自身免疫性多内分泌综合征
APS 2018
陈康 编译
第一部分 APS-1
APS-1，也称为自身免疫性多内分泌疾病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmunepolyendocrinopathy–candidiasis–ectodermal dystrophy, APECED，OMIM编号，240300)是一种罕见的常染色体隐性疾病，由自身免疫调节基因(autoimmune regulator gene, AIRE)突变引起。估计患病率在大多数国家约为1:100,000，在芬兰(1:25,000)和撒丁岛(1:14,000)等一些国家和居住在以色列的波斯犹太人(1:9000)中患病率较高。
临床特征
APS-1的特征是儿童时期出现下述三种主要组分中的至少两种:
慢性粘膜皮肤念珠菌病
甲状旁腺功能减退
原发性肾上腺功能不全(Addison病)。
其他典型组分包括：
牙釉质发育不全肠道疾病伴慢性腹泻或便秘。
原发性卵巢功能不全很常见，大约60%患有APS-1的妇女在30岁之前都会受到影响(图1)。
其他经典成分较少出现，但可能包括双侧角膜炎，通常伴有严重畏光和周期性发热伴皮疹，以及自身免疫诱发的肝炎、肺炎、肾炎、外分泌性胰腺炎和功能性无脾症（functional asplenia）。
这些发现应促使临床医生考虑APS-1的诊断，尤其是在年轻人中。在极少数情况下：
视网膜炎、干骺端发育不良、纯红细胞再生障碍以及多关节炎与APS-1相关(图1)。
图1 各类自身免疫性多内分泌综合征
器官特异性表现
原作草图版，就是不一样
几个病例系列表明，症状发作时的表型和年龄差异很大，甚至在同一家族中也是如此，这意味着其他基因（如主要组织相容性复合基因）或环境暴露可影响表型和自然病程。例如，挪威最近的一项调查报告说，仅有40%的患者会受到APS-1所有三个主要组分的影响。在一些受影响的人中，可有一个单一的次要组分在儿童时期产生，而第一个主要（组分）表现会出现在成人时期。这种表现和症状学上的巨大差异使得APS-1的诊断具有挑战性。
在大多数APS-1患者中，疾病表现比APS-2患者发生更早，通常更严重。典型地，在APS-1中，平均会出现4-5种症状，总体症状的跨度可以为1种直至多达20种。由于慢性粘膜皮肤念珠菌病的原因，随着时间推移，患者也容易患口腔粘膜和食管鳞状细胞癌。与普通人群相比，APS-1患者可因癌症、肾上腺危象和低钙危象，以及异常自身免疫反应诱发的某些疾病（特别是肝炎、肾炎和肺炎）而导致死亡率增加。
遗传学和疾病机制
通过对患者基因(AIRE)和小鼠模型(Aire)缺陷基因的研究，APS-1多种自身免疫表现谱的基础变得更加清晰。Aire在胸腺髓质上皮细胞和一种罕见的外周树突状细胞群中表达，介导数千个其他组织限制性蛋白的异位表达，使其肽能够展示给发育中的T细胞(图2A)。这种独特的抗原呈递有助于促进自身反应性胸腺细胞的阴性选择以及自身耐受性(即，防止免疫系统攻击身体自身组织和器官的过程)。因此，如果Aire不起作用或不存在，许多对特定抗原具有特异性的自身反应性T细胞可以逃避被删除，以后可能会引发自身免疫疾病(图2A)。另外，研究结果表明，Aire通过一种额外的机制来控制免疫耐受——在胸腺中诱导一个独特的具有抑制自反应细胞能力的FoxP3+调节性T细胞群(Tregs)。因此，不仅更多的自体反应细胞逃避被删除，而且通常用于限制自反应细胞活性的Tregs要么没有发育，要么功能失调(图2A)。
图2 .参与自身免疫性多内分泌综合征发病机制的
关键免疫调节途径
各种致病突变分布在AIRE中(补充附录中的图S1，可在NEJM.org获得本文全文)；迄今为止，已经报道了100多种不同的突变。最常见的是所谓的“芬兰主要突变”(p.R257X)，位于SAND结构域(以下列蛋白质家族的首字母命名:Sp100、AIRE-1、NucP41/75、DEVER-1)。“芬兰主要突变”在芬兰、俄罗斯和东欧的人群中尤其普遍。另一个常见的突变是组蛋白阅读区中称为植物同源域1 (PHD1)的所谓13碱基对缺失(p.C322del13)，该碱基缺失在挪威、不列颠群岛、法国和北美的人群中普遍存在。此外，最近还发现了在AIRE和常染色体显性遗传中具有独特显性失活突变的患者。这些显性失活突变与较轻的疾病有关，后者通常伴有恶性贫血、白癜风、自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病，并可与更常见的APS-2疾病相混淆，而APS-2具有复杂的遗传。显性基因变异位于PHD1和SAND域(补充附录中的图S1)。由于AIRE作为多聚体具有活性，突变AIRE中关键氨基酸的变化似乎抑制了野生型AIRE，从而产生了显性失活效应。根据Exome聚合联盟(Exome Aggregation Consortium，ExAC)数据库，这些变异体在人群中的出现频率至少为0.1%((http://exac .broadinstitute.org)。在许多具有“非经典”显性APS-1的家系中，这种情况可能仍未得到诊断。
自身抗体
作为APS-1患者中由T细胞介导的免疫耐受丧失的早期标志，可能会出现与疾病相关的器官特异性自身抗体，抗体通常针对在受影响器官中具有关键功能的细胞内蛋白(表1和附录中的表S1)。许多自身抗体对APS-1而言相当具特异性，如：
NALP5，是一种在甲状旁腺中表达并在一定程度上在卵巢中表达的自身抗体，也称为NLRP5
含BPI折叠家族B成员1 (BPIFB1)；
钾通道调节子KCNRG(在肺中表达)；
转谷氨酰胺酶4(仅在前列腺中表达)。
其他在APS-1中观察到的自身抗体也出现在更常见的自身免疫疾病中，例如：
针对1型糖尿病中谷氨酸脱羧酶抗体、
Addison病中的21-羟化酶抗体、
自身免疫性原发性卵巢功能不全中的侧链裂解酶抗体
这一现象显示了这些不同实体的发病机制中可能具有共性。
NALP5 ：即NACHT,leucine-rich repeat, pyrin domain–containing protein 5(NACHT，富含亮氨酸重复序列，含嘧啶结构域的蛋白质5)
NLRP5：NOD-likereceptor family, pyrin domain–containing protein 5（NOD样受体家族，含嘧啶结构域的蛋白质5)
表1自身免疫性多内分泌综合征的分类和特征
AIRE表示自身免疫调节子；1型APS-1自身免疫性多内分泌综合征（APS）；APS-2 即2型APS；FOXP3：前叉头P3; GAD65：谷氨酸脱羧酶65; IA-2：胰岛抗原2；IPEX ：X连锁免疫失调、多内分泌病和肠病；MHC：主要组织相容性复合体；TPO：甲状腺过氧化物酶。
表S1 自身抗原和相关疾病
*R，仅在研究实验室提供；C、可用的商业分析。121-羟化酶是一种商业检测。NALP5表示NACHT富含亮氨酸的重复序列及含PYD 5；BPIFB1：BPI折叠的家族B成员1；KCNRG：钾通道调节剂；CYP1A2：细胞色素P450 1A”；IA-2：胰岛抗原-2；:ZnT8：锌转运子8。
与上述自身抗体相反，某些细胞因子的系统性自身抗体在许多APS-1患者中非常普遍。抗1型干扰素的自身抗体，即干扰素-ω和干扰素-α，是APS-1中最普遍的自身抗体类型，并且几乎在所有患者中都存在(除了那些显性失活突变的患者)。除了在APS-1中可见之外，干扰素抗体在重症肌无力和胸腺瘤中，以及在具有所谓“轻度”重组激活基因(recombination activating geneRAG)突变的患者中也可见。在APS-1患者中，针对白介素-17细胞因子家族的自身抗体，尤其是白介素-22在某些病例系列中达到超过90%。
在临床实践中，APS-1的诊断经常被延迟，有时仅在患者死亡后，在兄弟姐妹的中进行诊断。AIRE测序和特异性自身抗体检测的应用，已经可以发现APS-1并未发生两种主要组分（三个主要表现组分中的两种）的人群中有较轻和较不典型的病例。在这些患者中，次要组分可能是非常有用的诊断提示。APS-1的一些次要成分在生命早期形成(角膜炎、周期性发热伴皮疹和自身免疫性肝炎)，而其他成分在生命后期形成(30岁以下患者的原发性卵巢功能不全和牙釉质发育不全)。由于超过95%的APS-1患者具有1型干扰素的自身抗体，因此在疑似病例中对这些抗体进行广泛检测可能是有用的。图3总结了当前的诊断检查方案。广泛进行快速检测自身抗体，将是基因检测前进行一线筛查的高成本效益工具。
图3 .自身免疫性多内分泌综合征
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