CK's
Endocrine Notes
免疫内分泌疾病综合征
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
要点
本章讨论这些相关疾病的推荐检测方法。
不同的内分泌疾病可能同时发生，了解这些关联早期诊断某些其他疾病。
许多自身免疫性内分泌疾病在重叠基因位点上有遗传风险，部分解释个体中的共存多种自身免疫病。
阐明这些罕见疾病原因有助于从根本上了解免疫系统在自身免疫中的功能。
对这些疾病的研究揭示了这些罕见综合征的遗传基础，并有助于确定重要的免疫途径。
新检测方法在对定义内分泌自身免疫和疾病状态的探索中不断发现，这些方法已成为内分泌自身免疫检测的基石。
已有链接：
自身免疫性疾病的自然史
自身免疫性疾病的自然史可分为一系列阶段：
从遗传易感性开始；
随后触发自身免疫(如乳糜泻中的饮食醇溶蛋白gliadin暴露)和先于临床表现的主动自身免疫(如进行性腺体破坏)；
最后是显性疾病。
这是一个理论构建，可能有助于理解与自身免疫和疾病发展相关的因素，但有必要对其进行简化，且不反映自身免疫的潜在复发-缓解性质(图2)。
图2 多内分泌失调中自身免疫性发病机制模型
遗传关联
虽然存在APS-II及其组分疾病的家族聚集，但并未发现简单的遗传模式(表1)。易感性可能是由与环境因素相互作用的多个遗传位点决定的(人类白细胞抗原HLA的影响最大)。自身免疫性疾病具有共同的遗传风险因素，包括HLA、MHC I类相关基因A（MICA）、淋巴酪氨酸磷酸酶基因（PTPN22）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和富含NACHT亮氨酸重复蛋白1基因（NLRP1或 NALP1）。此外，一些自身免疫性疾病的遗传易感性与器官特异性多态性相关，例如，胰岛素基因上游可变核苷酸串联重复序列多态性与1型糖尿病风险相关。
表1 与自身免疫疾病相关的遗传因素
位于6号染色体上的MHC基因与器官特异性自身免疫疾病的发病机制有关。这些基因彼此之间有很强的连锁不平衡，并编码对免疫系统功能很重要的蛋白。对于器官特异性自身免疫疾病的遗传学来说，最重要的是I类和II类人类白细胞抗原（HLA）基因。HLA基因分子分型揭示了许多古老的、血清学定义的等位基因亚型，编码组织相容性分子每个多态性链的独特遗传序列现在被赋予特别识别号。例如DQ分子，它是与内分泌自身免疫关系最密切的组织相容性分子。每个独特的α链和β链序列都有一个编号。例如通常编码DR3 (DRB1*0301)单倍型的DQ分子（也称为DQ2），其α链为DQA1*0501DQ分子，β链为DQB1*0201。单倍型由染色体相邻区域上不同基因的一系列等位基因(如DQA1和DQB1等位基因)组成，它们一起遗传。基因型是两条染色体单倍型的组合。人类白细胞抗原（HLA）的精细定位显示HLA-A1/B8/DR3单倍型的显著保守性，大约2.9M碱基区域是不变的。大面积保守区域表明基因组的这些区域未经重组就被遗传，并且处于非常紧密的连锁不平衡状态。这使得鉴定保护区内哪些基因(如果有的话)与疾病相关变得非常复杂，在评估该区域对疾病的易感性时必须考虑到这些基因。
自身免疫性疾病的部分重叠风险与共同的遗传易感性有关，尤其是在人类白细胞抗原（HLA）内。例如，1型糖尿病的高危HLA基因型是DR3-DQ2、DR4-DQ8(DQ8= QDA1 * 0301-QDB1 * 0302)。
这种HLA基因型在1型糖尿病发生中的重要性通过以下观察得到强调，即1型糖尿病同胞遗传了相同的DR3-DQ2、DR4-DQ8的儿童，在12岁时发生自身免疫的风险大于75%，在12岁时发生糖尿病的风险大于50%。这种基因的一个特定DR4亚型DRB1*0404显示出与addison病有很强的相关性。DR3-DQ2单倍型伴或不伴1型糖尿病者。均与乳糜泻相关。这种单倍型与自身免疫性甲状腺疾病有关，但存在相互矛盾的报道。
尽管一些HLA等位基因增加了疾病风险，但另一些与疾病防护有关。例如，DQ等位基因DQA1*0102-DQB1*0602(通常与DR2相关)以显性方式赋予对1A型糖尿病的强保护作用，但会赋予对另一种自身免疫性疾病--多发性硬化症的易感性。此外，这种保护并不适用于内分泌自身免疫，因为DQB1*0602没有提供对爱迪森病的保护。DP是MHC内的另一个基因，其0402多态性已被证明与1型糖尿病风险最高的HLA基因型者患1型糖尿病的风险降低有关(DR3/DR4)。诸如此类的观察结果表明，随着对疾病遗传影响的了解越来越多，研究人员将能够结合不同的基因型并完善对自身免疫性疾病的预测。
MICA产生一种在胸腺和幼稚CD8+ T细胞中表达的蛋白质。MICA多态性与1型糖尿病、乳糜泻、Addison病相关。MICA的一个标识为5.1的特殊多态性，是由单个碱基对的插入引起的，而这种插入产生了过早的终止密码子和截短的蛋白质。这种特殊的多态性已被证明会影响患与addison病相关自身免疫者患addison病的风险。
MHC以外的基因
PTPN22基因编码的淋巴酪氨酸磷酸酶(lymphoid tyrosine phosphatase，LYP)蛋白，通过与调节激酶如CSK的相互作用，LYP似乎是作为T细胞受体下游信号级联的抑制剂。与620位色氨酸取代精氨酸 (R620W)相关的特定多态性阻断了LYP与CSK的相互作用。最近的研究表明，该等位基因可能增加自身反应性B细胞发育，并影响T细胞和B细胞的细胞内信号通路。该多态性与1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、Graves病和白癜风相关，并且与adison病弱相关。此外，该疾病相关等位基因也在多名成员患有一种以上自身免疫性疾病的家族中，与SLE、类风湿性关节炎、1型糖尿病和自身免疫性甲状腺功能减退症等相关。
CTLA4
一种与AT重复序列相关的多态性已被证明降低Graves病者中CTLA4的抑制功能。
3’非翻译区的单核苷酸多态性，标记为CT60，与Graves病和自身免疫性甲状腺功能减退相关。
另外一种多态性，标记为+49A/G，与荷兰人群中的乳糜泻相关，也与自身免疫性甲状腺疾病、addison病相关。
NALP1
器官特异性遗传多态性
单基因缺陷，AIRE和FOXP3
环境触发因素
尽管遗传学在自身免疫发生发展中扮演着重要的角色，但它并不能说明全部。例如，1型糖尿病的高危HLA基因型(DR3-DQ2，DR4-DQ8)仅与1/20的糖尿病发病风险相关。虽然这高于普通人群20岁时1/200的患病率，但肯定并非100%风险（即即使存在高危基因型也不一定得病）。因此，其他因素(遗传和环境)肯定参与了自身免疫启动。一些理论认为这可能是环境触发因素的结果。
乳糜泻背后的环境诱因已经确定:谷蛋白（gluten）。通过如DAISY(the DiabetesAutoimmunity Study in the Young，青少年糖尿病自身免疫研究)、BabyDiab和CEDAR(乳糜泻自身免疫研究)等研究，首次接触谷物的时间被确定为糖尿病和乳糜泻自身免疫发展的危险因素。婴儿在很小的时候就接触到谷类食品，比那些后来才接触到谷类食品的婴儿更容易患糖尿病和乳糜泻相关的自身免疫。
在流行病学研究中，食用鱼肝油与1型糖尿病的风险降低有关。鱼肝油含有ω-3多不饱和脂肪和维生素D。在前瞻性研究中，有一些迹象表明，摄入较少的ω-3多不饱和脂肪会增加1型糖尿病相关的自身免疫风险。
进一步的调查可能会发现其他环境因素如肠道菌群。饮食、食物成分和药物(如抗生素)使用的变化有可能改变我们的肠道菌群和微生物群。动物研究表明，肠道微生物群的变化可以影响这些自身免疫模型中的疾病。正在寻找人类证据，以确定微生物群和先天免疫之间的相互作用是否导致炎症增加，另外，近期所观察到所有自身免疫疾病频率增加，也可能与此有关。
病毒和其他感染被认为是自身免疫的一个原因，例如，当风疹在宫内发生感染时，已证明会导致1型糖尿病的发生。对糖尿病前期(自身抗体)或糖尿病个体进行的胰腺检查提供了与器官病毒感染一致的证据。相关性不是因果关系，需要进一步的实验来确定这一发现是否是自身免疫启动或传播的重要组成部分。
靶向免疫治疗也与自身免疫诱导有关：
一个显著的例子是用抗CD52单克隆抗体治疗多发性硬化症患者。接受单克隆抗体治疗的27名患者中，有三分之一出现抗TSH受体自身抗体和甲状腺功能亢进。
干扰素-α (IFNα)治疗肝炎与甲状腺自身免疫及1型糖尿病有关。
在没有胰岛素给药情况下，与胰岛素自身抗体相关的严重低血糖症(称为Hirata病，Hiratadisease)与甲巯咪唑治疗Graves病有关。在这些患者中，Hirata病的发生与具有特定DRB1等位基因(DRB1*0406)的HLA-Bw62/Cw4/DR4有关。
免疫检查点阻断现已批准成为几种癌症的治疗方法，这些阻断T细胞上CTLA4或PD1的抗体在一部分患者中与诱发自身免疫并发症有关。这些自身免疫并发症是广泛的，目前包含内分泌相关自身免疫病的诱导，包括甲状腺炎、1型糖尿病、淋巴细胞性垂体炎和肾上腺炎（N Engl JMed.2018;378(2):158–168）。
器官特异性自身免疫的发生发展
在疾病发作前即可存在对特定疾病高度特异性的自身抗体。尽管自身抗原可能存在于多个组织中，但每种特异性自身抗体只与一种自身抗原反应。自身抗体靶标似乎是不相关的；然而，对于器官特异性自身免疫，它们通常在特定细胞和细胞部位表达。
抗胰岛抗体包括：
谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase，GAD）；
胰岛细胞抗体(ICA) 512(也称为胰岛素瘤抗原2，insulinoma antigen 2 ,IA2)；
胰岛素抗体；
最近发现的ZnT8。
乳糜泻与抗组织转谷氨酰胺酶(tTG)的抗体有关。
addison病与抗21-羟化酶抗体有关。
鉴于抗体可在器官功能障碍发生之前被识别，它们可用于筛选具有自身免疫性疾病发展高风险者，以识别额外的自身免疫性疾病风险。这种方法已被应用于1型糖尿病TrialNet研究等中，以筛查1型糖尿病患者一级亲属的糖尿病相关自身抗体。在此队列和其他类似队列中，糖尿病发生风险随着自身抗体数量及其持久性而增加。一般人群中很少出现器官特异性自身抗体(通过适当的检测方法确定)，这也确定了临床疾病风险较高的人群子集。这些自身抗体可能会在疾病发生之前的数年内即有表达，并且随着时间推移会产生额外的自身抗体。疾病发生速度差异很大。例如，1型糖尿病可发生在1岁的幼儿，而相比之下，在成年期被诊断为2型糖尿病者中存在5-10%的人群子集是以自身免疫为潜在原因的。这可能部分归因于遗传学，因为年龄较大的自身免疫性糖尿病患者具有较高比例的保护性糖尿病等位基因DQB1*0602，即使在成人中DQB1*0602也能提供显著的保护作用。
另外，关于致病性T细胞的特异性知之甚少。推测观察到致病性T细胞克隆的交叉反应识别可以由一个九肽的少至四个适当间隔的氨基酸来确定，并且估计每个T细胞受体可以与一百万个不同的肽反应，那么由交叉反应性T细胞来确定自身免疫模式的可能性相当大。一个重要的进展是在胸腺和其他淋巴组织中发现表达自身抗原如胰岛素的外周抗原表达细胞。胸腺中微量的这种分子有助于耐受。胸腺中的胰岛素mRNA受与糖尿病风险相关的胰岛素基因遗传多态性的调节。也有证据表明脾脏、淋巴结和循环中的基质细胞和淋巴细胞(CD11c+)表达多种相似的抗原。
腺体功能障碍
器官功能障碍随着时间的推移而发展，可包括一段中间功能期，其特征可能是刺激激素(例如，促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素ACTH)水平增加，而某些激素(T3、T4和皮质醇)水平正常。一旦腺体的重要部分被破坏，就会出现显性疾病。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
联系客服
