引子
1886年Frankel的病例可能是世界上第一例肾上腺嗜铬细胞瘤的报告，她是一位年轻女性。有着典型的症状和双侧肾上腺占位，且嗜铬染色为阳性。自此，越来越多类似的病例报告的引起大家的重视。关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）的临床和基础研究也越来越丰富。
2007年，新英格兰医学杂志发表了一篇文章再次对这个可能是第一例报道的嗜铬细胞瘤的患者家系进行了详尽的分析。终于在经历了120余年后，对于嗜铬细胞瘤的认识的进步揭开了这例患者的发病之谜。
下图是这位患者的家系图，红框内箭头指向的就是这位18岁发现疾病的先证者。
在对这位患者家系的基因分析后，发现这是一个合并有Ret基因突变的大家系，Ret基因突变也是MEN2重要的致病基因，容易合并嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。
120年，对于疾病的认识突飞猛进，从报告第一个疑似的病例，到窥见可能的致病机理，这期间发生了什么？
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所有科学抽象后都是数学
所有判断的理由都是统计学
所有知识的最终形态都是历史学
C.R.Rao
内分泌医学史
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
历史
（完整版）
陈康 编译
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前言
过去20年里，与嗜铬细胞瘤（PC）和副神经节瘤（PGL）相关的遗传综合征的分子遗传学基础取得了重大进展。在20世纪90年代，确定了以嗜铬细胞瘤发生作为临床特征之一的三种典型肿瘤综合征的病因机制，这三种遗传综合征分别是：
神经纤维瘤病1型（NF1基因突变）
Von-Hippel-Lindau病（VHL基因突变）
多发性内分泌腺瘤病2型（RET基因突变）
在二十一世纪初期，琥珀酸脱氢酶亚基（SDHA，SDHB，SDHC，SDHD）及相关基因（SDHAF2）突变被发现，并已证实是引起遗传性PGL综合征（PGL1-5）的分子基础（表1）。最近，PPGL还被发现是其他综合征的一部分，如富马酸水合酶（FH）突变引起的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）。而一些基因突变患者，PCPGL目前是唯一已知的表型，例如，TMEM127或MAX突变。而嵌合体激活性HIF2a突变的患者可以表现嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（HIF2a/EPAS1）。
表1 PPGL发生的驱动基因、相关综合征和表型
相关的最新进展具体见公众号内链接：
虽然大多数关于机制的进展仅仅发生于近20年，但揭示PPGL遗传基础的努力可追溯至少150年前。我们目前的认知，是建立在以往临床医生和病理学家细致观察PPGL与其他综合征特征的相关关系的基础之上的。仍需要更深入的临床观察来进一步确定PPGL综合征的内在机制和联系。因此，了解PPGL以及相关综合征的历史进程是十分重要。
从肾上腺的发现到对副神经节系统的认知
公元2世纪，欧洲古代的医学家盖伦Galen（129-201）即可能在解剖结构上发现了肾上腺。他描述左侧起源于肾静脉的一支血管（实际可能是肾上腺静脉）的末端有一团“松散的组织”（Lockeres Fleisch）。虽然肾上腺符合这一描述，但这一发现也仅仅是推测。可以肯定的是，即使他当时确实发现了，也肯定无法理解这一“松散的组织”会是作为一个独立的功能性器官而存在。盖伦是欧洲古代医学的集大成者， 也是最早发现垂体组织的古代医生之一，他还对垂体的功能提出了猜测（后续关于垂体的医学史内容会涉及）。
肾上腺的第一个明确描述是Eustachius于1563年提出的，他把它们称为“glandulae renibus incumbentes”（邻近肾脏的腺体）（图1）。
图1 Bartolomeo Eustachi首次
描述肾上腺（Eustachi 1714）
在接下来的两个世纪中，人们普遍认为肾上腺是具有不同功能的中空器官，例如可能作为通道将胰蛋白酶分泌入肾脏或胎儿胎粪进入肠道或过滤肠道淋巴液。一些学者甚至报道了肾上腺的排泄导管。这种现代医学早期阶段由解剖学家所观察到的肾上腺“中心空腔”，很可能是由于大的中央静脉或死后器官的自溶脆性所致。
1743-1744年，H Taube和Berckelmann发现颈动脉体结构（'Carotisdruese'）（图2）。颈动脉体是一个细小的卵圆形或不规则形的粉红色组织，位于颈总动脉分叉处后方，是化学感受器，也是为外周呼吸感受器之一，是人体内最大的副神经节。
图2：Taube关于颈动脉体
论文扉页（Taube 1743）
1776年，丹麦解剖学家Winslow最先提出“交感神经系统”的术语，Langley在十九世纪初更进一步描述了自主神经系统，并分类为交感神经和副交感神经系统；
1836年，Nagel首先使用术语'髓质'（MARK）和'皮质'（Rinde）来描述肾上腺的两个部分。他详细研究并描述了多种物种的肾上腺，包括鸟类和爬行动物皮质和髓质细胞，发现鸟类和爬行类动物的皮髓质界线不明显。
肾上腺---C：皮质；M：髓质
1857年，Werner首次尝试用“铬盐”进行肾上腺髓质的染色发现了不同的颜色反应（嗜铬）；1865年，Henle进一步研究并确认了这一结果。
1898年，解剖学家Zuckerkandl描述并命名了Zuckerkandl器官(Organ of Zuckerkandl)（图3），即位于腹主动脉分叉处的或在肠系膜下动脉起源处的特殊的组织，这一组织在胎儿和新生儿中尤其突出，是1岁前儿茶酚胺的主要来源。Zuckerkandl器官又叫Zuckerkandl嗜铬体，是肾上腺外最大的嗜铬细胞团。
图3 Zuckerkandl器官原始图
(左) “Zuckerkandl器官”原始绘图（（Zuckerkandl 1901））；(右)Emil Zuckerkandl
随后，Kohn使用铬染色方法系统地探索他所谓的“嗜铬组织”（Chromaffin tissue）的发育分布，并于1903年发表了关于腹部副神经节组织的详细报告，他发现肾上腺髓质和交感神经系统密切相关（图4）。他的报告的另一个重点是Zuckerkandl器官的胚胎学描述和颈动脉体（'Carotisdruese'）的胚胎学特点。
图4 有关腹主动脉旁嗜铬组织位置的原始绘图
（Kohn 1903）
1901年，J Takamine和 TB Aldrich能进铬染色的物质是3,4二羟基苯-1-甲氨基乙醇；J Takamine在伦敦的生理学杂志上称其为“adrenaline”，而TB Aldrich则在美国生理学杂志上将其称为“epinephrine”；时至今日，这种物质在欧美仍然存在两种说法。而在紧接着的1904年，人们就合成了去甲肾上腺素。
虽然颈动脉体的铬染色要远弱于腹部交感神经/副交感神经节 ，但是科恩坚持认为颈动脉体与其他副神经节属于同一系统，但他对这一事实仅仅是一笔带过。
颈动脉体瘤（属于泛PPGL之一）
在探索自主神经节和副神经节的解剖分布的同时，自主神经系统的生理机制研究也开始兴起。最初由丹麦解剖学家温斯洛（Winslow，1776年）提出用于描述“自主性”的术语'交感神经系统'，但19世纪Langley对自主神经系统进行了更为详细的描述，并分类为交感神经系统和副交感神经系统。由于颈部以上的副神经节通常为非嗜铬性，因此主要依据铬盐染色方法的Kohn的，未能鉴定出头颈部其他非嗜铬性的副神经节组织。然而，在他描述迷走神经在其分支部位有增厚。1941年，Guild明确描述了类似于颈动脉体、具有小细胞聚集体血管球状结构颈静脉球。虽然自19世纪初以来就有关于类小神经节细胞的小区域和聚集体的描述，但到目前为止对于这些细胞的数量、功能和解剖仍存在争议。
交感神经和副交感神经
嗜铬细胞瘤(PC)和副神经节瘤(PGL)
作为不同的肿瘤实体的发现
PC/PGL在名称上的混乱
在19世纪和20世纪初，关于肾上腺肿瘤的起源有很多困惑和讨论。这种混淆是由于肾上腺的胚胎起源尚未确定，以及髓质和皮质之间的组织学差异尚未形成统一共识导致的。实际上直到现在，关于肾上腺髓质起源的研究仍在进行，2017年Science的一篇论文证实肾上腺素髓质是由神经嵴细胞和雪旺氏细胞前体构成的，也表明了肾上腺素能交感神经系统和神经支持细胞在来源上的亲密关系（链接-Science2017-肾上腺髓质细胞的起源）。此外，当时对肾上腺皮质和髓质两部分不同功能也没能很好的阐明。
Fraenkel（1886）被是认为是第一个报告嗜铬细胞瘤的医生，在报告中，他描述了嗜铬细胞瘤的典型临床表现（图5）。
图5 Fraenkel最初描述双侧嗜铬细胞瘤的标题
Fraenkel描述：Minna Roll，18岁，表现为心悸、头痛、头晕、冷汗、呕吐和焦虑症状的反复发作有1年。每次发作通常持续数分钟，但在住院前1个月症状变为持续性。体检显示患者存在心动过速以及因长期高血压导致的视网膜出血。尽管接受了香槟疗法和乙醚注射，患者仍然最终去世了。Fraenkel推测患者存在某种肾脏疾病，但令他惊讶的是，在尸检时发现了双侧肾上腺肿瘤，显微镜下观察肿瘤似乎来源于肾上腺髓质。Fraenkel当时的诊断认为，一侧是“梭形细胞肉瘤”，另一侧是“血管肉瘤”，但之后进行的铬染色阳性的结果证实此病为嗜铬细胞瘤。尽管Fraenkel首次对嗜铬细胞瘤进行了描述，但他没有将其鉴定为一种独特的肿瘤实体。值得注意的是，Fraenkel的这一报告并未引起重视，此后很长时间内关于肾上腺肿瘤的文献都没有再提及或引用Fraenkel的观察结果。
此后，Manasse在1893年明确报道了肾上腺髓质的肿瘤和增生性改变。他的报告中提到了4例肾上腺皮质肿瘤，他称之为'suprarenalis'。此外他描述了一位女性患者尸检时意外发现的肾上腺髓质肿瘤，这是一种鸡蛋大小的囊状棕黑色髓质肿瘤，肾上腺皮质被完全推到了这个肿瘤的边缘，但这位患者生前并没有相关的临床表现（“静寂型”嗜铬细胞瘤？） 。1911年， Hedinger的另一例报告将一个大部分囊性的肾上腺髓质肿瘤描述为'Struma medullaris cystica'。
嗜铬细胞瘤（PC）一词是1912年首先由Pick在其论文'Das Ganglioma embryonale sympathicum（Sympathoma embryonale）'中最后部分所提出的。这篇文章主要聚焦的是神经母细胞瘤，但他也描述了一类分化相对较好的肾上腺肿瘤，它起源于肾上腺分化较好髓质嗜铬细胞组成。为了描述这些肿瘤，他创造了术语“嗜铬细胞瘤Pheochromacytoma”。这一术语来源于希腊语phaios（暗）、chroma（色）、cytoma（瘤）的组合。因为当肿瘤与重铬酸盐接触时，细胞内儿茶酚胺被氧化而显示暗棕色。
颈动脉体瘤
前文中已经提到，在Kohn时代，他详细描述颈动脉体与交感神经系统的关联。但在此之前，已经有关于颈动脉体瘤的充分描述。1761年由意大利解剖学家Morgagni（图6）报告了两个相关病例：一个是他自己的病人，另一种是与他的导师Valsalva共同发现的（意大利解剖学家，体检时著名的valsalva试验即以其名字命名）。
图6 Morgagni（右）在文献中
第一次呈现了颈动脉体瘤（1761）
“一名50岁左右的妇女因颈部右侧的肿瘤而痛苦了3个月，这个肿瘤很硬，长圆形，等于火鸡蛋大小; 它的基底部位于（颈部）同一侧的颈动脉上，从那里一直延伸到该动脉的分叉处。有时会有压迫症状，而有时它并没有引起不适。最终，在她去世前大约二十天，肿瘤开始更加频繁地困扰她，特别是在喉部，这样她就会用一种特殊的方式呼吸.........所以肿瘤最终杀死了那个女人'......
虽然没有进一步的组织学或解剖学描述，但典型的定位和外观高度提示此病例就是颈动脉体瘤。1891年，两篇重要论文探讨了颈动脉体瘤的起源。在第一篇论文中，Paltauf详细描述了四例颈动脉体瘤（图7）。
图7 Paltauf论文中28岁颈动脉体瘤患者原始图。
他对这种肿瘤的组织学外观非常惊奇，认为肿瘤的来源必定与颈动脉体密切相关，并将其命名为“内分泌-（周围-）颈动脉间腺体间皮瘤（endo-peri-thelioma of the glandula intercarotica)。同年，Marchand（1891）也描述了类似的颈动脉身体肿瘤。Marchand也是所谓的“Marchand肾上腺”（adrenal glands of Marchand)”的发现者，根据他在一位女性特殊病例中的描述，这个“肾上腺”很可能就是先天性肾上腺增生（Marchand 1883）。
在随后的几十年中，PC和PGL谱系的肿瘤术语存在重大混淆。1908年，Alezais和Pyron建议对所有嗜铬细胞肿瘤使用术语'副神经节瘤PGL'（paragangliome）。之后，“肾上腺外嗜铬细胞瘤”等名称被放弃，而被修改为，起源于肾上腺髓质的肾上腺嗜铬细胞瘤（PCs）和起源于其余副神经节组织的副神经节瘤（PGLs）。另一容易混淆的命名方法是将所有肾上腺髓质肿瘤和副神经节瘤统一称为嗜铬瘤肿瘤。但是，嗜铬染色主要存在于肾上腺髓质和交感神经性副神经节，而头颈部副神经节瘤通常来自副交感神经节，通常嗜铬染色为阴性。因此，当针对所有副神经节组织时，“嗜铬”这个术语是误导性的，逐渐被弃用。
在十九世纪九十年代和二十世纪初，对于PC/PGL的手术尝试开始了，并陆续有手术成功的报道。1891年Marchand报告了一位32岁的女性患者，发现颈动脉体肿瘤4年，长径已达5.5厘米，并且与颈动脉关系紧密。在手术中，Marchand结扎了同侧的颈动脉和颈静脉，术后患者发生心动过速和高热，并在术后3天去世。同年（1891）， Paltauf描述了可能是颈动脉体瘤的第一例成功手术。1886年（图7），患者是一位28岁的医生（Ferencz），发现颈动脉体6个月，手术成功切除肿瘤，同侧的颈内外动脉被结扎，术后存在暂时性偏瘫、面部和舌下神经麻痹以及失语（图7）。这位幸运的医生患者至少在观察的4年内没有复发。
Paltauf还报道了另外三例手术病例，其中两例存活，一例因手术而死亡，两名幸存患者的手术都需要结扎和切除部分颈动脉。其中随访的1例并未复发，另外1例没有额外信息。1905年，Moenckeberg描述了12例头颈部PGL病例：他自己的三例患者和另外9例回顾性病例。12例手术患者中，三例死亡；9例术后生存患者，一些有显着的神经功能障碍，2例存在复发。至少有一例患者术中可能因迷走神经和颈动脉窦的操作导致心率剧烈波动，也不能除外在手术过程中操作导致的儿茶酚胺过量引起的。Moenckeberg还报告了第一例恶性颈动脉体瘤转移至局部淋巴结的病例报告。1945年，Rosenwasser报道了一名36岁男性患有中耳附附近颈动脉体样肿瘤患者，成功进行了手术，他认为这种肿瘤可能来自于颈静脉球（Glomus jugulare）。Rosenwasser在文章中进行病例回顾时，认为以往的报道中已经有实际上是颈静脉球瘤的报告（如Goekopp，1932的报告，见后文）。
来自20世纪初开始有报告描述切除肾上腺嗜铬细胞瘤PC和肾上腺外副神经节瘤PGL（颈部以下）的尝试。Stangl（1903）报道了首次记录Zuckerkandl器官部位腹部PGL的手术（图8）。
图8：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤手术的先驱
1903年，一名32岁的农场工作人员在进行腹部触诊发现肿瘤。病人接受了von Eiselsberg的手术，切除了位于主动脉分叉处的肿瘤，该肿瘤起源于Zuckerkandl器官，这是第一例腹腔副神经节瘤切除手术的报道。病人术后恢复良好。
第一次成功的肾上腺嗜铬细胞瘤（PC）手术是由瑞士洛桑的Roux进行的，后来在1926年由明尼苏达州罗切斯特的Charles Mayo也进行了一例肾上腺嗜铬细胞瘤的切除。但是关于嗜铬细胞瘤麻醉剂意外的报告要早十几年。
嗜铬细胞瘤和分泌
1910年，Kolisko描述了一例43岁的患者使用可卡因作为局部麻醉剂进行拔牙的情况，该患者在手术后数小时死亡。尸检显示心脏肥大和囊性肾上腺肿瘤，病理证实肿瘤由嗜铬组织组成，并且来自囊性部分的抽吸物显示在动物中引起血压升高（Hedinger 1911）。
此后，Rabin于1929年也发现嗜铬细胞瘤中存在大量的收缩血管物质，这种作用似乎可以用来解释血压升高；1936年的肾上腺素和1949年的去甲肾上腺素分别从嗜铬细胞瘤组织中提取。1939年有文献报告嗜铬细胞瘤患血中含有高水平的肾上腺素。1946年，Von Euler在心脏中发现了去甲肾上腺素-交感神经系统的神经递质。1948年，Alquist依据肾上腺素受体对一系列肾上腺素能受体激动剂的亲和性不同，将其分为alpha和beta两种亚型。1950年，Von Euler和Engel在嗜铬细胞瘤患者的尿液中发现肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺含量的异常增加。另外，Armstron证明了苦杏仁酸VMA是儿茶酚胺的代谢产物，而测定尿中的VMA就被用来协助嗜铬细胞瘤的诊断。1958年，La Brosse报道尿中有甲氧基去甲肾上腺素的排除。现在血尿的甲氧基肾上腺素/甲氧基去甲肾上腺素已经成为嗜铬细胞瘤定性诊断的重要生化指标。
1970年，Von Euler被授予了诺贝尔生理学和医学奖。
Nobel Prize
in Physiology or Medicine in 1970
for his work on neurotransmitters
从PC/PGL与遗传综合征的关联
到PC/PGL的发病机制
从PC/PGL的早期描述开始，到将PC/PGL与现在已知的易感综合征相联系经历了数十年。在19世纪末到20世纪初的一些报道中，已经存在一些特征暗示着某种遗传易感性。有不少患者在发现这些肿瘤时都相当年轻（20-40岁），而我们现在知道这些年轻患者常常提示基因问题或遗传综合征。
1891年，Marchand报告1例年轻的20岁女性，其患有肾上腺肿瘤；而其家族史中，母亲就患有腹膜后大占位。关于嗜铬细胞瘤与经典的相关综合征--即神经纤维瘤病（NF1）、VHL病和多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）--之间关联的临床信息，从20世纪初的一些详细的病例报告中逐渐显现，并且在1940s-1960s已经有相关的荟萃分析和系统回顾。
虽然PC/PGL本身似乎遗传倾向性并不是都很显著，但其发生发展与慢性缺氧状态的关联已经有一些奇特的发现。VHL和SDHx基因突变引起肿瘤与类缺氧信号途径改变之间存在密切联系，这也提示PC/PGL与其他常见遗传疾病（如紫绀型先天性心脏病）的临床联系。
20世纪70年代，Cornog等（1970）、Arias-Stella＆Valcarcel等（1973）以及Watanabe等（1976）率先提出了PC/PGL与缺氧以及线粒体代谢异常的关联。
1973年，Saldana等研究表明，生活在高海拔地区的秘鲁人的颈动脉体瘤的发病率高于居住在海平面的人，并且值得注意的是，论文中的大多数患者还合并有肺病或心脏病，这些也加重了缺氧。虽然有人质疑可能存在基因影响，比如这些患者可能来自不同的人群或民族或基因库（高原地区的名族与平原不同），但是，有充分证据表明由于医疗条件导致的慢性缺氧是刺激颈动脉体生长的原因。1978年，Lack报告，囊性纤维化或紫绀型心脏病患者的颈动脉体明显增大。
本部分简单说说PC/PGL相关综合征的历史。
1型神经纤维瘤病（NF1）
13XX年，史书中已经有类似神经纤维瘤病的描述；
1768年，Akenside对NF1的家族遗传性质进行了评述；
1882年，冯·雷克林豪森（von Recklinghausen）详细描述了NF1；
1910年，铃木（Suzuki）描述了第一例NF1合并嗜铬细胞瘤PC的患者；
1990年，NF1基因成功克隆
在18世纪和19世纪的进程中，已经有几例患者的临床描述符合我们目前对NF1的定义。而类似丛状神经纤维瘤（NF1的表现之一）的典型病变的描述可追溯到14世纪初。
1768年，Akenside的早期病例报告已经对家族遗传的发生进行了相应的评论，并提出遗传性疾病的可能。 1910年，Suzuki报告了神经纤维瘤患者存在肾上腺髓质肿瘤的病例。这位60岁女性的尸检结果，提示为神经纤维瘤病，同时合并有约5cm的双侧肾上腺肿瘤，其中右侧有干酪样坏死，提示腺体中存在结核。左侧肿瘤具有典型的肾上腺髓质PC的外观。Suzuki的这例患者是有着直接证据的第1例神经纤维瘤病合并肾上腺PC的报告。但有着间接证据的更早的病例描述出自冯雷克林豪森（von Recklinghausen）对NF1病例的描述，就是如图9这位Von Recklinghausen最初对47岁的神经纤维瘤病患者Michel Bur的描述中，提到了 如下的症状描述：
“B先生否认任何风湿性疼痛。然而，他报告说，在大量出汗的时候，他会产生一种紧张性头痛，起源于颈部，然后延伸到前额。总的来说，这是一种多汗的倾向（冯·雷克林豪森，1882年）
图9 患者Michel Bur可能患有嗜铬细胞瘤
因此，这位年轻人可能还伴有肾上腺PC。在雷克林豪森和Suzuki的初始病例报告之后，出现越来越多神经纤维瘤病合并PC的报告。这些关于PC与神经纤维瘤病关联的报道在20世纪40~50年代由MacKeith等、Glushien等人和Chapman等总结综述。综合起来那一时期报告的病例中，估计有5％的PC与NF1相关。
多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）
1886年，报告第一例MEN2病例（回顾推测）
1961年，MEN2的初步描述（Sipple综合征）
1962年，认识到MEN2是常染色体显性遗传疾病
1993年，在病例中进行 RET基因的突变鉴定
在19世纪90年代早期，已经有几例PC病例报告伴有甲状腺肿瘤钙化，例如1909男Winkler报告中的病例9。MEN2的经典描述最初在1961年由Sipple所提供，因此直到今天此病仍然也称为"Sipple病"。Sipple描述的病例在今天来看具有所有MEN2所涉及的核心肿瘤。这是一位年轻的33岁的患者，患有双侧肾上腺肿瘤、甲状旁腺腺瘤和甲状腺肿瘤。Sipple还引用和回顾了其他6例合并甲状腺腺癌的PC病例。在上述病例报告前后，Hazard等对甲状腺髓样癌的独特病理进行报告（1959）。1965年，威廉姆斯（Williams）回顾了甲状腺癌+PC的病例，并指明这些患者甲状腺癌的髓样癌属性。在Sipple最初公布MEN2的表现之后不久，其遗传属性也被挖掘；1962年Cushman报道了几个有MEN2相关表现的家系。值得注意的是，前述由Fraenkel于1886报道的第一例经典的双侧肾上腺PC的患者也具有甲状腺重大，这一病例后来被证实是一个大家系的一员，在130年后的2007年，新英格兰医学杂志（Neumann等,2007）的的一篇报告对这个家系进行了细致分析，证实其为MEN2，基突变位于RET基因 p.Cys634Trp。早期的研究者并未严格区分MEN1和MEN2，通常泛称之为“多发性内分泌腺瘤病”。直到1968年，Steine等将多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）单独定义，使其与MEN1区分开来；
VHL综合征
1894年，Collins报道了两姐妹视同患视网膜血管瘤病；
1895年，von Hippel首次详细描述视网膜血管瘤病；
1915年，首次描述该病腹部的相关表现；
1926年，VHL的常染色体显性遗传模式；
1927年，Lindau详细综述病描述了这种综合症；
1993年，VHL基因成功克隆。
1894年，Collins发表了一篇报告，描述了一对受到视网膜成血管性肿瘤影响的姐妹；但该报告未在医学界引起关注。1915年，Harbitz所描述的患者可能是VHL病存在腹部表现的第一位患者。该患者在47岁是终因肾脏大肿瘤而去世，尸检发现肾上腺髓质来源的嗜铬细胞瘤、囊性胰腺改变和肾肿瘤。
1885年，von Hippel首先报告了该综合征病例，后来此综合征以他的名字命名。1895年，他还提供了一位患者不寻常的视网膜结果，后来在1904年发表了一篇关于两例视网膜血管瘤的后续报告，“关于视网膜非常罕见的一种疾病”。von Hippel相信这些结果可能是由于传染性病原体。一年后，即1905年，Czermak将手术标本上的病理鉴定为视网膜血管瘤。
1926年，瑞典病理学家Arvid Lindau第一个系统地分析和总结了多个VHL疾病病例。他把视网膜的血管瘤改变与经常观察到的小脑囊变相联系。此外，他还描述了几乎所有目前已知的VHL病变表现。Lindau综述了15个病例，其中9例是他自己的患者。他发现血管性肿瘤发生于4例的视网膜，另外有9例小脑、5例延髓、4例脊髓、2例皮肤。此外，8例存在胰腺囊性变，6例有肾细胞癌，2例有肾上腺肿瘤。1953年，Glushien等人对以往文献进行了更为详尽的综述，为VHL疾病与PC的关联提供了证据。VHL疾病的遗传模式在早期Collins报道的两姐妹，以及Seidel描述的两兄弟的报告中已经有所发现；报告中提到的两名专业走钢丝表演者出现反复跌倒的情况，可能是由于视网膜或脑血管瘤导致。1920年代Rochat（1927）和Moeller（1929）在两篇文献中提出，需要关注患者家系谱系，以及发现了常染色体显性遗传模式。而von Hippel对最初报道的先证者的几个家庭成员的受累情况已经进行独立描述，多年后的1965年，Piotrowski和Rohrborn对这个家系受影响家庭成员的全部谱系和临床病史进行了总结。
遗传性PGL综合征
前述三个与PC/PGL相关的综合症在初始描述时均为综合征的其他核心表现，在后期的总结中逐渐被识别。而遗传性PGL综合征（PGL1-5）的遗传和临床基础的阐明完全是基于PCPGL的家族发生。在确定了此遗传基础后，合并出现的垂体瘤、胃肠道间质瘤和肾细胞癌才被认为是该综合征完整肿瘤谱的一部分，虽然其他肿瘤表现的外显率明显低于PCPGL。关于PCPGL家族病例的第一个可能的报告是由Marchand在1891年对PC先证患者，以及同样存在腹膜后大肿瘤的患者母亲的家族性病例。在20世纪30年代到50年代，Chase对家族性颈动脉体瘤进行了详细报道（1933），而Cook等人对Zuckerkandl器官家族性恶性PGL进行了追踪（1960）。1932年，Goekopp报道了三名姐妹患有'中耳和岩骨纤维血管瘤和'，推测可能是8年后才由Rosenwasser描述的颈静脉球肿瘤。
自21世纪初确定遗传性PGL综合征的遗传基础以来，越来越多的琥珀酸脱氢酶亚单位（SDHx）和相关基因突变的家族已被鉴定出来。并且，大家都认同，目前对于该综合征的理解尚未透彻，还可能存在其他相关性，例如其他某些罕见肿瘤的相对风险增加以及可能出现其他非肿瘤性表现。因此，与SDHx相关的综合征仍然为系统性临床研究提供了充分的机会，以完善我们对各种风险关联的理解，这对于提供正确的遗传咨询并为这些患者提供合理的和最具成本效益的监测是必要的。最近，在PC患者中已经有一些关于FH突变的报告（Clark等，2014），这些突变是Krebs循环的另一种已知会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的酶。越来越多的证据表明，Krebs循环酶突变以及VHL突变会导致肾上腺髓质和副神经节细胞出现低氧信号（'假性缺氧'），从而促进肿瘤发展。此外，少数情况下，副神经节系统肿瘤（以及红细胞增多症）也可能发生于EGLN1突变（Ladroue等，2008）或HIF2A激活性突变（Zhuang等，2012）体细胞增殖的患者，这进一步突出了低氧信号通路的重要性。2019年诺贝尔生理学奖和医学奖授予阐明低氧信号途径的三位教授（公众号内链接：热点追踪 l PPGL：2019诺贝尔生理学奖的启示**，见图10-11）。
图10 缺氧和假性缺氧途径原理
从PPGL历史中我们应学到什么？
在过去的150年中，我们对PCPGL及相关遗传疾病的认识已经越来越广泛而且深入。这种知识的获得始于肾上腺髓质起源的定义，以及与其他嗜铬组织的联系，随后副神经节组织作为相对独立的组织实体纳入其范畴，并最终导致了与遗传综合征相关的遗传基础所支撑的对PCPGL框架。
对于疾病尤其是少见疾病的认识似乎总是遵循一定的规律：从最初的病例报告，到病例系列的系统分析，到疾病或综合征内涵的定义和外延的展示。通常，研究者会采用适当的方法将文献中的病例与研究者自己的观察结合起来，从而证实疾病或综合征的发现。但需要注意的是，对于较少见的“综合征”的发现通常是基于一些小数据样本的信息积累，这本身就代表着重要的进步。在疾病研究的历史进程中，医生和研究人员详细描述对于疾病的临床观察，确定临床表型，以及与其他肿瘤的关联，并总结这些疾病的流行病学。
然而，在过去的二十年中，出现了一种模式转变。目前对罕见遗传综合征的初步认识，往往是遗传学发现要早于对临床表型完整认知。如今，分子遗传学发现早于临床上完全确定的表型的趋势越来越显著，导致全面的临床描述往往被忽视。而延续详细临床观察能力变得比以往任何时候都重要，最突出的在于提供丰富的遗传综合征临床表型数据。
另外，需要系统的临床工作来完善我们关于相关肿瘤谱的知识、这些肿瘤的发病年龄以及遗传综合征表型的外显率、特别是与PCPGL相关的表型。在分子水平上，对临床细节的关注也将可能允许简化的方法来确定修饰环境，例如环境暴露或修饰基因。这些知识对于疾病或综合征患者的临床诊治决策是必要的。
仍然有很多相关的疑问尚未得到答案，例如SDHx突变携带者的外显频率是多少，以及肿瘤风险是否在患者的一生中都是相同的。我们目前关于SDHx相关表型的外显率的假设仍然强烈偏向于对高外显率家系报告的分析。因此，PCPGL发生的实际绝对风险仍未确定。
近期关于PCPGL的基因突变描述由于TCGA等变得更为丰富而具体，除“假性缺氧”外，另外三种可能的肿瘤驱动机制得以展现，但相关的完整临床谱仍然缺乏 （如TMEM127和MAX）。另外，还需要分析更大的队列来证明PCPGL和遗传突变之间的因果关系。迄今为止，这些遗传突变仅存在于单个患者或家庭中。
毫无疑问，未来在相关领域的进展将明显不同于历史。PC/PGL是临床表现异质性很大的疾病，历史上关于PC/PGL的研究在不断丰富内涵、统一框架；而外延也不断延伸。而综合征基础上的PCPGL机制研究为PCPGL在发生机制上的统一带来契机。新时代，以基因缺陷或相关代谢机制为核心，从基因到临床将改写我们的诊治决策，精准医学和个体化治疗的理念在这一领域会尤为突出，尤其是多发性疾病、转移性疾病和恶性疾病，而未来的研究会为难治性疾病尤其是某些难治性综合征的最终根治提供机会。
全文完，约11500字
陈康
北京，2018-2020
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