CK注：近年来，经典的命名抗利尿激素分泌不适当综合征（the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），越来越倾向于被SIAD（Syndrome of Inappropriate Antidiuresis）所替代。以下从低渗和低钠血症的回顾着手，复习抗利尿不（适）当综合征（SIAD）。关于低钠血症的相关内容可关注近期断续更新的“2014ESE临床实践指南：低钠血症诊治”中译文（可搜索），以及其他内容：
CK's
Endocrine Notes
抗利尿不当综合征
低钠和低渗病理生理和鉴别
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
垂体后叶加压素的生理分泌通常受到渗透抑制，但如果此时血浆加压素水平升高时，就会产生SIAD。临床异常是体液渗透压降低，所以SIAD的标志是低渗透压。1957年对这种疾病的第一次鉴定时即发现这些变化，随后的研究更完整的描绘了这种综合征的基本特征。虽然最初被称为抗利尿激素分泌不适当综合征（the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），但是鉴于在这种疾病的一些患者中不能测量加压素水平的升高，因此术语SIAD更合适。在讨论SIAD特有的细节之前，有必要先回顾一下低渗和低钠血症。
低渗透压和低钠血症
发生率
低渗透压是住院患者遇到的最常见的液体和电解质平衡障碍。低渗性疾病的发生率和患病率取决于所研究患者群体的性质以及用于诊断低钠血症的实验室方法和标准。大多数研究者已经使用血清钠浓度[Na+]来确定低渗透压的临床发生率。当低钠血症被定义为血清[Na+]低于135 mEq/L时，在急性和慢性住院患者的研究中观察到的患病率高达15%至38%。然而，当仅包括血清[Na+]低于130-131mEq/L的患者时，发病率降低至1%至4%的范围，这代表更合适的水平来定义这种疾病的临床显著病例的发生。即使使用这些更严格的标准，据报道，住院老年患者的发病率也可达7%-53%。尽管低钠血症和低渗血症很常见，但大多数病例相对较轻，而且大多数是在住院期间获得性的。然而，低钠血症在临床上很重要，因为：
严重的低渗(血清[钠水平< 120 mEq/L)与严重的并发症发生率和死亡率相关
在治疗其他疾病的过程中，即使相对轻微的低渗也会迅速发展到更危险的水平，
低钠血症的过快纠正本身会导致严重的神经系统并发症发生和死亡
已经观察到，与正常钠水平的患者相比，即使是无症状程度的低渗患者的死亡率也要高3倍到60倍。
渗透压、张力和血清[Na+]
如上所述，体液的渗透压浓度可通过渗透压调节的血管加压素分泌和渴感（饮水）来维持在狭窄范围内。血浆渗透压可以通过测量冰点下降或血浆蒸汽压来直接测定。或者，可以从血浆中三种主要溶质的浓度间接计算:
在大多数情况下，直接测量和计算产生的结果可比较。然而，尽管这些方法中的任何一种都产生可用的总渗透压，但这并不总是等同于效应性渗透压，效应性渗透压（effective osmolality,）通常被称为血浆的“张力”。只有像钠离子和氯离子这样的溶质是细胞膜不可渗透的，并且在细胞外液(extracellular fluid，ECF)空间内保持相对分隔的，才是有效的溶质，因为这些溶质在细胞膜上产生渗透梯度，并调节细胞内液(intracellular fluid，ICF)室和ECF室之间的水的渗透运动。容易渗透细胞膜的溶质(如尿素、乙醇和甲醇)不是有效的溶质。因此，只有血浆中有效溶质的浓度才能用于确定是否存在临床上显著的高渗或低渗。
钠及其伴随的阴离子代表主要的有效血浆溶质，因此低钠血症和低渗透压通常是同义的。然而，在两种情况下，低钠血症不能反映真正的低渗透压。
第一种是假性低钠血症，由血浆中脂质或蛋白质的显著升高引起。如果用火焰光度测定法测定血清[钠离子，每升血浆中钠离子的浓度会因过量脂质或蛋白质占据的血浆体积的相对比例较大而人为降低。但是，增加的蛋白质或脂质不会明显改变溶液中溶质颗粒的总数，因此直接测定的血浆渗透压不会受到显著影响。目前大多数临床实验室普遍使用的离子特异性电极测定血清[钠离子]，与火焰光度法测定血清[钠离子]相比，受高浓度脂质或蛋白质的影响较小。然而，如果使用稀释的血清样品进行电极测量，这种情况仍然会发生。
第二种情况是，当血浆中存在除钠离子以外的高浓度有效溶质时，低钠血症不能反映真正的血浆低渗浓度。由附加溶质产生的初始高渗性导致水从ICF向ECF的渗透转移，这反过来导致血清[钠离子]的稀释性降低。一旦两个流体隔室之间达到平衡，总有效渗透摩尔浓度保持相对不变。这种情况最常见于高血糖症，是住院患者低钠血症的常见原因，占所有病例的10%至20%。可通过直接测量血浆渗透压，或者通过校正测量的血清[钠离子]浓度来校正血糖升高，从而避免此类病例中真正的低渗透压的误诊。传统上，对于血清葡萄糖浓度高于正常水平每增加100 mg/dL，校正因子为1.6 mEq/L，但一些研究显示高血糖症与血清[钠离子]之间存在更复杂的关系，并报告说，更精确的校正因子更接近于2.4 mEq/L。当血浆中含有大量不可测的溶质，例如渗透性利尿物质，射线照相造影剂和某些毒素（乙醇，甲醇和乙二醇）时，血浆渗透压就无法准确计算，在这种情况下，必须通过直接测量来确定渗透压。
低渗透压的发病机制
水在ICF和ECF之间自由流动，因此这两处液体的渗透压浓度总是相等的。由于大部分身体溶质由电解质组成，即ECF中的可交换钠离子(Na+)和ICF中的可交换钾离子(K+)及其相关的阴离子，全身渗透压(OSMT，total body osmolality)很大程度上是这些参数的函数:
根据这个定义，血浆低渗浓度的存在表明在ECF中水相对于溶质过量。这可能是由于身体水过量，导致剩余身体溶质稀释，或身体溶质相对于身体水耗尽，可以是钠离子或钾离子。这种分类过于简单，因为大多数低渗状态都包含溶质消耗和水分保持的重要成分。尽管如此，它在概念上有助于理解低渗性疾病的发病机制，并作为治疗低渗性疾病的框架。
溶质耗竭
ECF的任何重大丧失都可能导致人体溶质耗尽。体液流失本身很少引起低渗透压，因为排泄或分泌的体液相对于血浆通常是等渗或低渗的，因此倾向于增加血浆渗透压。低渗透压伴随ECF丧失时，一般是通过饮水或输注更多低渗溶液来替代体液损失的结果，从而稀释剩余的身体溶质。如果溶质损失显著，这些患者表现出容量减少的迹象(例如，爱迪生氏病危机)。然而，这类患者通常具有更具欺骗性的临床表现，因为容量缺陷已被部分替代。此外，这些患者可能不会表现出细胞脱水的迹象或症状，因为渗透梯度会将水吸入到ICF中，而ICF对于溶质耗尽的ECF来说是相对高渗的。因此，低血容量的临床证据强烈支持溶质耗竭是血浆低渗浓度的原因，但缺乏临床明显的低血容量并未完全消除这种可能性。虽然ECF溶质损失是造成大多数衰竭引起的低渗透压的原因，但由于渗透水从ICF转移到ECF，ICF溶质损失也可导致低渗透压。这一机制导致了某些由利尿剂引起的低渗血症，这些患者全身钾离子的消耗经常发生。
水潴留
尽管溶质耗竭在一些患者中很重要，但大多数临床上显著的低渗透压病例是由全身水分增加引起的，而非由细胞外溶质的主要损失引起的。这可能是由于肾脏自由水排泄受损或自由水摄入过多造成的。前者是大多数低渗性疾病的原因，因为正常肾脏具有足够的稀释能力，允许每天排泄18-24L的游离水。在一些精神疾病患者中偶尔会出现这种量级的摄入量，但在大多数SIAD患者中不会出现，这些患者的液体摄入量平均为2-3L/天。因此，稀释性低渗透压浓度通常是肾游离水排泄异常的结果。根据游离水排泄的主要损伤是发生在肾单位的近端还是远端，或者两者都发生，可以将造成游离水排泄损伤的肾脏机制分为亚组。任何导致肾小球滤过率下降的疾病都会导致近端小管钠离子和水的重吸收增加。结果，由于减少了向远端肾单位输送的管状液体，排泄自由水的能力受到限制。在没有显著ECF液损失的情况下，导致肾小球滤过率降低的疾病主要是与有效动脉血容量降低(effective arterial blood volume，EABV)和继发性醛固酮增多症相关的水肿形成状态。尽管这些疾病的特征是钠离子和液体的近端重吸收增加，但水潴留也是由非渗透性压力感受器介导的血浆血管加压素水平的刺激增加引起的远端重吸收增加引起的。游离水排泄的远端肾单位损伤的特征是不能最大限度地稀释管内液体。这些疾病通常与加压素分泌异常有关。正如脱水诱导的低渗性疾病通常包括游离水排泄的继发性损害的重要组成部分一样，大多数稀释诱导的低渗性疾病也涉及显著程度的继发性溶质耗竭。这将在后面的SIAD中描述。
有些稀释性疾病不适合这两种类型，特别是低钠血症，有时发生在长期摄入大量啤酒但很少进食的患者身上，称为“啤酒狂（beerpotomania）”。即使摄入的液体量似乎不足以压倒肾稀释机制，游离水的排泄受到非常低的尿溶质排泄的限制，从而导致水潴留和稀释性低钠血症。
对低钠血症的适应:ICF和ECF容量调节
许多过去的研究表明，水潴留加上尿溶质排泄的综合效应不能充分解释在患者中观察到的血浆低渗浓度的程度。这一观察导致了细胞溶质失活理论（cellular inactivation of solute），该理论表明，随着ECF渗透压浓度的下降，水沿着渗透梯度进入细胞，从而导致细胞膨胀；在体积膨胀过程中的某个时刻，细胞理论上渗透“灭活”一些细胞内溶质作为防御机制，以防止细胞继续膨胀，从而减轻对细胞功能和存活产生不利影响。这种效应会降低细胞内渗透压，使水从ICF移回ECF，从而进一步恶化稀释引起的低渗透压。尽管这一理论很有吸引力，但其有效性从未在人类或动物研究中得到决定性的证明。另一种理论是，通过挤兑细胞内溶质，例如钾，在低渗条件下维持细胞体积。Yannet首次描述了通过电解质丧失进行全脑体积调节，并且长期以来一直被认为是大脑能够适应低钠血症并将脑水肿限制在亚致死水平的机制。认识到低分子量有机化合物(称为有机渗透物质)也构成多种细胞的重要渗透成分后，研究表明，这些化合物在肾脏和大脑组织中的高渗反应中积累，相反，在实验动物和人类患者的低渗条件下，在容量调节过程中，除电解质外，大脑还会损失有机渗透压。这些损失发生得相对较快(大鼠在24-48小时内)，并且可以解释低钠血症期间多达三分之一的脑溶质丧失。来自脑细胞的电解质和有机渗透物的这种协调损失允许在慢性低钠血症期间有效调节脑容量。
尽管最近关于低钠血症时容量调节的研究集中在大脑，但所有细胞都通过不同程度的电解质和有机溶质的细胞丧失来调节容量。然而，容积调节过程不限于细胞。在大多数由刺激抗利尿和水潴留引起的低钠血症病例中，钠排泄也调节ECF和血管内空间的容积。实验和临床观察都与通过二次溶质损失的ECF体积调节相一致。
首先，除了钠离子和氯离子外，大多数血液成分的浓度在SIAD病患者中没有降低，这表明血浆容量没有像通过血清[钠离子]的测量降低所预测的那样增加。
第二，从未在SIAD患者中观察到高血压发病率增加，再次证明动脉血容量未显著增加。
第三，对狗和大鼠的动物研究结果表明，慢性低钠血症的一个重要因素是继发性钠离子丢失，而不是水潴留；水潴留与钠流失的相对影响因低钠血症的持续时间和严重程度而异:水潴留被发现是大鼠诱导性低钠血症最初24小时血清[钠离子]减少的主要原因，但钠离子耗竭在持续低钠血症较长时间(7-14天)后成为主要病因，特别是在极低(< 115 mEq/L)血清[钠离子]水平时。
最后，对低钠血症患者体液隔室容积的多项研究也没有证明血浆或ECF扩张。例如，一份使用同位素稀释技术对小细胞肺癌患者低钠血症和正常钠水平两组患者进行体液容积测量的报告显示，两组之间在可交换钠空间、SO4分布的ECF体积、或全身水方面没有差异。图1示意性地说明了在对由不适当的抗利尿作用引起的水潴留作出反应时发生的容积调节过程。
图1 在适应低钠血症的不同时间，
全身液体隔室容积的潜在变化示意图
低钠低渗血症的鉴别诊断
事实上，引起低渗透压可有多种疾病，并且许多疾病涉及不止一种病理机制，因此，在低渗低钠最初出现时并不总是可能进行明确的诊断。尽管如此，基于ECF容积状态和尿钠浓度的临床参数的方法，通常允许对初始治疗和进一步评估的适当决策进行充分分类。
细胞外液体积减少
低钠低渗且临床上可检测到的低血容量多数意味着着全身溶质耗尽。如出现低尿[Na+]表明非肾脏原因和适当的肾反应。尿液中[钠离子]含量高表明溶质耗竭更可能为肾脏原因。噻嗪类利尿剂治疗是肾脏溶质丢失的最常见原因，尤其是在老年人中，但也必须考虑到由于肾上腺功能不全或盐皮质激素抵抗导致的盐皮质激素缺乏，以及(不常见的)盐耗性肾病(如多囊肾病、间质性肾炎或化疗)导致的肾脏溶质丢失。
细胞外液体积增加
临床上如同时检测到的高容量血症总是意味着全身钠离子过量。在这些患者中，低渗透压是由于水排泄率显著降低(有时水摄入率增加)而导致的全身水膨胀程度更甚。水排泄的损害是继发于EABV的减少，其通过刺激血管加压素的分泌，不仅在近端肾单位中，而且在远端和集合小管中增加了肾小球滤液的重吸收。由于可继发性醛固酮增多症，这些患者通常尿[钠]水平较低。然而，在某些情况下，如果同时进行利尿治疗、溶质利尿(例如糖尿病患者的糖尿)，或者在成功治疗基础疾病(例如充血性心力衰竭患者的心输出量改善)后，尿[钠离子]可能升高。
正常细胞外液量
许多不同的低渗性疾病伴有正常血容量，测量尿[钠离子]是特别重要的第一步。高尿[钠离子]通常意味着远端介导的稀释诱导的低渗性，如SIAD。然而，糖皮质激素缺乏症也可非常接近SIAD症的表现，以至于这两种疾病在水平衡方面通常无法区分。使用利尿剂引起的低钠血症也可以在没有临床明显低血容量的情况下出现，并且尿[Na+]通常会升高。低尿[Na+]表明由ECF损耗引起的低渗透压，随后用水或其他低渗液体进行容积补充（替代置换）。溶质丢失通常不是永久性的，但一个重要的例外是近期利尿剂治疗的停止，因为在停药后12至24小时内，尿[钠离子]可降至低值。在SIAD的恢复期也可以看到低尿[Na+]。
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