2023年9月12日，美国乔治敦大学的Giuseppe Astarita等人在Drug Discov Today发表文章Metabolomics and lipidomics strategies in modern drug discovery and development。
文章全面概述了代谢组学和脂质组学在推进药物发现和开发中的应用，涵盖基础研究、靶点识别、作用机制和生物标志物探索等内容。 代谢物通过为糖酵解/发酵和氧化磷酸化提供底物，在细胞能量产生中起着至关重要的作用。此外，它们还充当大型生物分子和细胞膜的构建块，以及信号信使。生物样品可以包含数千种代谢物，涵盖多种生化物质类别，例如氨基酸、生物胺、有机酸、核苷酸和脂质。
代谢物水平的改变与多种疾病错综复杂地相关，能够揭示对疾病病因、状态、治疗反应和生物过程变化的见解。对生物系统中发现的代谢物的系统研究被称为“代谢组学”。代谢组学旨在鉴定和量化代谢物的组成，而脂质组学是代谢组学的一个子集，专门关注脂质代谢物。
通过捕获代谢组的复杂和多方面景观并跟踪代谢物水平或组成的变化，代谢组学可以描绘出指示生物体生理和病理状态的不同分子表型（图1）。
虽然我们可以测量基因，但我们不能总是区分它们的活性和非活性形式。DNA转录为RNA并翻译成蛋白质还受到一系列生物过程控制，使得转录水平不足以预测蛋白质水平并解释基因型-表型关系。而且，基因表达与蛋白质测量之间的相关性相对较差。蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用、翻译后修饰以及反馈抑制和激活机制，受到进一步调节。
此外，微生物组、环境和生活方式都会调节细胞过程，这些因素的作用，最终汇聚在个体的代谢组当中。因此，代谢物已成为当前临床诊断测试和医学治疗的基础，从而彻底改变了医学领域。95%以上的临床诊断需要测量特定的代谢物。在代谢组学分析方面，质谱（MS）和核磁共振（NMR）波谱在灵敏度和特异性方面的显著进步推动了复杂分析工具的发展，这些工具可以精确测量生物样品中越来越多的代谢物。与几十年前相比，我们现在测量生物样品中的代谢物的速度提高了数百倍，特异性更高。这为准确和全面地描述分子表型提供了前所未有的机会，从而增强了发现治疗干预的新方法和有价值的生物标志物的潜力。通常，代谢组学研究包括三个阶段：分析前，分析和分析后（图2）。
图2.代谢组学研究的典型工作流程
分析前方法。分析前步骤对于确保代谢组学测量准确反映样品中代谢物的内源性水平和组成至关重要。分析前方法需要考虑样品收集、处理和储存，样品收集和处理程序标准化等方面。分析方法。在设计代谢组学研究时，标准化样品制备和分析程序非常重要。至于研究方法，代谢组学研究可以采用多种方法，包括发现代谢组学、生物标志物验证、通量组学和空间代谢组学。分析后方法。完成样品分析后，需要几个分析后步骤才能获得最终的代谢组学数据集。这通常包括通过消除技术变化和错误、标准化数据以及过滤掉不相关的数据来处理从仪器获得的原始数据，然后生成一个表格，报告每个样品中已鉴定或推定代谢物的丰度，之后可以进行统计分析。
基因筛查技术的最新进展，如全基因组关联研究（GWAS）和全基因组测序研究，促进了与许多复杂人类疾病风险增加相关的遗传变异的快速鉴定。虽然这些基因及其相关蛋白质可以成为药物发现的靶点，但它们中的大多数效应量较小，并且功能在很大程度上仍然未知。代谢组学研究通过使用细胞和动物模型来研究感兴趣的基因或变体的生理和病理功能，从而为这个问题提供了解决方案。这些研究涉及敲低或敲击细胞和动物模型中的特定基因或变异。由此产生的代谢物谱有助于研究人员更好地了解基因或变异的生理和病理功能，还可以作为靶点和途径结合的生物标志物（图4a）。
图4a 用于支持基于基因的药物发现和创建连接图的典型转化代谢组学方法的工作流程通过使用化学计量学模型分析来自细胞提取物或特定基因中功能丧失或获得突变的废培养基的代谢物谱，研究人员可以绘制基因-基因和基因-代谢组连接图，以最终了解基因功能和与之相关的代谢物网络（图4a）。 代谢组学不仅支持基于基因的药物发现工作，还可以作为药物发现的起点（图4b）。基于代谢物的药物发现策略包括代谢组范围的关联研究、表型测定和人类微生物组的功能读数。
图4（b）基于代谢物的药物发现和表型筛选的逆译工作流程
越来越多的代谢组学研究（包括代谢组范围的关联研究），测量疾病患者生物标本中的代谢物，然后将其与对照个体的代谢物进行比较。发现疾病的分子特征可以更好地掌握伴随或引起疾病的分子途径，有助于产生新的假设。 基于代谢组学的药物发现表型方法需要以无偏的方式或针对感兴趣的特定选择最佳的治疗干预措施。它通过监测疾病相关的代谢组学表型作为疗效的生物标志物，同时研究作用机制。用于药物发现的代谢组学表型方法可概括为三个关键步骤：（i）鉴定人类或动物模型中疾病的特定代谢组学特征;（ii）生成细胞模型以重建与疾病状况相似的代谢表型。（iii）进行代谢组学表型测定，以鉴定对应于不同作用机制的不同代谢表型。影响疾病相关途径的作用机制可以进一步评估体内概念验证。这种细胞模型还可以用于基于代谢表型改变筛选治疗药物的疗效。最终，选定的治疗方法将在体内进行测试以进行早期开发研究，并最终交付给患者进行临床试验。肠道微生物组产生生物活性代谢物，影响新陈代谢、免疫和炎症反应以及其他生理功能。微生物组衍生的代谢物可以向远处器官发出信号，使肠道微生物组能够调节宿主生理，影响关键功能，如新陈代谢、免疫反应和炎症。代谢组学可以帮助识别疾病中改变的微生物群落和功能，提供潜在的药物。通过靶向肠道细菌基因或蛋白质、宿主酶和受体或肠道微生物群来调节微生物组衍生的代谢物，鉴定新的靶点。
代谢组学是药物开发的强大工具，使我们能够了解治疗干预如何影响代谢组。通过测量内源性代谢物的变化，我们可以确定药物的作用机制，鉴定候选药物，并通过药效学生物标志物监测药物反应。虽然代谢物可能并不总是直接涉及药理学靶点，但它们可以作为重要的途径参与生物标志物，揭示受药物影响的代谢过程。最终，代谢组学有可能成为塑造临床试验设计和成功的重要组成部分，为药物代谢及其对人类健康的影响提供更深入的见解。缺乏可靠的生物标志物一直是了解潜在病理生理学和开发各种疾病有效治疗方法的主要挑战。如，在神经性MPS II的情况下，脑脊液（CSF）和外周的当前生物标志物仅提供有关疾病进展和治疗反应的有限信息。然而，代谢组学方法确定了溶酶体脂质的脑脊液积累，反映了神经性MPS II患者大脑中广泛的细胞功能障碍。生物标志物可以纳入临床试验的设计中，通过支持剂量选择和治疗持续时间来促进治疗开发。药物代谢组学研究分析代谢谱，目的是预测个体患者对药物治疗的反应。这种方法对于治疗异质性疾病特别有用，其中代谢组学分析可以识别疾病的不同亚型并为靶向治疗策略提供信息。药物代谢组学还可用于监测药物依从性，相互作用和不良反应，以及评估可能影响药物疗效的环境和生活方式因素。最终，分析代谢物谱可以帮助重新评估和解释临床试验数据，提高未来试验的成功率。
当前，代谢组学研究遇到了各种障碍，这些障碍在“组学发现方法”以及分析定量方法中很普遍。每种代谢组学方法都有自己的挑战（表1），包括： 表 1.用于药物发现和开发的基于MS的实验性代谢组学方法标准化。样本采集、处理和分析缺乏标准化，可能导致差异性，难以比较不同研究的结果，导致数据解释不一致和不准确，阻碍可靠生物标志物的开发。
代谢物鉴定。鉴定和定量代谢物可能具有挑战性，特别是对于未知或低丰度化合物，这可能会影响做出准确生物学解释的能力。
数据复杂性。代谢组学方法可以生成难以解释的大型复杂数据集，特别是对于生物信息学专业知识有限的研究人员。大型数据集的分析需要复杂的统计工具和软件，这可能非常耗时，并且需要大量的计算资源。
生物变异性。由年龄、性别、饮食和环境暴露等因素引起的代谢物水平存在固有的生物变异性，这可能使数据解释复杂化，需要仔细的研究设计和分析。此外，生物样品本质上是异质性的，代谢物浓度可能因组织类型和组织区域而异。这使得在不同样品类型中识别一致和可靠的生物标志物变得具有挑战性。
代谢组学网络的复杂性。需要承认，代谢组学可能不会一直具有直接和简单的相关性。这种复杂性源于代谢途径中错综复杂的相互联系。然而，即使代谢物可能并不总是直接对应于药理学靶点，它们仍然可以作为值得注意的途径参与生物标志物，证实我们正在参与相关的生物学。这种能力提供了对受药物影响的代谢过程的见解，这反过来又有助于降低与药物相关的风险，并帮助为后续开发阶段选择有希望的候选药物。
与其他“组学数据”集成。将代谢组学数据与其他组学数据（如基因组学、转录组学和蛋白质组学）集成，可以更全面地了解代谢组学网络、生物过程和疾病机制。然而，由于数据类型的差异以及生物复杂性水平的差异，数据集成可能具有挑战性，这使得难以在基因和代谢物之间建立线性相关性。
应对这些挑战需要在标准化、协作和创新的生物信息学工具开发方面不断努力。这对于提高数据质量和分析以及释放代谢组驱动药物发现的全部潜力至关重要。因此，Metabolomics Standards Initiative和Metabolomics Standards Initiative引入了报告指南，涵盖代谢组学和脂质组学分析所有阶段的实验设计、生物学背景、化学分析和数据处理。
代谢组学的新进展提供了一种强大的方法来挖掘公开可用的数据集，这可以为发现和假设生成提供新的机会。
代谢组学数据集有几个流行的存储库，为研究人员提供了宝贵的资源，包括由美国国立卫生研究院托管的Metabolomics Workbench和由欧洲生物信息学研究所主办的MetaboLights。此外，代谢组学数据现在正被纳入联盟收集的许多大规模数据库中，包括Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，Parkinson's Progression Markers Initiative，UK Biobank。
https://www.metabolomicsworkbench.orgMetaboLights参见
https://www.ebi.ac.uk/metabolights/Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative参见
https://adni.loni.usc.edu/Parkinson's Progression Markers Initiative参见
https://www.ppmi-info.org/UK Biobank参见
https://www.ukbiobank.ac.uk/ 代谢组学是一种强大的技术，在药物发现和开发中具有广泛的应用。它能够识别代谢谱的变化，提供有价值的生物标志物，并阐明疾病和药物作用的机制。在不久的将来，代谢组学与其他技术（如基因编辑工具、细胞分选和单细胞分析）的融合，将揭示基因-代谢物网络、基础生物学和疾病机制，为探索药物和更好地了解药物的作用机制提供新的途径。代谢组学数据与其他组学（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和微生物组学）的整合将进一步增强我们对健康和疾病的理解以及我们发现和开发新疗法的能力。尽管使用这些数据的挑战仍然存在，但基于代谢组学的生物标志物有可能在疾病风险分层和精准医疗中发挥越来越重要的作用，允许根据个体代谢特征选择和定制药物治疗。这种生物标志物驱动的药物开发方法可以支持新疗法的批准，并在药物开发的各个阶段降低决策风险。预计代谢组学驱动的药物发现和开发将成为研究人员和科学家的关键工具，支持确定新的疾病并加速新疗法的批准。
Astarita G, Kelly RS, Lasky-Su J. Metabolomics and lipidomics strategies in modern drug discovery and development. Drug Discov Today. 2023 Aug 26;28(10):103751.doi: 10.1016/j.drudis.2023.103751.
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