2014ESE/ESICM/ERBP
低钠血症
诊断和治疗临床实践指南
陈康 译
续病理生理篇：
低钠血症
治疗和管理篇
如何使用治疗建议
本节中提供的推荐遵循如图7所示的特定层次结构。只有在这种结构下考虑实际情况，个别建议和陈述才能得到正确解释和实施。这是选择对低钠血症使用不同分类的结果，如第3.1节所述。
图7 低渗低钠血症管理流程
指南制定小组认为，有严重或中度症状时，脑水肿风险大于渗透性脱髓鞘综合征的风险。小组认为，无论低钠血症的生化程度或时间(急性还是慢性)，在这些（中度以上症状性）情况下进行紧急治疗是合理的。相反，指导方针制定小组认为，在没有严重或中度症状情况下，有时间进行诊断评估，针对具体原因治疗是最合理方法。
为了正确解释所讨论的流程，重要的是要理解，要将症状正确分类为“严重症状性”或“中度症状性”，必须有足够的信心证明症状是由低钠血症引起的。如果低钠血症轻微，症状严重或中度(表5)，指南制定小组建议仅在特殊情况下接受因果关系。因此，一般而言，当低钠血症较轻时，4.1、4.2和4.3节不适用。
同样重要的是要理解指南制定小组区分了目标和限值。目标是人们期望通过特定治疗来实现血清钠浓度变化。相比之下，限值是指不希望超过的血清钠浓度变化，如果超过，需要按照第4.5节所述进行及时反调节干预。此外，读者应记住，作为“目标”或“限值”提供的绝对数字应始终在单个患者的临床背景下解释。
4.1 伴有严重症状低钠血症
4.1.1 无论低钠血症是急性还是慢性，第一小时的治疗
推荐在20 min立即静脉输注150 ml3%高渗溶液(1D)。
建议在20 min后检查血清钠浓度，同时下一个20 min重复输注150 ml3%高渗盐水(2D)。
建议重复前述治疗建议两次，或者直至达到血清钠浓度增加5 mmol/l的目标(2D)。
在可提供生化和临床密切监测的环境中管理严重症状性低钠血症患者(非分级)。
4.1.2 无论低钠血症是急性还是慢性，在第一小时血清钠浓度5 mmol/l升高后症状改善时的随访管理
推荐停止输注高渗盐水(1D)。
推荐通过输注最小可行容积的0.9%盐水来保持静脉注射管的畅通，直到开始特定原因的治疗(1D)。
如果可行，推荐开始诊断特异性治疗，至少旨在稳定钠浓度(1D)。
推荐在第一次24 h期间将血清钠浓度的增加总量限制在10 mmol/l，此后在每24 h期间再增加一个8 mmol/l，直到血清钠浓度达到130 mmol/l (1D)。
建议在6h和12 h之后以及此后每天检查血清钠浓度，直到血清钠浓度在稳定治疗下保持稳定(2D)。
4.1.3 无论低钠血症是急性还是慢性，在第一小时血清钠浓度5 mmol/l升高后症状没有改善的情况下的随访管理。
推荐继续静脉输注3%高渗盐水或同等物，目标是血清钠浓度每小时增加1 mmol/l(1D)。
当症状改善、血清钠浓度增加总量达10 mmol/l或血清钠浓度达到130 mmol/l时，推荐停止输注3%高渗盐水或同等物，以（任意一个指标）先达到为准(1D)。
推荐对引起症状的除低钠血症以外其他原因进行额外诊断探索(1D)。
建议只要继续静脉输注3%高渗盐水或同等物，则每隔4 h检查一次血清钠浓度， (2D)。
临床实践建议
迅速输注高渗盐水可以挽救生命。然而，准备3%高渗盐水输注需要时间，在计算氯化钠所需量时可能会出现错误。因此，药房储存预先准备好的含3%高渗盐水的150 ml/袋可能是明智的。它确保药剂师或制造商在无菌条件下制备溶液，并且无需现场配置即可立即输注。
如果身体组分明显异常，考虑使用基于体重的(2 ml/kg)的输注量，而不是3%高渗盐水的固定150 ml输注量。
不要指望有严重症状病人会立即完全康复，因为大脑完全康复可能需要一些时间。请注意，有时可能无法评估症状改善，例如，因为患者已经插管并注射镇静剂。在这些情况下，建议遵循4.1.2中的描述指导。
请记住，如果出现低钾血症，纠正低钾血症将有助于提高血清钠浓度。
为实现4.1.2建议的每小时1 mmol/l增长率，可以使用adrogué-madias公式，但请记住实际增长率可能超过计算的增长率:
钠离子，钠浓度(mmol/L)；K离子，钾浓度(mmol/l)。公式1中的分子是公式2中表达式分子的简化，其值由公式(mmol/l)得出。估计的总体液水(l)按照体重比例计算。这一比例在非老年男性中为0.6，在非老年女性中为0.5，在老年男性和女性中分别为0.5和0.45。通常，细胞外液和细胞内液分别占全身水的40%和60%。
基本原理
为何有此问题？
当低钠血症引起严重症状时，反映脑水肿存在。如果不治疗，死亡可能很快会接踵而至。另一方面，当低钠血症是慢性的，并且（治疗下）血清钠浓度增加过快时，可能会出现渗透性脱髓鞘综合征，并可能导致永久性脑损伤。高渗盐水的输注可以迅速提高血清钠浓度，但对于临床医生来说，适应症、输注速度和目标血清钠浓度往往不清楚。
文献有什么发现？
总体而言，基于这一主题提出建议的证据有限。几个早期病例系列报告了使用静脉输注高渗盐水治疗低钠血症。然而，研究之间和研究内部的临床情况、生化严重程度、发生速度、症状和共同干预措施差异很大，往往难以评估。根据我们的定义，研究报告不够详细常常使评估血清钠浓度增加变得困难，也使这些研究在多大程度上适用于出现严重症状的患者。
在1982年公布的一个病例系列中，7名中-重度症状伴重度低钠血症(平均血清钠浓度99 mmol/l)患者接受了3%高渗盐水静脉输注治疗，导致血清钠浓度平均每小时增加2.4 ±0.5 mmol/l。而患者之间的输注速率不同。1986年，Worthley等人报道了5例由急性低钠血症引起的癫痫发作，10 min输注250 mmol氯化钠治疗。∼1h后，血清钠浓度平均增加了7.4±1.1 mmol/l，所有5例患者的神经症状均迅速改善。Hsu在对11例急性低钠血症患者的回顾性图表回顾中，发现相似临床结果。输注3%250–750 ml氯化钠后，癫痫发作和谵妄症状得到缓解，单血清钠浓度的平均初始增加限于每小时1.6±0.5 mmol/l。
Woo等人回顾性地描述了49例神经外科患者急性低钠血症的固定治疗方案的结果:从20 ml/h开始输注3%高渗盐水，并根据血清钠浓度的6 h测量值进行调整。血清钠浓度平均每小时增加0.4±0.4 mmol/l。很少出现高钠血症。没有报告症状程度和类型。
另外发现一项前瞻性非对照试验，包括58名严重低钠血症(平均血清钠浓度114 mmol/l)伴中-重度症状患者。根据一项方案对患者进行治疗，在该方案中，4 h输注100 ml3%高渗盐水，随后根据生化反应进行调整。初次输注后，血清钠浓度增加了2 mmol/l中位数(范围为0–6 mmol/l)。在22%患者中，首次输注后血清钠浓度没有增加，19%患者需要200 ml，3%的患者需要300 ml，才可初始增加血清钠1 mmol/l。
Mohmand等人回顾性报告了62例用3%高渗盐水治疗的低钠血症，平均输注速率为每小时0.38 ml/kg。该治疗可使血清钠浓度平均增加0.5±0.1 mmol/l/小时，第一和第二个24 h平均总增加量为每小时7.1±0.6 mmol/l和11.3±0.7 mmol/l，然而，在11%和10%的病例中，增加量分别为每24 h >12 mmol/l/小时和每48小时>18 mmol/l。在初始血清钠浓度为<120 mmol/l的患者中，74%病例观察到的血清钠浓度升高超过了adrogué-madias公式预测的升高，平均为预测升高的2.4倍。没有报告出现症状的程度。
在另一个包括23名患者的回顾性病例系列中，Castello等人使用另一个公式来计算肝硬化低钠血症患者的钠缺乏。用3%高渗盐水纠正钠缺乏。在计算的钠缺乏和校正中使用的钠量之间有很好的相关性(R=0.98)。所有患者的症状均得到缓解，但尚不清楚低钠血症在多大程度上导致了症状。
Forssell等人报道了由6名心力衰竭引起的慢性低钠血症患者组成的病例系列，这些患者用3%高渗盐水和静脉注射袢利尿剂治疗。观察到血清钠浓度增加，心力衰竭没有恶化。然而，没有提供数字数据和症状学描述。
Musch & Decaux观察到17名SIAD慢性无症状低钠血症患者接受静脉注射0.9%盐水治疗。平均而言，血清钠浓度仅略有增加，而实际上在多达1/3的病例中有所下降。
Sood等人在一项包括24名患者的回顾性队列研究中，评估1–2 μg胃肠外去氨加压素和高渗盐水对纠正低钠血症疗效。高渗盐水的输注速率计算为保持血清钠浓度变化在24小时<6 mmol/l(使用Adrogué–Madias公式)。联合治疗使24 h血清钠浓度增加5.8±2.8 mmol/l，48 h再增加4.5±2.2 mmol/l。在第一个24 h没有患者血清钠浓度增加超过12 mmol/l ，或48 h内增加超过18 mmol/l。
渗透性脱髓鞘综合征是一种罕见但具戏剧性的并发症，发生在慢性低钠血症血清钠浓度增加过快的情况。
我们发现自1997年以来发表的54例渗透性脱髓鞘综合征(63%为女性，中位年龄45岁，四分位数范围45-58岁):45例个体病例报告和3个病例系列，包括总共9例患者。96% (52/54)的渗透性脱髓鞘综合征的诊断基于磁共振成像。而重要细节，诸如低钠血症的发作和原因、初始症状及其演变、渗透性脱髓鞘综合征的其他危险因素的存在以及渗透性脱髓鞘综合征症状与钠浓度增加相关的时间等，通常报道不多。6% (3/54)的数据中不足以估计24和/或48 h校正速度。在96%(52/54)病例中，最初血清钠浓度是<120 mmol/l，在85% (46/54)的<115 mmol/l.，在87% (47/54)病例中，钠浓度在第一个24 h期间增加了≥12 mmol/l，在48 h内增加了≥20 mmol/l，只有7%(4/54)的病例在较低的校正率下发生渗透性脱髓鞘综合征。其中两名患者血清钠浓度增加24 h<10-12mmol/L和48h<18 mmol/l，但出现渗透性脱髓鞘综合征。二者(男性)都有酒精滥用史，这是渗透性脱髓鞘综合征的一个危险因素，因此尚不清楚神经系统疾病是否是由血清钠浓度增加速度引起的。在另一个病例中，一名有酗酒伴低钾血症史妇女出现了渗透性脱髓鞘综合征，而血清钠浓度升高24 h期间仅限于2 mmol/l，在48 h期间仅限于4 mmol/l。最后，在另一个女性病例中，在治疗48 h期间，血清钠浓度增加15 mmol/l，出现渗透性脱髓鞘综合征；但该病例无法计算24 h值。报告质量（低）不允许合理假设因果关系(附录6，汇总表2A、2B、13A)。
我们如何将证据转化为共识？
第一小时管理
随访管理:症状改善
酗酒史、
肝病、
噻嗪类或抗抑郁药物的使用、
以及低钠血症的原始生化程度和持续时间。
尽管基于病例的数据无法估计发生率或风险，但前述只有两例发生渗透性脱髓鞘综合征的校正速度低于这些限值。
通过液体和盐负荷抑制适当的内源性加压素分泌；
潜在疾病的自然史；
病因治疗的潜在影响。
鉴于对治疗生化反应的不确定性，指南制定小组认为，最初目标的血清钠浓度增加应足以提供适当的安全缓冲。根据对现有案例报告的广泛系统审查，指南制定小组一致认为，24 h期间10 mmol/l和48 h期间18 mmol/l的修正率可能是一个安全限度。
随访管理:没有症状改善
对未来研究的建议
发展和测试用于以下要求的评估模型，即能够准确可靠地预测给定静脉注射钠负荷下血清钠浓度的预期增加的评估模型 (基于容易测量的指标，如身高、性别和体重)。
前瞻性、标准化、多中心登记，收集与血清钠浓度增加和临床反应相关的数据，并有助于确定纠正低钠血症的安全速度上限。
4.2 伴有中度（中等严重）症状的低钠血症
推荐其实快速诊断评估(1D)。
如果可能，停止可能导致或引发低钠血症的药物和其他因素(未分级)。
推荐特定原因治疗(1D)。
建议立即20 min单一静注150 ml3%高渗盐水或等效物进行治疗(2D)。
建议将目标定在血清钠浓度每24小时增加5 mmol/l (2D)。
建议在此后第一个24 h血清钠浓度增加限制<10 mmol/l，此后每24小时增加<8 mmol/l，直到血清钠浓度达到130 mmol/l(2D)。
建议在1、6和12 h后检查血清钠浓度(2D)。
如果症状没有随着血清钠浓度的增加而改善，建议对症状的其他原因进行额外的诊断探索(2D)。
如果血清钠浓度进一步降低，尽管进行了基础诊断，仍建议考虑将患者作为严重症状性低钠血症来处理 (2D)。
基本原理
为什么有此类问题？
伴有中度（中等严重）症状的低钠血症是一种危险情况。尽管对生命的直接威胁不如具有严重症状的低钠血症明显，但血清钠浓度的任何进一步下降都可能导致临床状况迅速恶化。然而，如果低钠血症是慢性的，血清钠浓度增加过快则可能会出现渗透性脱髓鞘综合征，并可能导致永久性脑损伤。对于临床医生而言，通常不清楚应该使用哪些治疗方法，或者应该寻求什么样的血清钠浓度增加。
文献的发现？
总体而言，能作为推荐依据的证据非常有限，与具有严重症状低钠血症相似(见第4.1节)。
如何将证据转化为共识？
虽然伴有中度严重症状低钠血症是一种危险的情况，但与伴有严重症状的低钠血症相比，直接威胁并不明显。因此，在利益和危害之间的平衡中，重点从降低低钠血症的直接威胁转移到防止血清钠浓度的进一步降低，而不是诱导血钠快速升高。因此，建议血清钠浓度的增加目标也较小，输注高渗盐水的动机也较弱。我们认为有时间进行诊断测试，治疗可以针对具体的诊断。
对未来研究的建议
无。
4.3 无严重或中度（中等严重）症状的急性低钠血症
确保血清钠浓度的检测已使用与先前相同的技术进行测量，并且样品处理没有出现管理错误(未分级)。
如果可能，停止可能导致或引发低钠血症的液体、药物和其他因素(未分级)。
推荐开始快速诊断评估(1D)。
推荐特定原因治疗（病因治疗）(1D)。
如果血清钠浓度的急性下降超过10 mmol/l，建议在20 min进行一次150 ml 3%高渗盐水或同等物的静脉注射(2D)。
建议使用与先前相同测量技术检查4 h后的血清钠浓度(2D)。
基本原理
为什么有此类问题？
我们已经将“急性”低钠血症定义为有记录的<48 h的低钠血症(第3.1.2节)。虽然没有中-重度症状表明患者没有出现临床上重要的脑水肿，但适应并未发生，血清钠浓度的进一步下降可能会迅速恶化临床状况。因为适应还没有完成，过快纠正（血钠）而导致渗透脱髓鞘综合征的理论风险就不那么令人担心了。对于临床医生来说，通常不清楚应该使用哪些治疗方法，或者应该寻求什么样的血清钠浓度增加。
有哪些发现？
一项伪随机试验（pseudo-randomised trial），包括2009年161 km西部各州耐力跑的八名参与者，他们比赛结束时血清钠浓度为<135 mmol/l，没有神经症状。参与者根据他们的注册号被随机分配到口服100 ml 3%高渗盐溶液补液或单次静脉注射100 ml 3%盐溶液。在1 h之后，接受静脉注射液的参与者的血清钠浓度比接受口服补液的患者的血清钠浓度高4.3 mmol/l。接受静脉注射液患者在基线时血清钠浓度较高，随机分组不充分，缺乏未经治疗的对照和开放性设计影响了结果的可靠性。(附录6，汇总表2A和2B)。
如何将证据转化为共识？
与低钠血症的常见情况一样，中-重度症状的急性低钠血症患者的特殊治疗策略证据不足。因此，建议主要基于生理学、实验室和动物数据以及临床经验。没有严重症状表明大脑尚未出现临床上重要的脑水肿。类似地，在具有中度症状的低钠血症中，处理优先权从诱导血钠快速增加转移到防止血清钠浓度进一步降低。同样，输注高渗盐水的动机不如具有严重症状的低钠血症强烈。指南制定小组认为，（此类情况）有时间进行诊断检测。治疗可以是诊断特异性，但是单次输注150 ml 3%高渗盐水也可能是明智的，以避免血清钠浓度的进一步下降，而无论潜在的原因。
因为当低钠血症严重时，大脑没有时间完全适应其低渗环境，所以我们认为血钠过度快速增加后渗透性脱髓鞘风险并不那么令人担忧。渗透性脱髓鞘综合征的现有数据似乎支持这一观点是正确的。这就是为什么我们没有对急性低钠血症校正设定限制或目标。这与我们对伴中-重度症状的低钠血症的建议形成对比，因为在这些情况下，无论低钠血症是急性还是慢性，我们都建议开始治疗。
检测血清钠浓度的不同技术可能会产生不同结果。因此，当观察到两次测量值之间血清钠浓度突然下降时，建议首先检查测量方法的一致性。
对未来研究建议
前瞻性、大规模、基于注册的数据收集，以促进对所提出的管理策略对临床反应终点和过度纠正率的影响评估。
4.4 慢性低钠血症，且无严重或中度（中等严重）症状
4.4.1 一般管理
停止可能导致或引发低钠血症的非必需液体、药物和其他因素(未分级)。
推荐特定原因治疗(1D)。
对于轻度低钠血症，建议不要以增加血清钠浓度为唯一目的进行治疗(2C)。
对于中-重度低钠血症，推荐在第一个24 h期间避免>10 mmol/l血清钠浓度升高，在此后的每24 h期间避免>8 mmol/l血清钠浓度升高(1D)。
对于中-重度低钠血症，建议每6 h检查一次血清钠浓度，直到血清钠浓度在稳定治疗下维持稳定(2D)。
如果低钠血症未缓解，重新考虑诊断流程并寻求专家建议(未分级)。
4.4.2 细胞外液扩张患者
推荐不要以增加轻度-中度低钠血症血清钠浓度为唯一目的的治疗(1C)。
建议限制液体以防止进一步的液体过载(2D)。
推荐加压素受体拮抗剂(1C)。
推荐不要使用地美环素demeclocycline (1D)。
4.4.3 SIAD病人
对于中-重度低钠血症，建议限制液体摄入作为一线治疗(2D)。
在中-重度低钠血症中，建议以下治疗可以被视为同等的二线治疗: 每日增加0.25–0.50 g/kg尿素摄入，或联合低剂量袢利尿剂和口服氯化钠(2D)。
对于中-重度低钠血症，推荐不要使用锂或地美环素demeclocycline (1D)。
在中度低钠血症中，不推荐加压素受体拮抗剂(1C)。
在严重低钠血症中，推荐加压素受体拮抗剂(1C)。
4.4.4 循环容量减少的患者
推荐通过静脉输注0.9%生理盐水或0.5–1.0 ml/kg的平衡晶体溶液来恢复细胞外容积（1B）。
在可提供密切生化和临床监测的环境中管理血流动力学不稳定患者(非分级)。
在血液动力学不稳定情况下，对快速液体复苏需要超过血清钠浓度过快增加风险(未分级)。
临床实践建议
尿量的突然增加>100 ml/h预示着血清钠浓度过快上升风险增加。如果血管加压素活性突然被抑制，就像在低血容量血症中血管内容量恢复时发生的那样，游离水清除率会显著增加，导致血清钠浓度比预期上升得更快。如果尿量突然增加，我们建议每隔2 h测量血清钠浓度，直到在稳定治疗下Na浓度维持稳定下来。监测尿量的隐含建议并不意味着建议仅为此目的而进行膀胱导管。大多数患者将能够自发排尿并收集尿液用于尿输出监测。
作为增加溶质摄入的一种方法，建议可以使用0.25–0.50 g/kg尿素的日摄入量。苦味可以通过与甜味物质结合来降低。药剂师可能需要准备以下液体:溶解在50–100 ml水中的尿素10 g+碳酸氢钠2 g+柠檬酸1.5 g+蔗糖 200 mg。这将形成一个可口的起泡溶液。
基本原理
为什么有此类问题？
慢性低钠血症很常见，并与医院内外死亡风险增加相关。然而，还不清楚死亡风险是否会随着个体钠浓度降低而进一步增加，关于血清钠浓度与死亡之间确切联系的数据是矛盾的。此外，尚不清楚低钠血症本身或潜在疾病是否解释了更高死亡率风险。还不清楚治疗低钠血症是否能改善患者预后。最后，即使我们决定治疗，通常也不清楚哪种治疗方案最合适。
有什么发现？
发现两项比较血管加压素受体拮抗剂(康尼伐普坦conivaptan、利伐普坦lixivaptan、萨伐普坦satavaptan或托伐普坦tolvaptan之一)与安慰剂的系统评价。2010年发表的第一篇综述包括15项随机对照试验和1619名参与者，截至2009年。总体而言，加压素受体拮抗剂在3-7天后血清钠增加平均差值（mean difference，MD） 5.27 mmol/l，95%可信区间4.27-6.26 mmol/l，最长1个月MD 3.49 mmol/l，95%可信区间2.56-4.41，均为轻度增加。死亡风险没有显著降低，数量的不良和严重不良事件也类似。虽然没有渗透脱髓鞘综合征报告，但用加压素受体拮抗剂治疗时，血清钠浓度快速增加的风险为10%，比用安慰剂治疗时高2.5倍(相对风险RR 2.52，95%置信区间1.26–5.06)。
2011年发表的第二篇综述包括截至2010年5月的11项随机试验和1094名参与者。总体而言，结果与之前一致。血清钠浓度在5天MD为5.70，95%可信区间4.10–7.40；1个月MD为4.60，95%可信区间3.60–5.50，均略有增加。死亡风险没有显著降低(比值比OR为0.67，95%可信区间0.38–1.18)，不良事件风险没有显著增加，没有渗透脱髓鞘综合征报告，但是血清钠浓度快速增加的风险比高三倍(OR 3.03，95%可信区间1.82–5.05)。
我们确定了自2010年以来发表的另外五项试验（~2014），将总样本量增加到20项试验和2900名参与者。总体而言，大多数受试者在发病时仅有轻度-中度低钠血症，平均钠浓度在124-135 mmol/l之间。由于盲法受试者困难、液体限制使用可能不平衡、结果报告不完整以及行业赞助等原因，偏倚风险通常会降低证据质量。当用额外的数据更新Rozen-Zvi等人早期的荟萃分析时，我们发现与安慰剂相比，加压素受体拮抗剂并没有减少死亡人数(RR 1.08，95%置信区间0.80–1.46)。当根据容量状态对研究结果进行分组时，与安慰剂相比，用加压素受体拮抗剂治疗的高血容量患者的死亡风险可能增加。然而，结果没有统计学意义，样本量也很小(附录6，汇总表10A和10B)。没有研究报告针对低钠血症的有效生活质量参数。联合分析显示，加压素拮抗剂组与安慰剂组相比，在3-7天MD为4.30，95%可信区间3.51–4.95 mmol/l，最高7个月MD为3.49 mmol/l，95%可信区间3.59-5.02，血清钠浓度均略有增加。低钠血症患者的不良事件(RR 1.01，95%可信区间0.94–1.09)、严重不良事件(RR 1.04，95%可信区间0.91–1.20)或需要停药的不良事件(RR 0.85，95%可信区间0.61–1.19)均无差异。然而，当用加压素受体拮抗剂治疗时，钠迅速增加的风险要高60%(相对危险系数1.61，95%可信区间1.11–2.33)，这表明每1000名接受治疗的患者中，会有更多的26名患者纠正过快。不同血管加压素受体拮抗剂(托伐普坦tolvaptan、康尼伐普坦conivaptan、利伐普坦lixivaptan和萨伐普坦satavaptan)和快速钠校正阈值的结果是一致的，表明存在一种类效应。我们没有发现一发表的报告中，在加压素受体拮抗剂治疗期间出现过度快速增加后出现渗透性脱髓鞘综合征的情况。然而，2012年3月，托伐普坦市售公司发表声明称，有报告显示托伐普坦治疗的患者出现神经后遗症，其血清钠校正值超过建议值。2013年4月，美国FDA发布了一份基于一项试验中严重不良事件的药物安全通报，该试验研究了托伐普坦作为延缓常染色体显性多囊肾疾病进展的治疗方法。三名患者出现严重肝损伤，最早病例发生在开始使用托伐普坦3个月后。此外，接受托伐普坦治疗的958名参与者中有42人(4.4%)出现丙氨酸转氨酶升高高于正常上限的三倍，vs 接受安慰剂治疗的484名参与者中有5人(1.0%)出现。单给药剂量高于用于低钠血症的剂量。
还发现一项试验(9名参与者)，对口服地美环素和安慰剂进行比较，仅报告3周后血清钠浓度轻度增加且无显著差异（MD2.7 mmol/l，95%可信区间0.7-6.2） 。
没有发现评估尿素、地美环素、锂、甘露醇、袢利尿剂、苯妥英或液体限制的获益和危害的系统评价或随机对照试验。
发现的几个病例系列表明，尿素、地美环素、袢利尿剂联合口服氯化钠、苯妥英和限制液体在2-7天后血清钠浓度增加。
还确定了一系列患者病例，其中尿素在长达12个月时间内维持血清钠升高，地美环素升高达3周，锂升高达20周，呋塞米联合口服氯化钠升高达150天，苯妥英升高达30天。
还发现了几个不良事件个案报告：
关于地美环素急性肾损伤的观察报告；
锂引起的精神混乱和嗜睡；
苯妥英引起的不明神经异常个案。
两起限制液体的不良事件报告。第一项是回顾性研究，使用随机对照试验中产生的数据评估氨甲环酸（tranexamic acid）在严重蛛网膜下腔出血患者中的作用。在44名低钠血症的参与者中，80%的人在每天给予<1000 ml液体随后发生脑梗死，而在不限制液体时，这一比例为33%。此非常具体的临床环境得到的数据对其他临床环境的价值有限。研究组样本量小、缺乏混杂调整和低钠血症的异质性限制了其因果推断价值。第二项研究包括两例渗透脱髓鞘综合征，发生在限制每天摄入750 ml液体后。第一个病例发生在一名可能因多饮和低溶质摄入而导致低钠血症的男性，第二个病例发生在一名因噻嗪类药物而导致低钠血症的女性，该类药物在入院时停止使用。在这两种情况下，第一个24 h期间增加的血清钠浓度>19 mmol/l，液体限制和随后脱髓鞘之间的因果关系似乎是有限的 (附录6，汇总表3A至12B)。
如何将证据转化为陈述？
综合管理
人们可以认为中-重度低钠血症也是如此。对于这些情况，也很少或没有证据支持治疗。然而，指南制定小组的一些成员在对中-重度慢性低钠血症主张不针进行积极治疗时，仍认为不妥，强调突然、进一步恶化导致严重或中度症状性低钠血症的风险。因此，共识是，慢性低钠血症的不同生化程度和潜在诊断下的风险-获益权衡将分别评估。
细胞外液容积扩张者
抗利尿不当综合征（SIAD）
细胞外液容积减少者
对未来研究的建议
使用死亡、生活质量和认知功能等长期健康结局，比较所有潜在治疗的更高质量的随机、头对头试验数据。
4.5 如果低钠血症纠正得太快怎么办？
如果血清钠浓度在第一次24 h期间增加超过10mmol/L或之后在任何24 h内增加超过8 mmol/l，推荐立即采取干预措施，重新降低血清钠浓度(1D)。
推荐停止正在进行的积极治疗(1D)。
推荐咨询专家，在严格监控尿量和液体平衡的情况下，讨论1 h输注10 ml/kg体重的无电解质水(如葡萄糖溶液)是否合适(1D)。
推荐咨询专家，讨论是否应该加用去氨加压素2 μg，但需要清楚该处理间隔至少8 h (1D)。
基本原理
为什么有此问题？
低钠血症的潜在机制的阻断，会导致血清钠浓度突然快速增加。血清钠浓度的过快增加可能会产生显著的后果，如出现渗透性脱髓鞘综合征。对于临床医生而言，当出现过快纠正时，通常不清楚如何处理。
发现了什么？
虽然过速校正的确切发生率未知，且不同定义可能有不同的发生率，但血清钠浓度的过速增加似乎很常见。一项包括62名接受高渗盐水治疗的参与者的小型回顾性单中心研究报告，过速校正在24 h的发生率为11%，48 h的发生率为10%。
在血清钠浓度为<120 mmol/l的人群中，观察到的增加超过adrogué-madias公式预测值达74%。在校正过快的患者中，血清钠浓度的平均增加是预测增加的2.4倍。40%的病例的过快校正记录到利尿情况。
没有发现随机对照试验，只有两项关于逆转低钠血症过快纠正干预措施的小型观察研究。在第一项回顾性单臂队列研究中，六名患者在发现24小时血清钠浓度已增加12 mmol/l后接受去氨加压素治疗。六例患者中有五例避免了48小时超过18 mmol/l的校正限值。另一项研究中，14名患者血钠已升高1-12mmol/L，接受去氨加压素治疗以防止血清钠浓度过度校正。所有患者的校正值均低于24小时和48小时限值。
第二，一项小型单中心单臂回顾性队列研究包括24名参与者。1–2 μg胃肠外去氨加压素联合高渗盐水以计算的速度(使用adrogué-madias公式)输注，以保持血清钠浓度24小时升高<6 mmol/l.。联合治疗使24 h的血清钠浓度增加5.8±2.8 mmol/l，48 h再增加4.5±2.2 mmol/l。
如何将证据转化为声明？
低钠血症过快纠正的发生率取决于用于定义过快纠正的阈值。目前得到的有限数据似乎表明，建议此血钠浓度升高的界值为，第一次24 h期间血清钠浓度上升超过10 mmol/l上升，每24 h升高超过8 mmol/l。由血清钠浓度过快增加引起的渗透性脱髓鞘综合征的发病率尚不清楚。由于这方面的信息仍然仅来自病例报告和小病例系列，因此脱髓鞘的发生率可能非常低。鉴于渗透性脱髓鞘综合征的严重后果，很明显，在开始治疗低钠血症时，应避免过度快速的增加。同样，如果血清钠浓度增加超过此前定义的限值，停止积极治疗低钠血症也是有意义的。
已经过快校正的患者中，再次降低血钠的积极治疗的获益和危害尚未得到很好的研究。然而，指南制定小组认为，渗透性脱髓鞘综合征的显著后果证明，在使用积极干预进行过快纠正的情况下，应尝试再次降低血清钠浓度。
在治疗潜在病因导致肾脏排泄无电解质水的能力恢复的情况下，可能更容易出现过快纠正。这种情况的例子包括但不限于低血容量补充、糖皮质激素缺乏治疗、停用噻嗪类药物、停用已知引起SIADH的其他药物以及减少原发性多饮的液体摄入。基于这些理论考虑、临床经验和有限的数据，我们认为在纠正过快的情况下，有经验的人可以使用输注无电解质水(例如5%葡萄糖溶液)和/或注射去氨加压素来再次降低血清钠浓度。
然而，指南制定小组不愿意在没有咨询专家的情况下进行建议。采用这些干预措施的大型多中心试验是缺乏的。低钠血症过快纠正可能表明存在一个复杂情况，进一步治疗的效果更难以预测。我们认为，在这些情况下，寻求其他专业知识可能是最安全的选择。
对未来研究建议
需要进行额外的前瞻性研究，检查去氨加压素和高渗盐水的组合，以纠正低钠血症，并避免已经达到纠正极限的患者进一步过度纠正，进一步评估这种策略的结局获益和危害。
去氨加压素和游离水的组合来逆转过度校正需要进一步研究。
附录
http://dx.doi.org/10.1530/EJE-13-1020.
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