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PD1/PDL1免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗。在这里，我们通过比较审批和关键性试验的情况，来讨论全球和中国生物制药公司对靶向PD1/PDL1药物的不同发展策略。
在上市许可的第一个适应症方面，发展策略的差异是显著的。截至2021年9月，已有14种抗PD1/PDL1单克隆抗体进入至少一个主要市场，其中6种是在中国。跨国公司经常通过第一适应症在美国或欧洲市场区分他们的代理商。比如用于Merkel细胞癌的avelumab、用于皮肤鳞状细胞癌的cemiplimab和用于dMMR/MSI-H子宫内膜癌的dostarlimab（图 1）。即使对于相同的癌症，也会针对不同的亚型或疾病阶段开发产品。比如durvalumab作为III期非小细胞肺癌放化疗后的第一个巩固疗法脱颖而出。
图 1 | PD1/PDL1检查点抑制剂的上市时间。一个实心或空心圆点分别表示一种作为PD1/PDL1单一疗法或联合疗法的营销批准（在所示国家/地区）。
相比之下，中国公司几乎完全采用瞄准“罕见”和危及生命的适应症的方法来快速进入市场。在中国的6种获批的PD1单抗中，有 5种获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）对霍奇金淋巴瘤的首次有条件批准（图 1）。中国和其他地方的公司之间存在这些不同的发展方式，至少部分是由于医药研发、监管、资本和报销生态系统的差异。
在中国和海外，PD1/PDL1代理都有强大的开发渠道。自2020年以来，中国国内PD1/PDL1药物的关键临床试验（定义为申办方发起的可能用于获得上市批准或上市后验证性疗效研究的研究）数量已超过在其他主要国家的药物的试验数量（补充图1）。
补充图1｜抗PD-1/PD-L1产品的临床情况。条形图显示已进入临床开发阶段的抗PD-1/PD-L1药物的累计数量。图中的线条代表了每年基于PD-1/PD-L1疗法的关键性研究的数量（根据研究的开始年份）。药物被分为海外（在中国境外）和国内（在中国境内）。药物临床阶段的最高状态描述为I期研究、关键研究、[NDA/BLA]，或已获得上市许可[批准]。
在查看适应症分布时，我们发现国内药物尤其被用于治疗已证明疗效的常见恶性肿瘤，例如肺癌和肝癌（补充图 2）。有趣的是，鼻咽癌和头颈部鳞状细胞癌的独特地理差异解释了这两种疾病在中国和其他地区的不同发展重点。
补充图2｜按癌症适应症划分，评估海外和国内PD1/PD-L1药物的关键性临床试验趋势。每个部分的颜色，从浅到深，代表了某一年的关键性试验的数量。圆点表示海外（左）或国内（右）PD-1/PD-L1药物分别由美国FDA和中国NMPA批准在特定疾病条件下的上市许可。实心圆或空心圆分别代表单药或组合疗法的批准。批准分为完全批准（FA，红色）、加速批准（AA，冰蓝色）、从AA转为FA（C，绿色）和从AA撤回（W，灰色）。
鉴于类似PD1/PDL1药物可能过度开发，监管批准的门槛似乎越来越高。例如，由于最近完全批准了pembrolizumab 用于相同适应症，向FDA申请加速批准用于宫颈癌的balstilima被撤回。中国最近发布的肿瘤学研发指南强调未满足的医疗需求和临床价值。为了证明“advance-in-class”，一些国内药物，如 tislelizumab ( NCT04866017 ) 和 pucotenlimab ( NCT04750083 ) 在旨在显示优于其他批准的PD1/PDL1药物的试验中进行了测试。
下一代药物的设计超过了PD1/PDL1单抗的治疗阈值。双特异性抗体在中国境内外的临床管线中占主导地位（补充图 3），要么阻断CTLA4和LAG3等多种免疫抑制途径，要么激活4-1BB和OX40等共刺激受体（补充图 4）。
补充图3｜临床开发中的抗PD-1/PD-L1药物的类型。根据药物类型或作用机制（包括单抗、双抗、固定剂量制剂、融合蛋白和其他）、产地（海外或国内）和临床阶段的最高状态（包括I期研究、关键性研究、[NDA/BLA]或已获得上市授权[批准]）。
补充图4 | 基于PD-1/PD-L1的多靶点药物的靶点组合。对于有两个以上靶点的药物，两个或更多的靶点被列在一起，用"|"符号隔开。"其他 "表示靶点没有披露。
中国开发的可能成为全球首个获批类型的产品包括用于dMMR/MSI-H癌症的皮下给药纳米抗体envafolimab（2021年11月在中国获得批准）和用于宫颈癌的双特异性 PD1×CTLA4 抗体卡多尼单抗（正在考虑批准）。
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