Nat Rev Drug Discov｜21世纪FDA批准癌症疗法的趋势

2023年6月21日，Nature Reviews Drug Discovery 发表了一篇名为“Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century”的文章。

文章根据美国FDA在2000年到2022年之间批准癌症疗法的趋势，讨论了肿瘤学领域在21世纪是如何变化的。此外文章研究了自2000年以来癌症疗法发展的类型和速度。最后讨论了如何利用这些趋势来设想癌症疗法开发的未来。

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癌症疗法的研究可以追溯到20世纪初，当时“化疗”一词被发明。第一批广泛使用的化疗药物是在第二次世界大战期间对化学毒物的研究中发现的。1946年发表的使用氮芥治疗淋巴瘤的结果开创了癌症疗法开发领域的先河。1949年，美国FDA首次批准癌症化疗，即氮芥用于治疗霍奇金淋巴瘤。

几十年来，癌症疗法仅限于影响快速分裂细胞（包括癌症细胞和健康组织）的系统性细胞毒药物，通常具有相当大的毒性。20世纪90年代末和21世纪初，随着旨在利用癌症细胞遗传易感性的靶向治疗的出现，癌症治疗的前景发生了巨大变化，这意味着癌症细胞可以被选择性杀伤的同时不损害健康细胞。1998年，曲妥珠单抗（一种抗HER2抗体）被批准用于治疗乳腺癌；2001年，伊马替尼（一种小分子BCR–ABL抑制剂）被批准治疗慢性髓性白血病，这被认为开创了精准肿瘤学的时代。 

进入21世纪后肿瘤学审批的总体趋势

作者为2000年1月1日至2022年10月31日期间，美国FDA所有批准的癌症疗法设计了一个基于作用机制的三级分类系统（图2）。

图2  FDA自2000年以来通过作用机制批准的癌症疗法概述   

该系统将三个疗法组分成31个类别（图2，内环），然后将31个类别又拆分为99个亚类别（图2，外环），最后将不同具体疗法分配到99个亚类别中。楔块大小和百分比反映了每个分类的批准比例和数量。

图3 自2000年以来肿瘤学治疗适应症批准的趋势

在此期间，206种不同的癌症疗法共获得573项肿瘤学适应症批准（以下简称批准），其中50项批准用于细胞毒性药物，277项批准用于靶向药物，246项批准用于靶向生物制剂（图3a）。

批准数量

数据显示，从2000年1月1日至2022年10月31日，批准数量急剧上升；5年内评估的平均年度批准从2000-2004年的每年7.4项增加到2017年11月至2022年10月的每年56项（增长757%）。自2009年以来，这一趋势完全是由靶向药物和生物制剂的年批准数增加而推动的，而细胞毒性药物的批准数要低得多，在分析期间略有下降（图3b）。2000年至2019年，靶向药物的批准数略高于靶向生物制剂，但2020-2022年靶向生物制剂的批准数超过了靶向药物。

按疾病发生部位划分的批准趋势

癌症疗法批准的数量和时间因疾病发生部位而有所不同（图3c）。自2014年以来，针对乳腺癌症、白血病和淋巴瘤的疗法批准数普遍增加。对于脑癌和头颈癌的疗法，在整个分析期间批准的数量很少，而对于皮肤癌和甲状腺癌，在2000年至2010年没有新疗法批准，但近年来每年的批准数量显著增加。自2015年以来，肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统癌症、乳腺癌症和白血病的疗法获得的批准数量最多，在过去8年中，每种癌症疗法都获得了≥35项批准。

2017年，抗PD1抗体pembrolizumab首次获得位点不可知批准，用于治疗某些不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者。现在有八种位点不可知的批准用于七种不同的疗法，所有癌症疗法都用于实体瘤。

治疗类别与亚类别的趋势

治疗类别的趋势

根据一般作用机制，分类系统中的三个疗法组由31个类别组成。这让我们能够分析疗法类别随时间变化的趋势（图4）。

图4 不同疗法类别的审批趋势

为了评估单个疗法类别对肿瘤学疗法前景的影响，作者将分析期内每个类别的不同疗法数量与每个类别的批准总数并置（图4a）。

批准数量最多的类别是激酶抑制剂，其是一种靶向药物。获得批准数量第二多的类别是ICIs，这是一类靶向生物制剂，尽管它在2011年才首次进入市场。这证明了ICIs自首次获得批准以后的11年里对癌症疗法领域产生了巨大影响，同时也表明了激酶抑制剂在整个癌症疗法领域的持续重要性。

自2000年以来，五种不同的疗法分别获得了12项或更多的批准（图4b）：三种ICI（pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab）、一种抗血管内皮生长因子（受体）（VEGF（R））构建体（贝伐单抗）和一种激酶抑制剂（伊马替尼）。这些疗法都是靶向药物或生物制剂，没有细胞毒性药物在分析期内获得超过六项批准。

治疗亚类别趋势

随着时间的推移，引入新亚类是评估治疗疗法开发速度和新的癌症治疗方法成功转化的一种方法。新亚类引入率已从2000-2004年的平均每年3.8个增加到2020-2022年的6.7个（图3c）。几乎所有新亚类都是出自靶向药物和生物制剂，自2004年以来，只有四个新的细胞毒性药物亚类被引入。从2000年到2014年，靶向药物的新亚类引入率最高，但自2015年以来，靶向生物制剂的平均引入率更高。自2005年以来，靶向生物制剂新亚类的引入遵循了近乎线性的趋势。令人瞩目的是，不知未来靶向生物制剂治疗方法的创新是否会继续超过靶向药物。

生物标志物定义人群的趋势

测序技术的进步和对癌症基因组序列的探索促进形成了新的疗法亚类，通过发现分子改变与治疗癌症的关系，使开发利用癌症细胞敏感性的治疗方法成为可能，并开创了精准医疗的时代。

图5 生物标志物定义人群的批准趋势

尽管大多数癌症疗法的批准（61.1%）是针对未选择的生物标志物人群，但38.9%（573个中的223个）的癌症疗法批准是针对生物标志物定义的人群（图5a）。有7项批准（1.2%）同时授予生物标志物定义和生物标志物非选择适应症。

突出的生物标志物

生物标志物定义人群中的大多数批准仅针对生物标志物阳性肿瘤（78.5%）；然而，32项批准（14.3%）要求肿瘤对某些生物标志物呈阳性，对其他生物标志物则呈阴性（图5b）。在生物标志物定义人群中，16项批准（7.2%）仅针对生物标志物阴性的肿瘤，其中13种用于靶向生物制剂，2种用于靶向药物，1种用于细胞毒性药物。仅生物标记物阴性批准大多指定了明确定义的疾病分子亚型。这表明，生物标志物最常见的用途是识别对指示疗法的分子靶蛋白呈阳性的肿瘤，尽管生物标志物也用于定义特定的基因组，包括缺乏生物标志物。

生物标志物的使用趋势

生物标志物在靶向药物的批准中使用最频繁（占批准的49%），而在靶向生物制剂的批准中仅使用了35%。在生物标记物定义的人群中，只有一种细胞毒物药获得批准，这与生物标记物阴性肿瘤的靶向生物制剂相结合（2019年批准培美曲塞联合pembrolizumab和铂类化疗用于无EGFR或ALK异常的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始治疗）。然而，生物标志物仅用于48%的疗法类别的批准（图5d）。

生物标志物用于批准所分析的13个特定疾病位点，但目前还没有批准在三个疾病位点（大脑、肝脏和多发性骨髓瘤）使用生物标志物（图5e）。所有位点不可知的批准都是针对仅生物标志物阳性的肿瘤，因为在缺乏规范的情况下，生物标志物的存在对于识别分子定义的疾病亚型至关重要。对于特定的疾病部位，生物标记物最常用于乳腺癌（88%的批准）和肺癌（61%）。多年来，分子改变被用于定义癌症的特定亚型，而癌症最近才开始被分子改变细分。

单剂和联合用药批准的趋势

图6 单剂和联合用药的审批趋势

自2000年以来，单剂适应症约占癌症疗法批准的三分之二（551个中的364个），约三分之一（551中的187个）的批准是针对联合适应症的（图6a）。包括联合用药和单剂用药适应症的批准（n = 10） ，具有组合指示的批准，然后使用单一制剂（n = 4） 以及固定组合制剂的批准（n = 8） 未计入本次分析。细胞毒性药物联合使用最频繁（52%的批准），其次是靶向生物制剂（43%）；靶向药物联合使用的频率较低，联合适应症仅占该组批准的23%（图6b）。

监管途径的趋势

加速批准（AA）途径是1992年引入的传统批准的替代疗法批准途径，最初侧重于在艾滋病毒/艾滋病危机期间加快疗法开发。该途径是治疗严重或危及生命的疾病（包括肿瘤疾病）的疗法的快速计划，其基础是合理地可能预测临床益处的终点的改善，并在随后的试验中证实。

图7 肿瘤学审批监管途径的趋势

在分析的时间段内，71%（573个中的407个）的癌症疗法批准使用了常规批准（RA）途径，29%（573中的166个）使用了加速批准（AA）途径。分析期内癌症疗法批准数的总体增加（图3b）的同时，加速批准的总数有所增加，但并不能证明癌症疗法中加速批准使用的百分比增加。对肿瘤学加速批准使用情况的检查显示，使用加速批准途径的年度批准百分比略有波动；但在整个分析期间，加速批准的使用相对稳定（图7a）。2000年至2022年，加速批准的总体年均百分比为30.6%（中位数29.4%；范围10至71.4%）。在过去五年中，加速批准年均百分比为28.4%（中位数27.3%；范围24.6至34.4%）。总体而言，加速批准途径的使用在过去五年间略有下降并趋于稳定，各年之间的变化比21世纪初更小。   

加速批准最常用于靶向生物制剂（31%的加速批准），略不常用于靶向药物（29%），最不常用于细胞毒性药物（20%）（图7b）。加速批准和常规批准在不同疗法类别中的使用情况不同（图7c）。12个疗法类别没有任何加速批准，有两类只有加速批准，没有常规批准（蛋白质合成抑制剂和RAs抑制剂）。在至少获得十项批准的类别中，加速批准的最高用途是表观遗传学修饰剂（42%的AAs）、靶向细胞毒性剂（41%）、抗代谢剂（40%）和ICIs（39%）。尽管激酶抑制剂的AA总数最高（58%），但AA仅占该类批准的32%。

加速批准和常规批准在不同疾病部位的使用有所不同（图7d）。与加速批准在不同类别之间的使用高度可变相比，常规批准在18个疾病中的16个使用最频繁，例外的是两个异质性疾病位点组：位点不可知（100%AA）和其他癌症（57%AA）。除此之外，加速批准最常用于淋巴瘤（40%）、脑癌（40%）和白血病（34%）。其他血液肿瘤（11%）、头颈部癌症（13%）和乳腺癌症（19%）使用加速批准的频率最低。 

展望未来

有许多有前景的新治疗方法正在开发中。自体细胞疗法是在过去6年中出现的一种新的、具有变革性的治疗方法。该类别共有13项批准，其中仅2022年就有4项。靶向新抗原—源自体细胞变体的肿瘤特异性抗原也成为一种新的方法。由于新抗原是肿瘤特异性的，不存在于正常细胞中，这些疗法有可能降低脱靶毒性。另一个感兴趣的领域是应用新的方法靶向所谓的“不可治疗”靶点，这些靶点具有使其难以靶向的特征，如转录因子、通过蛋白质-蛋白质相互作用的主要功能以及使结合位点难以到达的3D分子结构。一些以前被认为不可治疗的靶点，如KRAS和BCL-2，已被最近批准的疗法成功靶向。   

目前正在探索许多最新技术进步，以应用于癌症疗法的开发。人工智能和机器学习是很有前途的方法，几乎在肿瘤学的各个方面都在研究。这包括早期疗法的开发，如分子设计、蛋白质-蛋白质相互作用的筛选和预测、癌症新抗原的预测和疗法的再利用。机器学习被用于癌症疗法开发的后期阶段，包括早期癌症检测、疾病分类和治疗反应预测。人工智能方法将多种类型的数据用于癌症疗法的开发，包括化学、成像、临床和多组学数据，其中大部分存储在大规模的公共数据存储库中，预计未来大数据的可用性将继续增加。

总结

通过本文的研究可以看出，自2000年以来，癌症疗法的开发速度有所提高。靶向药物和生物制剂迅速扩张，而细胞毒性药物的开发步伐放缓。以新疗法子类的引入率衡量，肿瘤学治疗方法的创新有所增加。激酶抑制剂仍然是主要的疗法类别，但自2011年第一种易普利木单抗获批以来，ICI已经开始产生巨大影响。与所有其他疗法亚类相比，这一点从抗PD1抗体的批准适应症数量中尤其明显。生物标志物在开发癌症疗法适应症中的使用稳步增加，尽管考虑到近年来精准医疗的扩张，这一速度比预期的要慢。

总的来说，到目前为止，二十一世纪癌症疗法的开发速度和创新都有所加快。随着许多有希望的方法和领域的进一步创新，这些趋势可能会继续下去，从而进一步改善肿瘤治疗效果和癌症患者的预后生活质量。

参考资料：

Scott, Emma C., et al. "Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century." Nature Reviews Drug Discovery (2023): 1-16.