雷帕霉素（又称AY-22989）是一种抗真菌和免疫抑制剂,为mTOR蛋白特异性抑制剂，可用于治疗器官移植后的排斥反应，被称为“神药”。雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）受体，影响其转导的多种信号通路，控制下游与翻译和转录有关的多种蛋白磷酸化，进而影响生理功能。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(mTORC)由2个功能和结构都不同的多蛋白复合物mTORC1和mTORC2构成。mTORC1调控蛋白质和核糖体的生物合成、营养物质的吸收和细胞自噬等过程。mTORC2调控肌动蛋白细胞骨架的排列、细胞的存活、脂质的合成等过程。一般认为，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素耐受。
近年来发现雷帕霉素能够延长酵母菌、线虫、果蝇等无脊椎动物的寿命。此外雷帕霉素可以预防或延缓小鼠年龄相关疾病的发作，使衰老的老鼠心脏恢复活力，并改善与年龄相关的认知能力下降。临床研究发现雷帕霉素及其类似物在治疗过程中会产生免疫抑制，葡萄糖耐受不良，增加2型糖尿病患病风险等副作用（1）。选择性抑制mTORC1信号通路后雷帕霉素的副作用不存在了（2）。
2019年7月19日美国威斯康星大学麦迪逊分校医学系Dudley W. Lamming研究团队在nature communications上发表A novel rapamycinanalog is highly selective for mTORC1 in vivo的文章发现了高度选择性抑制mTORC1的化合物DL001（3）。
研究人员从90种雷帕霉素类似物中筛选出可降低mTORC1活性的化合物DL001。结果发现雷帕霉素和DL001可以明显降低离体细胞中mTORC1底物S6K1及其底物S6的表达水平，但是DL001并不像雷帕霉素那样明显抑制mTORC2底物AKT-S473的磷酸化水平。此外DL001对mTORC1的选择性比雷帕霉素高43倍，DL001对mTORC1的选择性比mTORC2高430倍以上。DL001这种抑制作用在小鼠肝脏，腓肠肌和心脏、内脏白色脂肪，胰腺，肺，胸腺和肾组织中进一步得到了验证，这些结果表明DL001是mTORC1强抑制剂（图1）。
图1，DL001为mTORC1强抑制剂
为了评估DL001的副作用，研究人员连续给与两周的8 mg/ kg雷帕霉素或12 mg/ kg DL001后发现雷帕霉素处理的小鼠具有显著的葡萄糖耐量损害，具体表现为在30分钟开始时血糖水平升高，并且通过曲线下面积（AUC）测量发现在测定的整个过程中总葡萄糖负荷增加33％。但是DL001处理组小鼠并未出现明显的葡萄糖代谢障碍。此外，雷帕霉素处理的小鼠T细胞数量显着减少，CD3阳性细胞降低40%，而DL001处理组小鼠CD3阳性细胞仅降低13%。这些结果表明DL001并不出现雷帕霉素那样严重的副作用（图2）。
图2，DL001并不出现雷帕霉素类似的严重的副作用
总的来说，本文通过化合物库筛选出高度选择性抑制mTORC1活性的化合物DL001，它并不出现类似雷帕霉素的副作用，具有很高的药用价值（可能用于抗衰老、抗肿瘤、抗抑郁等方面）。
主编絮絮叨：之所以选择这篇文章，是由于雷帕霉素是一种神药，和二甲双胍一样，能够延长寿命，这就很神奇了。此外，美国Navitor制药公司（mTORC1靶向疗法开发方面的领导者）研发的mTORC1抑制剂NV-5138单次剂量产生类似快速抗抑郁药物氯胺酮的作用-在较短时间内增强了蛋白质表达，并增加海马的突触新生，导致持续的抗抑郁行为作用。DL001是否也具有类似的作用呢？
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