CK's Endocrine Notes 2019
2019疾病导论系列
痛风
Gout
陈康 编译
摘要
痛风是由尿酸钠(monosodiumurate，MSU)晶体沉积引起的慢性疾病。痛风通常表现为急性、自限性炎性单关节炎，影响下肢关节。血清尿酸水平升高(高尿酸血症)是MSU晶体沉积和痛风发展的主要危险因素。尽管传统上被认为是嘌呤代谢紊乱，但尿酸盐在肠道和肾脏的转运改变，在高尿酸血症的发病机制中起着关键作用。抗炎剂，如皮质类固醇、非甾体抗炎药和秋水仙碱，广泛用于治疗痛风发作；认识到NLRP3炎症体激活和生物活性IL-1β释放在痛风发作开始中的重要性，使抗IL-1β生物治疗痛风发作得以发展。使用降尿酸盐治疗，持续降低血清尿酸盐水平对于痛风的长期治疗至关重要，痛风的长期治疗旨在溶解MSU晶体、抑制痛风发作和消除痛风石。别嘌醇等是降尿酸盐的一线治疗，应该以低剂量开始，逐步增加剂量。低剂量抗炎治疗可以减少降尿酸盐治疗开始时痛风发作。护理模式，如注重患者参与和教育的护士主导战略，极大地改善了临床结局，现在代表了痛风管理的最佳实践。
机制/病理生理学
痛风的发生发展有多个阶段。首先是高尿酸血症的发生，高尿酸血症被认为是痛风发生的必要条件，但并非全部（非充分条件）。在没有痛风的个体中，血清尿酸水平与痛风的发生之间存在浓度依赖性联系。然而，大多数高尿酸血症患者并不进展为痛风，即使在长期观察中也是如此。痛风的发生，必须有MSU晶体的沉积；然而，一些没有痛风病史的高尿酸血症无症状患者，有基于显微镜镜下和影像学MSU晶体沉积证据。痛风发作代表对沉积的MSU晶体的急性炎症反应，痛风石是对沉积的晶体产生的慢性炎症肉芽肿反应。
高尿酸血症
在灵长类进化过程中，尿酸酶编码基因发生失活突变，导致尿酸盐不能在人体内代谢为可溶性尿囊素（allantoin）。因此，尿酸盐是人类嘌呤代谢的最终产物，而人类血清尿酸盐水平高于大多数其他哺乳动物。尿酸盐具有许多假定的生物学功能，包括
作为抗氧化剂、
作为先天免疫反应中的内源性危险信号，
以及维持低盐饮食个体的血压。
在人群研究中，各种环境因素与高尿酸血症和痛风发病有关，影响因素包括：
摄入富含嘌呤的食物，如啤酒、肉类和海鲜。
果糖的摄入增加了嘌呤核苷酸的降解，这是由于果糖磷酸化和ATP分解成ADP和AMP。AMP可能进入嘌呤核苷酸降解途径，导致血清尿酸盐浓度增加。
已经提出了一种类似的机制来解释酒精的升尿酸效应，这部分是由于其肝脏代谢成乙酸盐，这种反应消耗ATP并产生AMP，所产生的的更多的AMP进入嘌呤核苷酸降解途径。
一些饮食因素与血清尿酸盐浓度降低有关，包括咖啡、低脂乳制品和维生素C。
体重指数升高、肾脏疾病和利尿剂的使用与高尿酸血症和痛风的发生有关。
遗传和环境因素都导致血清尿酸浓度升高，在现代环境中，遗传因素对血清尿酸浓度变化的影响大于特定饮食因素。
痛风传统上被认为是嘌呤代谢紊乱。尿酸盐过量产生是高尿酸血症的主要原因，而只有相当小比例的痛风患者存在尿酸产生过多的情况。在过去的十年中发现，很明显，尿酸盐在肠道和肾脏的转运改变，在高尿酸血症和痛风的发病机制中起着核心作用。全基因组关联研究(Genome- wide association studies，GWAS)已经在许多基因座中鉴定出单核苷酸多态性，这些基因座与血清尿酸盐浓度的变化相关，其中许多基因座也与痛风相关。尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9(编码GLUT9)、SLC22A12(编码URAT1)、SLC17A1(编码NPT1)和ABCG2与血清尿酸盐水平的变化密切相关。虽然许多其他基因与高尿酸血症和痛风有关，但血清尿酸水平主要受这四种转运蛋白在肾转运中的活性和ABCG2在肠道转运中的活性调节(图2)。
图2 | 人体肾脏和肠道中的尿酸盐转运体
URAT1在近端肾小管的顶膜对尿酸盐的重吸收中起主要作用。这种转运蛋白也受到排尿酸药物的抑制，如丙磺舒、苯溴马隆和雷西那德（lesinurad）。葡萄糖转运蛋白9（GLUT）负责肾近端肾小管中基底外侧膜尿酸盐重吸收。SLC22A12和SLC2A9中的突变可分别导致1型和2型肾性低尿酸血症（renalhypouricaemia type 1 and type 2），这是首次在日本人群中描述的疾病，不仅导致低尿酸血症，还导致运动诱导的急性肾损伤和肾结石。SLC2A9和SLC22A12的常见变异与高尿酸血症和痛风的风险有关。我科近期收治一例低血尿酸合并急性肾损伤的患者，基因正在筛查中。
分泌性肾转运蛋白基因的遗传变异也与高尿酸血症和痛风相关。例如，SLC17A1编码肾尿酸盐分泌转运蛋白NPT1，其在近端肾小管的顶膜上表达，并且该基因的常见功能增强性突变(I269T)降低了痛风风险。ABCD2是肾和小肠中的尿酸排泌转运蛋白，ABCD2的常见功能失活突变(Q126X和Q141K)强烈增加血清尿酸水平和痛风风险。此外，罕见的ABCG2非同义突变也显著增加痛风的风险，支持痛风易感性上的“常见病，常见变异体（Common Disease, Common Variant）”和“常见病，多种罕见变异体（CommonDisease, Multiple Rare Variant）”的假设。ABCG2突变和痛风风险有一些性别差异，Q141K突变对男性痛风风险的影响大于女性。
虽然这些易感基因的功能并不全为人所知，但对遗传功能的分析已经对高尿酸血症分子机制的阐释有新进展。根据临床参数，高尿酸血症传统上分为“生成过多型”或“肾脏排泄不良型”高尿酸血症。然而，基于高尿酸血症患者基因检测的ABCG2功能分析导致这一分类需要进行修订。尽管预测ABCG2功能障碍性突变会导致肾小管尿酸盐分泌不足，但根据临床参数，如尿尿酸排泄和尿酸排泄分数（FEUA，即尿酸盐清除率/肌酐清除率），ABCG2功能障碍型突变患者表现出反常的尿酸盐分泌过多。对人类基因数据和ABCG2敲除小鼠的分析显示，肠内功能失调是ABCG2突变引起高尿酸血症的另一个原因，此类高尿酸血症可被归类为“肾外排泌不足型”高尿酸血症。(真正的)产生过剩型和肾外排泌不足型都会导致“肾超负荷类型”的高尿酸血症 (图3)。
图3 |高尿酸血症的病因分类
在传统分类中，高尿酸血症是由：
尿酸盐过量产生引起的，此类通常是由富含嘌呤的饮食、高细胞转换相关疾病或Lesch-Nyhan综合征引起的，
或者是由肾脏尿酸盐排泄不良引起的，可能是由病理状况(如慢性肾病或代谢综合征)、利尿剂使用或肾脏尿酸盐转运基因变异引起的。
然而，人类全基因组关联研究和动物模型研究显示，肾外分泌不足也存在。肠道疾病(如急性胃肠炎)或肠道中尿酸盐转运蛋白ABCG2的功能突变可导致肠道尿酸盐分泌不足，从而导致肾超负荷高尿酸血症。
重叠区域(C)表示理论上的联合缺陷患者，其病理生理特征为尿酸盐肾脏高负荷伴有具体疾病下的肾排泄障碍。
MSU晶体沉积
MSU晶体沉积是痛风发生的第二阶段。显微镜下，MSU晶体表现为负性双折射（negatively birefringent）针状晶体，在分子水平上由密集排列的嘌呤环堆叠而成。使用超声和双能CT(DECT)的高级成像研究表明，约25%的高尿酸血症患者有MSU晶体沉积的证据。在痛风患者中，MSU晶体沉积优先发生在某些部位，如第一跖趾关节、足中部和跟腱。这些观察结果表明，尿酸盐浓度以外的因素也可能会增加MSU晶体的形成，尽管具体因素尚未确定。
通常，晶体的形成需要三个步骤:
降低溶解度(导致过饱和)、
成核
晶体生长。
而尿酸盐浓度增加在MSU结晶形成所有三个阶段都是重要因素。在基于实验室的MSU晶体形成分析中，在37℃和pH7.0下，结晶发生在尿酸盐浓度> 0.41 mmol/l，或>6.8 mg/dl时，而在35℃，结晶发生的尿酸盐浓度为0.36 mmol/l (6mg/dl)时。除了较低的温度之外，尿酸盐的溶解度在pH7–8范围内会因钠离子浓度升高而降低。据报道，许多其他因素也增加MSU结晶形成，包括结缔组织因子、牛软骨匀浆、人滑液（如人关节滑液）和尿酸盐结合抗体。
痛风发作（The gout flare）
一些有MSU晶体沉积证据的个体会进展出痛风的临床证据，最典型的痛风发作是伴随关节疼痛、红肿、灼热的快速发作。病理上，受痛风发作影响的关节的特征是滑膜组织和滑膜液中有明显的中性粒细胞浸润。
许多可溶性介质与痛风发作的开始和增强有关，包括促炎细胞因子、脂质介质和补体。然而，在痛风发作的启动中起关键作用的细胞因子是IL-1β(图4)。MSU晶体与常驻巨噬细胞相互作用，激活含有NOD、LRR和嘧啶结构域的蛋白3（pyrin domain- containing protein 3，NLRP3）炎症体，导致生物活性IL-1β的释放。临床试验表明，靶向IL-1β的生物制剂在痛风发作中具有抗炎作用；这些药物可以预防首次痛风急性发作的发生，并对曾有痛风发作的患者可以预防再发，并且一旦出现痛风症状可用于治疗。
图4 |痛风发作的引发和解决机制
在证实NLRP3炎症体参与痛风发作后，据信只有MSU晶体可以形成NLRP3-ASC-caspase 1蛋白复合物并激活，该复合物将前IL-1β加工成生物活性IL-1β。然而，MSU晶体可存在于一些高尿酸血症的无症状个体和曾有痛风发作的个体中，但也可能不会诱发急性炎症反应。组织内巨噬细胞产生生物活性IL-1β依赖于两个信号，一个信号上调IL1B转录和前IL-1β的合成，另一个信号激活NLRP3炎症体。损伤相关分子模式(如游离脂肪酸)和微生物产物(如脂多糖)已被鉴定为上调IL-1β基因和前IL-1β蛋白水平的信号。在痛风发作的起始阶段，NLRP3炎症体介导的生物活性IL-1β的产生似乎很重要。然而，一旦中性粒细胞进入炎症部位，炎症体的作用就被丝氨酸蛋白酶绕过，如丝氨酸蛋白酶3和中性粒细胞弹性蛋白酶，这表明痛风发作的有效治疗需要靶向炎症体和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。
痛风或高尿酸血症患者的骨髓细胞(如单核细胞)比年龄匹配和性别匹配的健康个体产生更高水平的促炎细胞因子98。这一发现与单核细胞暴露于可溶性尿酸盐97有关。尿酸盐暴露导致免疫或先天记忆的训练状态，导致表观遗传修饰，如脱氧核糖核酸甲基化和组蛋白甲基化和乙酰化，从而导致这些细胞产生更多的促炎细胞因子，如IL-1β和IL-6 97，99。
痛风发作的缓解
痛风石痛风和关节损伤
痛风石表现为皮下结节，通常不伴急性炎症。病理上，痛风石具有有组织的结构，包括围绕MSU晶体的慢性异物肉芽肿反应区域。aggNETs除了前述痛风发作的缓解之外，还可能通过在非炎症状态下与MSU晶体结合而在痛风石形成中发挥作用。促炎细胞因子，如IL-1β和肿瘤坏死因子，以及抗炎细胞因子转化生长因子β1在痛风石中表达，表明存在慢性炎症、试图溶解和组织重塑的循环。
痛风石的存在与痛风患者的关节损伤密切相关。影像学和组织学研究显示，大多数侵蚀骨关节在侵蚀部位附近有痛风石。成像研究表明，MSU晶体沉积在关节内，并从滑膜表面侵蚀到骨骼中，而不是沉积在骨骼中。破骨细胞形成紊乱与痛风骨侵蚀的发病机制有关，因为痛风石侵蚀界面存在大量破骨细胞。MSU晶体对骨基质细胞有直接影响，导致细胞活力和成骨细胞功能下降。除了对细胞活力的直接影响外，由MSU晶体诱导的可溶性促炎介质可以对骨细胞产生间接影响，进一步促进骨吸收状态。
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