最新研究：新疗法让癌细胞灰飞烟灭，留下“肿瘤龛”

历来打仗，杀敌同时免不了自损，而打仗的最高境界——以不战而屈人之兵。

肿瘤治疗也是如此，无论是手术还是放化疗，都无法避免对健康组织的损伤。是否在治疗肿瘤中也存在不伤害正常细胞就能消灭肿瘤的神操作呢？

通过一种新的治疗能使肿瘤凋亡，肿瘤消灭但不伤害周围组织，形成一个坑（如下图箭头所指），我们暂且称它为“肿瘤龛（kān）”。这就是希望！

第一排使用了ELANE，第二排为对照组

这或许是肿瘤治疗的最高境界。那么，这是如何做到的？洋葱带你一起解读这个发表在《Cell》的研究。

 

半分钟读全文

• 研究发现，人类血液多形核中性粒细胞（PMN）可以杀死癌细胞，且主要抗癌成分是其释放的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）。

• ELANE在体外能有效杀死所有癌细胞，又对周围的非癌组织无毒。

• ELANE杀癌细胞是通过激活细胞死亡程序来实现，此过程保护了免疫系统，增强免疫反应，击杀扩散的癌细胞。

• 猪胰弹性蛋白酶（PPE）克服了ELANE在体内被蛋白酶抑制剂限制功效的困难，并取得了显著的治疗效果。

近日，《Cell》上发表的一项研究描述了一个非凡的新机制，这个机制可帮助人体自身的免疫系统在不损害自身细胞的情况下消灭癌细胞。

这个发现为开发出高度选择癌细胞并对正常细胞组织无毒的超级药物提供了基础和方法。

1

抗癌，还得靠自身免疫

人体免疫系统具有识别和攻击抗原性异物的能力，包括细菌、真菌和病原微生物等，芝加哥大学癌症中心的科研人员对免疫系统是否也能攻击癌症，以及如何攻击进行了研究。

研究发现，一种白细胞——多形核中性粒细胞（PMN）具有抗癌作用，它对免疫系统发出的化学信号做出反应，并迁移到体内需要的不同部位，将癌细胞杀死。

2

只杀肿瘤，对正常组织无毒

深入研究的结果显示，中性粒细胞培养基中主要抗癌的蛋白质是其释放的中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE），这个酶将蛋白质分解成更小分子，在此过程中释放CD95死亡域（这是一个负责控制细胞凋亡来保持免疫系统平衡的系统），诱导DNA损伤，提高线粒体功能，最终激活程序性细胞死亡。如此癌细胞就在体内一个个凋亡。

多次体外实验表明，ELANE既安全又有效，能够有效杀死所有的肿瘤细胞，同时对附近的非癌的组织无毒性。

在整个过程中，还有一个重要的成分——组蛋白H1，它在肿瘤细胞中升高，有助于ELANE对癌细胞的选择性。从而做到只杀肿瘤，不伤害正常组织。

3

各种癌细胞，通杀

一个结果令洋葱震惊：ELANE在多种类型的癌细胞系（包括三阴性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤）中均激活程序性细胞死亡，但是，在任何测试的非癌细胞中均未激活。

这种高度选择性杀伤过程还能保护免疫细胞，免疫细胞能够与抗原产生免疫反应，并延伸到癌症扩散的部位，消灭范围更广的癌细胞。

道路曲折，但前途光明

尽管ELANE在所有测试的临床前模型中都显著减少肿瘤生长，但是当应用到人体内时，功效发挥变得很有限。

经过对比分析体内和体外的分子学差异，发现肿瘤微环境中的细胞分泌了丝氨酸蛋白酶抑制剂，限制ELANE在体内的疗效。

找到问题，就能到找解决问题的答案！研究人员发现了一种猪胰弹性蛋白酶（PPE）能解决这个难题，它是一种类似于ELANE的蛋白质，同时对肿瘤微环境中的抑制剂不太敏感，且在体内并没有发现明显副作用。在小鼠体内实验中已经取得了很好效果，如下图所示。

小鼠肺组织。上图使用失活的PPE，肿瘤仍存在；下图使用正常的PPE，肿瘤消失

洋葱总结

这种独特的癌症治疗方法或许会转化为现实临床的应用，如果成功，将做到通过正确时间以正确剂量输送药物为精准治疗肿瘤增添又一个“神奇”方案。让我们共同期待！

参考文献

Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis. Cell. 2021 Jun 10;184(12):3163-3177.