内分泌医学史
骨质疏松的历史
之
骨质疏松的诊断起源
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骨质疏松的诊断起源
二
富勒·奥尔布赖特与
绝经后骨质疏松症
到1940年，骨骼发育和内分泌系统密切关系已经变得清晰。然而骨质疏松症还没有被提升到一个独立疾病的范畴。正是在这个时候，富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright）提出了绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis）的诊断。富勒·奥尔布赖特生于1900年。他17岁进入哈佛大学，三年后毕业。随后他就读于哈佛医学院，在那里他开始了在这一领域的长期兴趣。当他得知胰岛素的惊人发现时，天生的好奇心受到了激发。获得医学博士学位后，奥尔布赖特在马省总医院内科实习，然后与约瑟夫·奥布（Joseph C. Aub）一起进行了一年的研究。
约瑟夫·奥布对铅中毒的研究激发了奥尔布赖特对钙代谢的兴趣。奥尔布赖特在约翰霍普金斯医院当了一年的助理住院医师后，去了维也纳，在著名病理学家雅各布·埃尔德海姆(Jacob Erdheim)的指导下学习。Erdheim是第一个描述骨软化症中甲状旁腺增生的人，也是第一个阐明钙保护规律(即关于骨骼中钙沉积方面)的人，他对内分泌学还有许多其他贡献。奥尔布赖特在埃尔德海姆指导下的三年，使其终生对骨病、甲状旁腺功能和钙代谢保持浓厚的兴趣。随后奥尔布赖特返回马省总医院，并且余下的职业生涯都是在该院的研究、教学和实践中度过。奥尔布赖特的研究总是与来源于病人提出的难题相关，而非更抽象的生化问题。他在1944年美国临床研究学会（American Society for Clinical Investigation）会议上的主旨演讲中很好的总结了自己的方法。“我认为临床研究者是一个试图骑两匹马的人---同时成为研究者和临床医生.....然而，作为两匹马的骑手必须记住有两匹马：他一方面必须避免作为一名临床医生“淹没”在病人中，另一方面作为一名研究者，他也必须避免与病人完全隔离。”（Fuller Albright, “Some of the ‘Do’s’ and ‘Do-Nots’ in Clinical Investigation,” Journal of Clinical Investigation, 23 (1944): 921–26.）
1928年，奥尔布赖特和他的合作者进行了几项关于钙、磷、骨骼和甲状旁腺的研究，并于第二年发表。1937年，他描述了一种后来被称为奥尔布赖特综合症（Albright’s syndrome）的情况(报道的病例表现为女性性早熟、囊性骨病和褐色皮肤色素沉着/牛奶咖啡斑)。奥尔布赖特提供了甲状旁腺功能亢进的第一个临床描述，并指出需注意甲旁亢与肾结石之间的关系。他还阐明了库欣综合征(一种血高皮质醇水平引起的激素紊乱)的病理生理学（How to Learn from Patients: Fuller Albright’s Exploration of Adrenal Function, Annals of Internal Medicine, 123 (1995): 225–29.）。奥尔布赖特被公认为他那个时代杰出的临床和研究内分泌学家。1937年，他患上帕金森病，并于1956年接受了实验性外科治疗，结果导致失语症(大脑控制语言的部分持续受损)以及终生残疾。在马萨诸塞州总医院中，他在妻子和护士陪伴下度过了余生的十三年。
奥尔布赖特非常了解之前生物学家和内分泌学家的工作，这些工作阐明了卵巢与骨骼的关系，并证明雌激素治疗增加了鸽子等动物的骨量。他在患者上的相关临床经验总结发表了两篇论文(1940年和1941年)，其中他定义了所谓的绝经后骨质疏松症。(Postmenopausal Osteoporosis, Transactions of the Association of American Physicians, 55 (1940): 298–305；Postmenopausal Osteoporosis: Its Clinical Features, Journal of the American Medical Association, 114 (1941): 2465–74.)
那时骨折是根据造成骨折的创伤而分类的。奥尔布赖特的贡献是通过将骨折与生理过程联系起来，重新定义了一些骨折类型。他指出，雌激素可在小梁中产生钙储备，在妊娠和哺乳期间，胎儿和新生儿可以利用这些钙储备。绝经后雌激素下降导致骨质流失。换句话说，许多卵巢功能衰退后的女性会发生骨质流失。而另一方面，骨折是骨骼无法承受正常的生物力学压力造成的。虽然老年女性骨骼脆弱早已被认识到，但奥尔布赖特是第一个将其与更年期联系在一起的人。由此，他的绝经后骨质疏松症的诊断类别出现了。
奥尔布赖特指出，骨在年老时萎缩。几年后，在美国医师学会的一次演讲中，奥尔布赖特拓展了这一观察结果。老年人皮肤薄，肌肉和骨量减少，头发稀少，类固醇生成减少，某些第二性特征也不太突出。而老年骨质疏松症是由于性腺激素的丧失(其中，来自卵巢的激素比来自睾丸的激素丧失要早得多)。髋部骨折是衰老过程中常见的临床表现。因此，老年人发生的骨质疏松症被称为“老年骨质疏松症（senile osteoporosis）”（Fuller Albright, “Osteoporosis,” Annals of Internal Medicine, 27 (1947): 865.）
在奥尔布赖特研究的42名患者中，有40名是绝经后妇女，其中10名有人工绝经的病史(即手术切除卵巢引起的绝经)。然而，奥尔布赖特并没有解释在他的研究中两位男性骨质疏松症的原因，并且没有发现正常女性的骨质疏松症发生在绝经前。因此，奥尔布赖特将骨质疏松症的这个子类命名为“绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis）”。这是一种晚期、疼痛和变形的疾病，通常涉及脊柱和骨盆。他研究的大多数受试者都有严重的残疾，需要他们使用紧身胸衣、背带或者拐杖。长骨受累少，颅骨几乎不受影响。通过临床、化学和放射学检查，奥尔布赖特排除了其他疾病，如骨软化症和库欣病(一种垂体肿瘤导致的皮质醇水平升高)、Paget病(一种可导致骨骼增大和畸形的慢性疾病)和甲状腺机能亢进症相关的并发症。在软骨病或佝偻病中，钙没有沉积在类骨质组织中，而在骨质疏松症中，成骨细胞缺乏沉积类骨质（钙）组织。其机制涉及抑制骨吸收的雌激素。
奥尔布赖特主要关心的是理解骨骼生理学。尽管如此，他和小爱德华·里芬斯坦(Edward C. Reifenstein Jr.，早期的学生，后成为著名内分泌学家的)并没有忽视对重度残疾人可能的治疗干预。由于压力和紧张可刺激成骨细胞的活性，因此体力活动尤其是老年人的体力活动非常重要。奥尔布赖特和瑞芬斯坦对那些制动病人的整形外科医生持批评态度，但没有提供饮食方面的建议(除了避免营养不良)，这是因为当时饮食在骨质疏松症病因中的作用仍未知。在绝经后骨质疏松症(通常伴有骨折)的病例中，奥尔布赖特和瑞芬斯坦开始单独或联合使用雌激素和睾酮类药物，结果令人满意，但存在钠潴留和癌症风险。为了将癌症风险降至最低，雌激素治疗每4至6周暂停一次，每次1至2周。由于奥尔布赖特和瑞芬斯坦认为骨质疏松症不是一种人体钙磷代谢疾病，所以没有建议大量摄入这些矿物质和维生素D(骨软化症除外)。老年性骨质疏松症的治疗与绝经后骨质疏松症的治疗相同。奥尔布赖特和瑞芬斯坦认为骨质疏松症造成了严重的残疾，可以通过医疗干预来缓解，但并不认为它是一种影响大量人群的疾病。（Edward C. Reifenstein Jr. and Fuller Albright, “The Metabolic Effects of Steroid Hormones in Osteoporosis,” Journal of Clinical Investigation, 26 (1947): 24–56; Albright and Reifenstein, The Parathyroid Glands and Metabolic Bone
Disease (Baltimore: Williams & Wilkins: 1948), 145–204.）
在对约200名接受奥尔布赖特等进行雌激素治疗1至20年的绝经后妇女的记录进行的审查中，两位医生(来自哈佛医学院和马萨诸塞州总医院)报告说，骨质疏松症的进展在不同情况下都被阻止或延缓，这是通过测量个人的总身高和脊柱x光检查来判断的。乳房、子宫颈和子宫内膜癌(恶性肿瘤)的发病率较低。然而，雌激素治疗未能证明使骨密度增加。（Philip H. Henneman and Stanley Wallach, “A Review of the Prolonged Use of Estrogens and Androgens in Postmenopausal and Senile Osteoporosis,” AMA Archives of Internal Medicine, 100 (1957): 715–23. ）
20世纪40年代和50年代绝经后骨质疏松症的诊断相当有限，通常涉及的是60-65岁之间有严重症状的妇女。在一项对234名女性的研究中，一名研究者提供了对她们状况的综合描述：
患者通常是60岁左右的女性，首先注意到后背部下部的虚弱和隐痛。这种情况可能会加剧，特别是由于轻微的摇晃或跌倒，会导致可能持续数周的剧烈疼痛。随着病情的进展，脊柱畸形发生，通常是背部区域的圆形后凸（驼背），有时伴有腰部区域正常脊柱前凸（向内弯曲的减少），或者这一特征的补偿性夸大。由于肌肉痉挛，脊柱运动通常有相当大的限制。棘突上的压痛并不严重，但是震动或弯曲脊柱通常会引起疼痛。最显著的放射学变化是受影响骨骼的均匀稀疏，主要是脊柱和骨盆；长骨和头骨相对来说没有受到影响。在下背部和腰部区域，椎体变得双凹，椎间盘变得双凸和增厚，即所谓的“鱼刺”外观。一个或多个双凹椎骨可以向前变窄，使得其主体变成楔形，同时有时可以看到椎体的实际塌陷。
治疗包括使用二烯雌酚(一种合成雌激素)，以及维生素D和甘油磷酸钙(以确保钙和磷的高摄入量)。在椎体塌陷的情况下，需要使用某种形式的脊柱支撑，但要避免长时间的固定。（Ian A. Anderson, “Postmenopausal Osteoporosis, Clinical Manifestations, and the Treatment with Oestrogens,” Quarterly Journal of Medicine, n.s., 18 (1949): 67–96.）
奥尔布赖特工作的一个无法预见的后果，是加强了一种理念，即骨质疏松症主要是影响妇女。奥尔布赖特本人很少使用或强调性别差异的语言。然而，强调更年期在骨质流失中的作用，无意中强化了某种传统观念，即女性比男性更容易出现生理和心理问题。
奥尔布赖特并不认为他的研究已经解决了骨质疏松症的所有问题，这在他1947年在美国医师学会的约翰·菲利普斯纪念演讲（John Philips Memorial Lecture）中的总结评论中是显而易见的。他谦虚地指出:
我告诉你的骨质疏松症比我知道的要多。
我告诉你的内容随时可能改变，恕不另行通知。
我希望我提出的问题比我给出的答案多。
无论如何，像往常一样，还需要做更多的工作
待续......
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