Nat Rev Drug Discov｜2022年FDA批准的药物评述

2023年1月3日，Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，回顾和分析了2022年FDA批准的药物。

2021年的批准情况回顾见 Nat Rev Drug Discov｜2021年FDA批准的药物评述

2022年CDER批准了37种新药

2022年，FDA药物评估和研究中心（CDER）批准了37种新药。这是自2016年以来，批准药物数量最少的一年。尽管相比于过去5年的高点有所下降，但2022年的批准数量仍高于1993年以来的历史平均水平（每年34种药物）。

图1｜1993年以来获得FDA新批准的药物数量

FDA药物评估和研究中心（CDER）批准的年度新分子实体（NME）和生物制剂许可申请（BLA）的数量。

生物制品评价与研究中心（CBER）批准的产品，包括疫苗和基因疗法，不包括在该药物计数中。

表1｜2022年CDER的批准情况

负责监管疫苗、细胞和基因疗法以及血液制品的生物制剂评估和研究中心（CBER）的批准使这一数字更高，基因治疗的提交明显增加（表2）。两种新产品获得了紧急使用授权，这是一种在COVID-19期间崭露头角的快速监管途径，但现在使用较少（表3）。

表2｜2022年的CBER批准

表3｜2022年的紧急使用授权

癌症药物继续占据主导地位

癌症药物继续主导着CDER的批准名单，10种新的肿瘤药物占CDER批准名单的27%。皮肤病学和非恶性血液学适应症的批准数量高于其5年平均水平，而传染病学和神经病学的批准数量比近年来少（图2）。

图2｜CDER的批准按治疗领域来划分的情况

跨越多个疾病领域的适应症仅归入一个疾病领域。

生物制剂继续保持上升势头

生物制剂继续保持上升势头，占CDER在2022年批准数的41%。这是迄今为止生物制剂的最高比例。基于抗体的疗法--单克隆抗体（mAbs）、双特异性抗体和抗体药物结合物（ADCs）--占批准量的30%，是另一个高水平位置（图3）。

图3｜按模式划分的CDER批准数。小分子，包括长度不超过40个氨基酸的肽和寡核苷酸作为新分子实体（NMEs）被批准。基于蛋白质的候选药物通过生物制剂许可申请（BLA）获得批准。

重磅炸弹药物

几个值得注意的批准展示了新的目标空间、新的临床机会和未开发的商业潜力。

tirzepatide

例如，礼来公司的tirzepatide是一种模仿两种肠道激素--胰高血糖素样肽1（GLP1）和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）的肽类药物，用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。GLP1的合成药物在2005年首次获得批准，但礼来公司的拮抗剂也是第一个模仿GIP的药物。

在该药物的五项关键试验--SURPASS-1、-2、-3、-4和-5--中，单药或联合使用tirzepatide的降血糖活性优于活性对比剂。这种新批准的药物还提供了体重减轻的好处，在不同的剂量水平上约为6.5-14%。

正在进行的药物试验可能会使肥胖症获得批准，这是一个历来具有挑战性的适应症。在对2500多名肥胖或超重但没有糖尿病的患者进行的SURMOUNT-1试验中，接受tirzepatide的患者在72周时体重减轻了15-21%，而接受安慰剂的患者只有3%。这种情况下的批准可能会在2023年到来。

该药物的全球销售峰值可能达到108亿美元。

deucravacitinib

百时美施贵宝的deucravacitinib也涵盖了各种科学、临床和商业基础。该药物是第一个TYK2抑制剂，第一个假激酶域的抑制剂，也是第一个上市的从头氘代药物。

在该药物的两项III期试验--POETYK PSO-1和PSO-2中，近1700名银屑病患者被随机分配到deucravacitinib、安进公司的PDE4抑制剂apremilast或安慰剂。两项试验都达到了两个共同主要终点——与安慰剂相比，降低了疾病的严重程度。Deucravacitinib也顺利地击败了它的apremilast活性对比物，并且现在将取代安进公司每年20亿美元的药物。

百时美施贵宝正在开发deucravacitinib用于其他适应症，包括银屑病关节炎和系统性红斑狼疮。

峰值销售额可能达到近17亿美元。

在BMS公司的药物获得批准几个月后，武田公司以40亿美元和里程碑式的价格收购了Nimbus公司的TYK2抑制剂--另一种假激酶靶向药物。

Spikevax

Moderna的基于mRNA的COVID-19疫苗Spikevax也在2022年获得了CBER的全面批准。这种开创性的mRNA疫苗在2020年12月获得了欧盟批准。Moderna公司预计2022年该疫苗的销售额将达到190亿美元。

癌症治疗

一些癌症的批准也打破了新的目标、模式、临床和商业基础。

Relatlimab

例如，百时美施贵宝的LAG3阻断剂relatlimab，确保了期待已久的免疫检查点抑制剂类别的扩展。与十多年前启动免疫肿瘤学革命的CTLA4和PD1靶向药物一样，LAG3靶向药物将免疫系统释放到癌细胞上。美国FDA根据II/III期RELATIVITY-047试验的结果，批准了首创的relatlimab与BMS的PD1导向的nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤，在该试验中，这种抗体组合提供了比nivolumab单独治疗更好的中位无进展生存期。

匹兹堡大学医学中心的肿瘤学家Jason Luke说，在这些结果之前，对于这些其他检查点的调节剂是否会有任何活性，存在着一个很大的问号。

relatlimab加nivolumab组合的峰值销售额可能达到23亿美元。

Tremelimumab

同时，阿斯利康的CTLA4阻断剂tremelimumab突出了验证检查点抑制剂靶点的艰难道路。

FDA在2011年批准了BMS的first-in-class CTLA4阻断剂ipilimumab，这是免疫检查点抑制剂的基础性监管绿灯。Tremelimumab当时正处于III期试验阶段，但又花了11年时间才通过监管机构审查。它只是第二个在美国上市的抗CTLA4 mAb。美国FDA根据Himalaya试验的结果，批准了tremelimumab用于不可切除的肝细胞癌。

Tebentafusp

随着Immunocore公司的tebentafusp获得批准，双特异性T细胞接合生物制剂的新时代已经到来。大多数双特异性T细胞诱导剂依靠抗体域使癌细胞接近T细胞。但tebentafusp融合了一个gp100-HLA靶向的T细胞受体（TCR）域来结合癌细胞，以及一个CD3结合的抗体域来招募T细胞。美国FDA在III期IMCgp100-202试验的基础上批准了这种生物制剂，该试验用于以前未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者。

TCRs与MHC肽抗原结合，而不是与细胞表面表达的蛋白质结合，因此有望在肿瘤学领域打开新的大门。Immatics公司的首席开发官Carsten Reinhardt说：“目标空间得到了极大的扩展”，该公司是开发TCR疗法管道的几家公司之一。

Teclistamab

另一个双特异性T细胞诱导剂是针对流行的BCMA靶点。强生公司的teclistamab使用BCMA靶向的抗体臂来结合多发性骨髓瘤细胞，并使用CD3靶向臂来吸引T细胞。它是在I/II期MajesTEC-1试验的基础上被批准的。这种"现成的"生物制剂将与高效但难以制造的BCMA靶向CAR-T疗法竞争，包括J&J公司新近获得CBER批准的ciltacabtagene autoleucel。

Mosunetuzumab

葛兰素史克的ADC belantamab mafodotin是第一个在2020年获得FDA批准的BCMA靶向疗法，但该公司在一项确认性的III期试验未能显示效益后于2022年将其撤出市场。

相比之下，罗氏/基因泰克的双特异性抗体mosunetuzumab能结合淋巴瘤细胞表面的CD20和T细胞的CD3。美国FDA根据一项II期试验批准了这种双特异性抗体，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。

BCMA和CD20是处于后期开发阶段的T细胞参与双特异性制剂的首要靶点。

Adagrasib

Mirati公司的KRAS-G12C靶向小分子adagrasib是曾经无法治愈的KRAS GTP酶的共价抑制剂，获得了另一个绿灯。美国FDA在II期KRYSTAL-1试验的基础上批准了Mirati的药物，用于治疗具有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。一个拥挤的后续KRAS-G12C抑制剂管线正在临床中，药物开发商希望通过大量正在进行的联合试验来提高这些治疗的深度和持久性。

基因疗法进入了一个新的阶段

CBER的监管裁决强调了基因疗法的崛起。

这些新的基因疗法中有三种是针对罕见的遗传性疾病的异常蛋白质表达。

Bluebird bio的betibeglogene autotemcel使用慢病毒载体在体外用β-球蛋白转导造血干细胞，用于治疗β-地中海贫血。该公司的elivaldogene autotemcel使用同样的体外平台，使ABCD1表达，用于治疗脑肾上腺白质营养不良症。而CSL Behring的etranacogene dezaparvovec使用腺相关病毒载体直接纠正血友病A患者的IX因子表达。

这些一次性疗法的价格分别为280万美元、300万美元和350万美元--使它们成为美国最昂贵的三种药物。峰值销售额可能达到3.9亿美元、2100万美元和1.72亿美元。

CBER现在已经批准了五种治疗罕见遗传病的基因疗法，都是在过去的五年里。

它还批准了Ferring公司的基因疗法adofaragene firadenovec，用于治疗高风险的枯草杆菌-奎林无反应的非肌体浸润性膀胱癌。该产品包括一种基于腺病毒载体的非复制性基因疗法，编码干扰素α-2b，一种免疫促进细胞因子。

CBER还为Ferring/Rebiotix公司的RBX2660开了绿灯，这是一种通过直肠灌肠提供的粪便微生物联合体，可以减少艰难梭菌感染的复发。这种疗法是第一个在美国获得监管部门批准的基于微生物的药物。美国FDA的独立专家在9月投票赞成批准这种疗法，尽管人们对其益处的大小和该药物的关键试验的设计有所担忧。

再次尝试

药物开发商在2022年也收到了几封complete response letters（表4）。

FDA拒绝了两个PD1阻断剂--礼来/Innovent Biologic的sintilimab和Coherus的toripalimab，这两个药物主要是在中国开发。

表4｜2022年被拒绝的药物

吉利德的HIV-1帽状体抑制剂lenacapavir也收到了一份完整的回应函，原因是生产问题。美国FDA在今年晚些时候批准了这种first-in-class药物。

可能在2023年获得批准的新药

几个值得注意的新药有可能在2023年获得批准，包括两个针对阿尔茨海默病的淀粉样蛋白抗体、两个RSV疫苗、一个血友病A基因疗法和一个基于CRISPR的首创模式疗法（表5）。

表5｜2023年需要关注的部分药物

参考资料

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00001-3