小编按：
活动耐量下降、憋气和缺氧，永远是肺高血压患者迈不过去的坎儿。青春期起病的患者在慢性病程反复折磨下，人生最遥远的距离逐渐从星辰大海——变成了教室外的操场——甚至是离床不远的客厅。由于肺血管阻力升高而导致严重慢性缺氧，部分患者嘴唇呈蓝紫色，所以肺高血压常被形象地称为「蓝嘴唇」。拿什么拯救蓝嘴唇，如今我们已经有了更多选择，今天就和小八一起来看看吧～
真正的蓝嘴唇并非如此光鲜（图片来源：pexels.com）
20年前，肺高血压被称为「心血管疾病中的癌症」，除对症治疗外，并没有针对肺血管本身的特异性治疗。而现在肺高血压的治疗已经包括了基础治疗、靶向治疗（选择性肺动脉扩张治疗）、介入、外科和移植治疗等多种手段，特别是靶向药物的出现为诸多肺高血压患者提供了不同的治疗选择。
肺动脉压力增高主要是体内扩血管物质和缩血管物质平衡被某种原因打破，进而通过以下两大病理过程促进疾病进展：一是由于各种遗传或环境因素所致的缩血管物质相对增加导致的小肺动脉（<500μm）收缩与痉挛，二是慢性炎症反应引起的内皮细胞、平滑肌细胞增殖导致的血管病理性重构。
所以，现有肺高血压「靶向药」的研制也主要是通过减少缩血管物质（内皮素途径）或者增加扩血管物质（一氧化氮途径或者前列环素途径）来发挥治疗作用。
内皮素途径
——血管收缩的AB面
内皮素（Endothelin, ET）在肺高血压发病中其重要作用。其中由血管内皮细胞产生的内皮素-1，可通过与肺血管平滑肌细胞的内皮素受体A和B结合，A受体被激活化后可导致持续性血管收缩和平滑肌细胞增殖，而B受体活化则可介导肺血管ET清除。
内皮素受体拮抗剂（ERA）可以通过干预内皮素途径治疗肺高血压。目前上市的内皮素受体抑制剂包括非选择性ERA -波生坦（第一代）、组织型ERA-马昔腾坦（第二代）和高选择性ERA-安立生坦（拮抗内皮素A受体）。不过目前无研究证实非选择性ERA和高选择性ERA在临床疗效方面有显著差异。
一氧化氮途径
——你遍寻不到的「蓝色小药丸」和「大西瓜」
一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是重要的内源性血管舒张因子，可以维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度。cGMP作为第二信使，则可以减少Ca2+内流，通过松弛平滑肌达到扩血管效果。
肺血管内包含大量的5型磷酸二酯酶（PDE5），可以降解cGMP，阻断这一途径。从李宗盛歌里走出送来的「蓝色小药丸」则无心插柳地解决了这一问题。
蓝色小药丸还有意想不到的用途（图片来源于网络，侵删）
PDE5抑制剂除了短效的西地那非，还有中效的伐地那非和长效的他达拉非。它通过抑制cGMP降解，达到扩张肺血管的作用，同时还具有抗增殖，改善肺血管重构作用。需注意的是，他达拉非和伐地那非尚未在国内注册肺动脉高压治疗适应证，而西地那非已在国内推出专门针对肺动脉高压治疗的剂型（瑞万托，20mg/片）。
除了「蓝色小药丸」以外，NO途径还有一位重要成员-就是俗称「大西瓜」的利奥西胍。与抑制cGMP降解从而起到「节流」的各种「非」不同，利奥西胍具有直接激活sGC的机制，其作用效果不依赖于NO水平，可单独或与NO协同增加血浆内cGMP水平，引起血管舒张和抗重构作用。利奥西胍也是目前唯一具有第1大类肺动脉高压和第4大类慢性血栓栓塞性肺高血压两大类肺高血压治疗适应证的药物。
此「西胍」非彼西瓜哦（图片来源：pexels.com）
前列环素途径
——「我和前列腺半毛钱关系也没有」
1935年，Enler发现雄性动物的精液中存在一种使平滑肌松弛血压降低的活性物质。当时他以为这一物质由前列腺释放的，并将此类物质命名为前列腺素。
后来，科学的发展让人们学会了性别、年龄匹配，这时候科学家才发现女性体内同样存在前列腺素，而精液的前列腺素多来自于精囊。
前列腺素E1是最早被分离纯化的前列腺素，而它的同系物前列环素直到被上世纪八十年代才被发现。前列环素主要来源于血管内皮细胞，不仅具有更高效的扩张血管能力，而且还可以通过抑制平滑肌细胞增殖、血小板聚集等作用延缓血管重构的过程。
在基础实验台上「挣扎」过的人都明白，要想激活一个通路的下游，要不像某鹅一样，一直在模仿，从来不超越（做个mimic）；要不像某宝一样，直接做C2C，不给中间商挣差价的机会（受体激动剂），前列环素也不例外。
鹅和猫的路，你pick哪一条？（图片来源：pixabay.com）
前列环素类似物大多有个很钮祜禄鹅的名字——XX前列X。比如首个人工合成的前列环素类似物-依前列醇（国内尚未上市）和目前经常通过雾化装置吸入给药用于急性肺血管扩张试验的伊洛前列素。此外，贝前列素作为首个口服前列环素药物，已经在日本和韩国获准应用于第1大类肺动脉高压的治疗。
在临床上轮转时，很多住院医师或者见实习同学都有过给肺高血压患者调曲前列尼尔皮下注射泵的经历。曲前列尼尔也是一种人工合成的前列环素类似物，室温下化学性质稳定，半衰期长（2-4h）且长期应用的有效性和安全性都已得到证实。
曲前列尼尔可通过静脉或皮下给药。静脉给药一般通过中心静脉，可快速上调剂量达到最大肺血管扩张作用，用于肺动脉高压合并右心衰竭急性加重患者或肺动脉高压患者行心脏或非心脏手术围术期治疗。皮下给药则是目前国内WHO功能分级IV级患者的首选治疗药物，通常同时联合使用其他口服肺动脉高压靶向治疗药物。皮下注射曲前列尼尔需根据副作用情况，不断上调滴定治疗剂量，以期在最大耐受剂量获得最佳治疗效果。
司来帕格是一种新型口服前列环素受体IP受体激动剂。与某宝「有钱、任性、喜欢抄底」类似，司来帕格对于接受过靶向药物背景治疗的患者也同样表现出了「有效、任性」。在以事件驱动为终点的III期临床试验中，无论是否接受过背景治疗，司来帕格使第1大类肺动脉高压患者恶化/死亡事件的风险显著降低了40%。
Sotatercept
——新药未来可期
内皮素途径，NO途径和前列环素途径是肺动脉高压靶向治疗通路的「老三样」，十余年未见重大突破。骨形成蛋白Ⅱ型受体基因(Bone morphogenetic protein type II receptor，BMPR2) 是转化生长因子β超家族成员之一，BMPR2突变是导致遗传性肺动脉高压最常见的原因。此外，BMPR2通路参与维持肺动脉内皮完整性，对非遗传性肺高血压也起到了重要的影响。
Sotatercept是一种新型融合蛋白，对TGF-β超家族成员具有配体捕获作用（ligand trap），通过这一作用可以恢复促进生长的激活素-生长分化因子途径和抑制生长的BMP途径之间的平衡。虽然该药在地中海贫血临床研究中失败了，但是在肺动脉高压的治疗中却是「柳暗花明又一村」。
Sotatercept在肺动脉高压中可能的作用机制（图片来源：N Engl J Med 2021; 384:1204-1215）
在先后取得了美国FDA认证的孤儿药（2019年）和突破性疗法（2020年）两大「指标性」资质为快速上市奠定坚实基础后，备受期待的Sotatercept治疗肺动脉高压2期临床试验（PULSAR研究）结果刚于2021年4月发表在新英格兰医学杂志上。
这项为期24周的多中心临床研究中，106名已接受背景靶向治疗的成年肺动脉高压患者被随机分配至以下三组：Sotatercept 0.3 mg/kg/3周皮下注射、Sotatercept 0.7 mg/kg/3周皮下注射或安慰剂治疗，结果显示使用Sotatercept治疗可显著降低患者肺血管阻力和NT-proBNP。后续III期临床试验目前紧锣密鼓的进行中。作为一种全新机制的肺动脉高压靶向药物，其治疗前景非常令人期待。
说了这么多，用一张图总结一下⬇️
愿天下所有蓝嘴唇
终能恢复红润
作者：中国医学科学院阜外医院 尤宏钊
审阅：北京协和医院心内科 蒋鑫 副主任医师
编辑：凡拉明蓝 大论是弘
五年执医 三年模拟
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男，35岁。牙龈出血、皮肤瘀斑、间断鼻出血10天。既往体健。血常规：Hb 64g/L，WBC 10.5x10⁹/L ，Plt26x10⁹/L。骨髓细胞学检查：增生明显活跃，胞浆中有较多颗粒且MPO染色强阳性的细胞占0.65，其中有的可见成堆Auer小体。若进行流式细胞术检查，此种细胞最可能的细胞免疫学表型是
本期主播：鹦鹉学画
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