几十年来，世界各地的医生和科学家一直在追求将动物器官移植到人体内这一目标，即异种移植。
上周在马里兰州的巴尔的摩，首例接受转基因猪心脏移植手术的人目前身体情况良好。虽然目前异种移植还存在很多的技术和伦理障碍，但移植外科医生希望这次手术的进展可以让他们能够为更多的人提供异种器官移植。
纽约哥伦比亚大学的外科医生和免疫学家梅根·赛克斯说:“异种移植是一个漫长的道路，但是现在我们已经开始了第一次的尝试。这是一件让人十分激动的事，我们已经开始准备迎接新的挑战了。”
到目前为止，这个携带转基因猪心脏生活了一周的人，将为异种移植的可能性和发展提供大量参考数据。
千载难逢的机会
上周的手术标志着猪的器官首次被移植到有机会存活和康复的人体内。2021年，纽约大学朗格尼健康中心(New York University Langone Health)的外科医生将同一批转基因猪的肾脏移植到两名脑死亡的人体上。这些器官并没有被排斥，而且这两名需要靠呼吸机维持身体机能的脑死亡接受者身上表现整正常。
除开这两例之外，其他大多数研究都是在非人类灵长类动物身上进行的。研究人员希望，1月7日的这场手术能够推动将异种移植运用到临床所面临的监管和伦理问题。
“从这4个病人身上，我们可以学到很多从40只猴子身上都学不到的东西，”波士顿马萨诸塞州总医院的移植外科医生大卫·库珀说。“现在是我们将其应用到临床的时候了，所有人都迫不及待想看看这些心脏和肾脏在病人身上的表现。”
近年来，随着CRISPR-Cas9基因组编辑技术的出现，异种移植取得了重大进展，这使得创造不易被人类免疫系统攻击的猪器官变得更容易。最新的移植是在马里兰大学医学中心(UMMC)进行的，这次使用的猪器官改动了10个基因。
研究人员曾向FDA申请在人身上进行猪心脏的临床试验，但被拒绝了。据领导移植研究团队的马里兰大学外科医生穆罕默德·穆希丁说，该机构担心这些猪器官的安全，所以希望研究人员在进行人体移植之前先将心脏移植到10只狒狒身上。
但是57岁的大卫·贝内特给了穆希丁的团队一个直接进行人体移植的机会。贝内特已经接受了近两个月的心脏支持，由于心律不齐，他无法接受机械心脏泵。他也不能接受人体移植，因为他有不遵守医生治疗指示的历史。考虑到病人所面临的死亡问题，研究人员得到了FDA的许可，给班尼特移植了一个猪心脏。
手术进行得很顺利，“心脏功能看起来很好”，莫希丁说。他和他的团队将监测贝内特的免疫反应和他的心脏表现。他们将继续朝着可控临床试验的方向努力，但穆希丁表示，如果合适的病人出现，他们希望能够有机会申请到更多的手术机会。
澳大利亚悉尼大学(University of Sydney)退休移植外科医生杰里米·查普曼(Jeremy Chapman)说，如果贝内特的手术被证明是成功的，更多团队将会开始尝试类似的手术，同时监管机构和伦理学家将需要定义一个人有资格获得猪器官的条件。他说，很多时候需要移植器官的病人并不需要进行如此高风险的异种移植手术，比如肾脏，大多数等待肾移植的人可以进行透析治疗。
查普曼将这个过程比作使用实验性癌症药物，因为这些药物太危险，无法在有其他选择的人身上进行测试。他说，监管机构和伦理学家需要判断成功的几率要大于让人等待器官移植的风险。
意义非凡的一周
目前，猪移植受到猪供应量和监管障碍的限制。目前只有一家公司—维吉尼亚州布莱克斯堡的Revivicor拥有合适的设备和临床级的猪。
“这是疯狂、令人兴奋的一周，”Revivicor首席执行官大卫·阿亚里斯(David Ayares)表示。该公司的猪是在阿拉巴马州伯明翰附近的一个设施中饲养的，目前Revivicor正在弗吉尼亚州建造一个更大的设施，希望最终每年能供应数百个器官。
阿亚里斯20年来一直在猪器官的改造，测试各种基因改造是如何限制人类和其他灵长类动物的排斥反应的。为了制造用于移植的猪心脏，该公司敲掉了3个引发人类免疫系统攻击的猪基因，并添加了6个帮助身体接受器官的人类基因。最后一项修改的目的是防止心脏对生长激素作出反应，以确保400公斤重的动物的器官保持人类的大小，也就是限制猪心脏大小。
虽然这种组合似乎起了作用，但还不清楚需要进行多少次修改。赛克斯说:“在评估每一个基因修改时，需要非常多的科学依据。”他补充说，“相关的科学实验数据对这种基因编辑非常重要，我们需要确保基因编辑之后的器官对人体是无害的。”
Mohiuddin说，因为狒狒的每次移植大约需要50万美元，测试多种组合将是非常昂贵的。Cooper和其他人说，异种移植的未来可能包括根据特定的器官和接受者进行修改。例如，库珀自己研究发现，在接受猪肾的狒狒身上，生长激素的改变会导致尿液运输问题。但他的团队希望能尽快给人进行肾脏移植，如果能得到适当基因改造的猪的话。
就目前情况而言，其他器官应用于临床可能还需要一段时间。目前肝脏移植名单的等候时间缩短了，这使得很多人并不会主动选择接受猪器官移植。虽然目前需要肺移植的人非常多，很多人等不到合适的肺源，但赛克斯说，脆弱的猪肺已经被证明很难移植到灵长类动物身上，而且人体的排异反应非常剧烈。
库珀、查普曼和其他人说，目前来说重要的是研究人体而不是狒狒的移植。查普曼说， “物种之间的差异阻止了我们用这个模型做进一步的临床预测结果”
非人类的灵长类动物往往有人类没有的抗体，这些抗体会攻击猪器官上的蛋白质，所以很多工作都在让这些器官适合狒狒，而不是人类。
此外，研究人员还需要能够研究猪心脏的生理机能—例如，猪心脏的跳动速率是否与人类心脏相同——以及病人对移植的反应是否与健康的狒狒一样。
其他几家公司也在用不同基因改造的猪进行实体器官移植，不过还没有一家像联合治疗公司(United Therapeutics)那样拥有医疗级别的设施。马萨诸塞州剑桥市的eGenesis公司正在培育一种不能传递逆转录病毒的猪，这种病毒存在于所有猪的基因组中。新西兰奥克兰的NZeno正在培育小型猪，它们的肾脏与人类的肾脏大小相同，因此不需要改变生长激素。查普曼认为，目前还有很多组织机构正在研究猪的转基因移植，但目前尚未披露相关信息。
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