氧和缺氧诱导因子开始真正关注，是源于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）。2014年，我在做病区主管的过程中，碰到了几例不太惹人关注的病例。其中两例是副神经节瘤合并红细胞增多症的病例，一例是我院儿科提请多学科讨论的8岁儿童，另一例是病区收住的30+女性病例（此例在外院查EPO升高），都是多发（目前不太区分良恶性，而是多发或转移性）。另外还遇到了幼年曾因法乐四联症手术的年轻多发PPGL女性，同一时期，另一例最终确诊为VHL病的合并PPGL的病例入院。这样几个都是PPGL的病例，会有怎样的内在联系？
上图是在当时的幻灯里呈现的文字，其中HIF就是缺氧诱导因子；放在一起可能提示这样几个与PPGL关联的情况与缺氧或缺氧诱导因子有关。而在与血液科交流的同行中，我了解到红细胞增多以及一些血液系统肿瘤会与“缺氧途径”相关，在进行文献复习后发现缺氧和假性缺氧是PPGL发生的重要驱动因素。后来在一次小规模的会议上，毕业于协和的张妲大夫也给了更多的信息，显然，协和在PPGL的机制方面有着更成熟的研究。
关于缺氧和PPGL，这都与20世纪90年代开始的“缺氧感知途径”有关，这一过程与EPO（促红细胞生成素）、VHL、HIF（缺氧诱导因子）等一系列名词有关。而2019年诺贝尔生理学或医学奖所奖励的主要贡献在于对这条途径的阐释。
2016年，NEJM曾有相关的详细综述，当年文献的那副图也曾被翻译出现在我的PPT中。
对于低氧信号途径的发现，获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的三位教授的贡献是这样的。
而关于缺氧途径和PPGL+红细胞增多之间的关系，很重要的两篇文献出现在新英格兰医学杂志，分别介绍了缺氧诱导因子2A（HIF-2A）和PHD2。
两篇文章发表在2012-2014年前后。也就是在这一阶段，关于PPGL分子机制的进展突飞猛进。假性缺氧途径成为PPGL分子机制中最为重要的一种。而这一途径涉及三羧酸循环能量代谢途径和缺氧途径。这在以往公众号内可以搜索到：临床内分泌未来篇 l 内分泌肿瘤系列-嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床分子分型（全文+链接）**
不同的PPGL分子亚组、相应的驱动改变和比例
这些途径中的分子改变，VHL、HIF2A（即图中EPAS1）、PHD2等均在其中（图中假性缺氧途径）
进一步了解PPGL的进展，可点击公众号内链接：
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
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